本发明涉及一种含有稳定剂的苯磺酸美洛加巴林药物固体制剂，并提供一种制备所述药物固体制剂的方法，此外，本发明提供为进一步提高稳定性而采用的特定包装。
背景技术：
1、苯磺酸美洛加巴林，化学名为[（1r，5s，6s）-6-（氨基甲基）-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸单苯磺酸盐（下文有时称为化合物（ⅰ）），结构式如下：
2、（ⅰ）
3、化合物（ⅰ）属于α2δ配体，作用于电压敏感性钙离子通道复合体（广泛存在于身体各处介导疼痛传递和处理的神经系统中）的α2-δ1亚基，从而起到治疗慢性神经性疼痛的作用。2019年1月，该产品首次在日本获批上市，用于治疗周围神经病理性疼痛（pnp）。后来，第一三共在2022年3月将其适应症扩大至中枢神经性疼痛（cnp）。
4、原研公司专利cn 107405322中提供了以柠檬酸水合物作为抗氧化剂，专利cn111971036进一步改进，以柠檬酸水合物和α-生育酚组合作为稳定剂来稳定含有化合物（ⅰ）的药物固体制剂的方法。原研专利cn 111971036中公开了生产所述药物固体制剂的方法。因α-生育酚为液体抗氧化剂，其储存条件苛刻，在直混压片的固体制剂生产中，其加入方式复杂，为工业生产带来很大负担。
技术实现思路
1、本发明的目的是提供化合物（ⅰ）稳定性优异的药物固体制剂及其制备方法，并提供一种包装形式，该包装能进一步提高药物固体制剂的稳定性。
2、本发明人已经进行了广泛的研究以尝试获得在药物固体制剂中稳定[（1r，5s，6s）-6-（氨基甲基）-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸单苯磺酸盐的方法，通过研究发现该目的可通过稳定剂和由式（ⅰ）表示的化合物或其盐的共同存在得以实现。
3、（ⅰ）
4、稳定剂用于在包含[（1r，5s，6s）-6-（氨基甲基）-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸单苯磺酸盐的药物固体制剂中稳定[（1r，5s，6s）-6-（氨基甲基）-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸单苯磺酸盐的用途。
5、本发明的技术方案如下：本发明提供一种苯磺酸美洛加巴林药物固体制剂，其包含化合物（i）所示的苯磺酸美洛加巴林和稳定剂，所述稳定剂选自l-酒石酸、d-酒石酸、酒石酸、酒石酸钠、苹果酸、枸橼酸钠、富马酸和没食子酸，
6、（ⅰ） 。
7、上述方案中，所述的药物固体制剂，其还包括填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和包衣粉等药用辅料。
8、上述方案中，所述稳定剂优选l-酒石酸、d-酒石酸、酒石酸或酒石酸钠。
9、上述任一方案中，基于素片的总重量，稳定剂的含量为0.01 wt %至13 wt %（wt%表示重量百分数）。
10、上述任一方案中，所述的稳定剂为酒石酸，基于素片的总重量，酒石酸的含量为0.01 wt %至13 wt %，优选1 wt %至5wt%，更优选3 wt %至4wt%。
11、上述任一方案中，稳定剂酒石酸的粒径d90范围为180μm或更小粒径，粒径过大不利于将其作为稳定剂充分分散在化合物（ⅰ）的周围。
12、上述任一方案中，本发明的药物固体制剂中包含的活性成分，即化合物(i)(以游离形式计)的比例为0.1wt至10wt%，优选1.0 wt至5.0wt%，更优选3.0 wt至5.0wt%（wt%表示重量百分数）。
13、本发明还提供一种制备稳定的苯磺酸美洛加巴林药物固体制剂的方法，该方法包括向所述药物固体制剂中添加稳定剂，所述稳定剂选自l-酒石酸、d-酒石酸、酒石酸、酒石酸钠、苹果酸、枸橼酸钠、富马酸和没食子酸。
14、上述方案中，用于保存含有化合物(i)的药物固体制剂的特定包装形式选自“铝塑泡罩加上干燥剂和/或吸氧剂加上铝袋”的组合或“含干燥剂和/或吸氧剂的高密度聚乙烯瓶”。所述的包装中的铝塑泡罩材质为“pvc/pvdc（90）/铝”。
15、通过研究发现，前述方案中得到的药物固体制剂使用特定的包装形式，通过特定的包装来使药物固体制剂处于更优的储存环境，可进一步提高苯磺酸美洛加巴林药物固体制剂的稳定性。
16、本发明的药物固体制剂在其包含的化合物(i)的稳定性方面是优异的。而且，根据本发明的稳定化合物(i)的方法，药物固体制剂中的化合物(i)明显被稳定化。在采用特定的包装后，含有化合物(i)的药物固体制剂稳定性进一步提高。
17、本发明的药物固体制剂可以以适于口服给药，如片剂、细颗粒、胶囊等的固体药物产品的形式使用，优选片剂。
18、常见的用于生产药物固体制剂的方式有，直混压片法；化合物（ⅰ）与其他药学可接受的辅料一起湿法制粒，然后加入润滑剂，再进行压片；化合物（ⅰ）与其他药学可接受的辅料一起干法制粒，然后加入润滑剂，再进行压片。
19、本发明优选直混压片法制备药物固体制剂。
20、本发明还提供制备稳定的苯磺酸美洛加巴林药物固体制剂的方法，描述如下：
21、将合适粒径的苯磺酸美洛加巴林与崩解剂一起过筛，将团聚物打散，同时能把苯磺酸美洛加巴林分散均匀。进一步地，向其中加入填充剂、稳定剂和助流剂，并混合在一起。然后，再将混合物通过固定尺寸的筛网，进一步打散团聚物。此后，向其中加入润滑剂，一起混合均匀。将所得混合物压制成片剂，并用包衣机对素片进行包衣，得到薄膜包衣片。最后包衣片采用“铝塑泡罩+干燥剂和/或吸氧剂+铝袋” 或“含干燥剂和/或吸氧剂的高密度聚乙烯瓶”的包装形式进行包装以得到稳定的药物固体制剂。
22、本发明的有益效果
23、原研处方中所选用的稳定剂中含有液体制剂生育酚，经过试验发现想要将其与原料及其他辅料混合均匀需要使用研钵将稳定剂生育酚与其他赋形剂进行研磨，用赋形剂吸收液体稳定剂再与剩余物料混合。或采用高剪切湿法制粒锅将液体稳定剂和赋形剂混合均匀再用混合机将混合物与剩余物料混合。以上制备方式都显示液体稳定剂加入方式繁杂，且因液体稳定剂生育酚稳定性不佳，保存条件苛刻。
24、本发明经过长期的研究，寻找到可替代的稳定剂。相对于原研制剂使用的液体稳定剂（α-生育酚）而言，本发明中所选用的稳定剂为固体粉末，无需特殊保存条件，用于苯磺酸美洛加巴林药物固体制剂时，加入方式简便，可简化药物固体制剂的生产程序，同时能达到同等的稳定效果。为了更好的保存药物固体制剂，本发明选用了特定的包装形式，可进一步提高药物固体制剂的稳定性。
25、应用下文的实施例对本发明进行更详细的描述。但是，提供以下实施例仅用于描述本发明而不旨在限制本发明。
26、实施例
27、实施例1
28、制剂的组成（每300mg）
29、化合物（ⅰ） 26.34mg
30、甘露醇 221.16mg
31、微晶纤维素 12.00mg
32、羧甲基纤维素钙 30.00mg
33、枸橼酸钠 6.90mg
34、硅酸铝镁 0.60mg
35、硬脂酸镁 3.00mg
36、总量 300.00mg
37、薄膜包衣预混剂 9.00mg
38、将化合物（ⅰ）和羧甲基纤维钙一起过筛，筛下部分转移至三维混合机，再加入枸橼酸钠、甘露醇、微晶纤维素、硅酸铝镁，在三维混合机中混合均匀，所得混合物一起过筛，筛下部分和硬脂酸镁再在三维混合机中混合均匀，将总混物料用压片机压制成片剂，所得素片用包衣机包衣，得到薄膜包衣片。
39、实施例2
40、制剂的组成（每300mg）
41、化合物（ⅰ） 26.34mg
42、甘露醇 221.16mg
43、微晶纤维素 12.00mg
44、羧甲基纤维素钙 30.00mg
45、苹果酸 6.90mg
46、硅酸铝镁 0.60mg
47、硬脂酸镁 3.00mg
48、总量 300.00mg
49、薄膜包衣预混剂 9.00mg
50、将化合物（ⅰ）和羧甲基纤维钙一起过筛，筛下部分转移至三维混合机，再加入苹果酸、甘露醇、微晶纤维素、硅酸铝镁，在三维混合机中混合均匀，所得混合物一起过筛，筛下部分和硬脂酸镁再在三维混合机中混合均匀，将总混物料用压片机压制成片剂，所得素片用包衣机包衣，得到薄膜包衣片。
51、实施例3
52、制剂的组成（每300mg）
53、化合物（ⅰ） 26.34mg
54、甘露醇 221.16mg
55、微晶纤维素 12.00mg
56、羧甲基纤维素钙 30.00mg
57、富马酸 6.90mg
58、硅酸铝镁 0.60mg
59、硬脂酸镁 3.00mg
60、总量 300.00mg
61、薄膜包衣预混剂 9.00mg
62、将化合物（ⅰ）和羧甲基纤维钙一起过筛，筛下部分转移至三维混合机，再加入富马酸、甘露醇、微晶纤维素、硅酸铝镁，在三维混合机中混合均匀，所得混合物一起过筛，筛下部分和硬脂酸镁再在三维混合机中混合均匀，将总混物料用压片机压制成片剂，所得素片用包衣机包衣，得到薄膜包衣片。
63、实施例4
64、制剂的组成（每300mg）
65、化合物（ⅰ） 26.34mg
66、甘露醇 221.16mg
67、微晶纤维素 12.00mg
68、羧甲基纤维素钙 30.00mg
69、没食子酸 6.90mg
70、硅酸铝镁 0.60mg
71、硬脂酸镁 3.00mg
72、总量 300.00mg
73、薄膜包衣预混剂 9.00mg
74、将化合物（ⅰ）和羧甲基纤维钙一起过筛，筛下部分转移至三维混合机，再加入没食子酸、甘露醇、微晶纤维素、硅酸铝镁，在三维混合机中混合均匀，所得混合物一起过筛，筛下部分和硬脂酸镁再在三维混合机中混合均匀，将总混物料用压片机压制成片剂，所得素片用包衣机包衣，得到薄膜包衣片。
75、实施例5
76、制剂的组成（每300mg）
77、化合物（ⅰ） 26.34mg
78、甘露醇 221.16mg
79、微晶纤维素 12.00mg
80、羧甲基纤维素钙 30.00mg
81、l-酒石酸 6.90mg
82、硅酸铝镁 0.60mg
83、硬脂酸镁 3.00mg
84、总量 300.00mg
85、薄膜包衣预混剂 9.00mg
86、将化合物（ⅰ）和羧甲基纤维钙一起过筛，筛下部分转移至三维混合机，再加入酒石酸、l-甘露醇、微晶纤维素、硅酸铝镁，在三维混合机中混合均匀，所得混合物一起过筛，筛下部分和硬脂酸镁再在三维混合机中混合均匀，将总混物料用压片机压制成片剂，所得素片用包衣机包衣，得到薄膜包衣片。
87、实施例6
88、制剂的组成（每300mg）
89、化合物（ⅰ） 26.34mg
90、甘露醇 228.03mg
91、微晶纤维素 12.00mg
92、羧甲基纤维素钙 30.00mg
93、酒石酸 0.03mg
94、硅酸铝镁 0.60mg
95、硬脂酸镁 3.00mg
96、总量 300.00mg
97、薄膜包衣预混剂 9.00mg
98、将化合物（ⅰ）和羧甲基纤维钙一起过筛，筛下部分转移至三维混合机，再加入酒石酸、甘露醇、微晶纤维素、硅酸铝镁，在三维混合机中混合均匀，所得混合物一起过筛，筛下部分和硬脂酸镁再在三维混合机中混合均匀，将总混物料用压片机压制成片剂，所得素片用包衣机包衣，得到薄膜包衣片。
99、实施例7
100、制剂的组成（每300mg）
101、化合物（ⅰ） 26.34mg
102、甘露醇 189.06mg
103、微晶纤维素 12.00mg
104、羧甲基纤维素钙 30.00mg
105、酒石酸 39.00mg
106、硅酸铝镁 0.60mg
107、硬脂酸镁 3.00mg
108、总量 300.00mg
109、薄膜包衣预混剂 9.00mg
110、将化合物（ⅰ）和羧甲基纤维钙一起过筛，筛下部分转移至三维混合机，再加入酒石酸、甘露醇、微晶纤维素、硅酸铝镁，在三维混合机中混合均匀，所得混合物一起过筛，筛下部分和硬脂酸镁再在三维混合机中混合均匀，将总混物料用压片机压制成片剂，所得素片用包衣机包衣，得到薄膜包衣片。
111、实施例8
112、制剂的组成（每300mg）
113、化合物（ⅰ） 26.34mg
114、甘露醇 225.06mg
115、微晶纤维素 12.00mg
116、羧甲基纤维素钙 30.00mg
117、酒石酸 3.00mg
118、硅酸铝镁 0.60mg
119、硬脂酸镁 3.00mg
120、总量 300.00mg
121、薄膜包衣预混剂 9.00mg
122、将化合物（ⅰ）和羧甲基纤维钙一起过筛，筛下部分转移至三维混合机，再加入酒石酸、甘露醇、微晶纤维素、硅酸铝镁，在三维混合机中混合均匀，所得混合物一起过筛，筛下部分和硬脂酸镁再在三维混合机中混合均匀，将总混物料用压片机压制成片剂，所得素片用包衣机包衣，得到薄膜包衣片。
123、实施例9
124、制剂的组成（每300mg）
125、化合物（ⅰ） 26.34mg
126、甘露醇 213.06mg
127、微晶纤维素 12.00mg
128、羧甲基纤维素钙 30.00mg
129、酒石酸 15.00mg
130、硅酸铝镁 0.60mg
131、硬脂酸镁 3.00mg
132、总量 300.00mg
133、薄膜包衣预混剂 9.00mg
134、将化合物（ⅰ）和羧甲基纤维钙一起过筛，筛下部分转移至三维混合机，再加入酒石酸、甘露醇、微晶纤维素、硅酸铝镁，在三维混合机中混合均匀，所得混合物一起过筛，筛下部分和硬脂酸镁再在三维混合机中混合均匀，将总混物料用压片机压制成片剂，所得素片用包衣机包衣，得到薄膜包衣片。
135、实施例10
136、制剂的组成（每300mg）
137、化合物（ⅰ） 26.34mg
138、甘露醇 219.06mg
139、微晶纤维素 12.00mg
140、羧甲基纤维素钙 30.00mg
141、酒石酸 9.00mg
142、硅酸铝镁 0.60mg
143、硬脂酸镁 3.00mg
144、总量 300.00mg
145、薄膜包衣预混剂 9.00mg
146、将化合物（ⅰ）和羧甲基纤维钙一起过筛，筛下部分转移至三维混合机，再加入酒石酸、甘露醇、微晶纤维素、硅酸铝镁，在三维混合机中混合均匀，所得混合物一起过筛，筛下部分和硬脂酸镁再在三维混合机中混合均匀，将总混物料用压片机压制成片剂，所得素片用包衣机包衣，得到薄膜包衣片。
147、实施例11
148、制剂的组成（每300mg）
149、化合物（ⅰ） 26.34mg
150、甘露醇 216.06mg
151、微晶纤维素 12.00mg
152、羧甲基纤维素钙 30.00mg
153、酒石酸 12.00mg
154、硅酸铝镁 0.60mg
155、硬脂酸镁 3.00mg
156、总量 300.00mg
157、薄膜包衣预混剂 9.00mg
158、将化合物（ⅰ）和羧甲基纤维钙一起过筛，筛下部分转移至三维混合机，再加入酒石酸、甘露醇、微晶纤维素、硅酸铝镁，在三维混合机中混合均匀，所得混合物一起过筛，筛下部分和硬脂酸镁再在三维混合机中混合均匀，将总混物料用压片机压制成片剂，所得素片用包衣机包衣，得到薄膜包衣片。
159、对比例1
160、制剂的组成（每300mg）
161、化合物（ⅰ） 26.34mg
162、甘露醇 221.16mg
163、微晶纤维素 12.00mg
164、羧甲基纤维素钙 30.00mg
165、dl-α-生育酚 0.90mg
166、柠檬酸 6.00mg
167、硅酸铝镁 0.60mg
168、硬脂酸镁 3.00mg
169、总量 300.00mg
170、薄膜包衣预混剂 9.00mg
171、将甘露醇和dl-α-生育酚混合研磨成均匀的预混合粉末备用。将活性成分化合物（ⅰ）粉末化，得到合适粒径的均匀颗粒。将预混合粉末、化合物（ⅰ）、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、柠檬酸和硅酸铝镁用三维混合机混合均匀。向混合物料加入硬脂酸镁，用三维混合机混合。所得混合物用压片机压制，素片用包衣机包衣，得到薄膜包衣片。
172、对比例2
173、制剂的组成（每300mg）
174、化合物（ⅰ） 26.34mg
175、甘露醇 228.06mg
176、微晶纤维素 12.00mg
177、羧甲基纤维素钙 30.00mg
178、硅酸铝镁 0.60mg
179、硬脂酸镁 3.00mg
180、总量 300.00mg
181、薄膜包衣预混剂 9.00mg
182、将化合物（ⅰ）和羧甲基纤维钙一起过筛，筛下部分转移至三维混合机，再加入甘露醇、微晶纤维素、硅酸铝镁，在三维混合机中混合均匀，所得混合物一起过筛，筛下部分和硬脂酸镁再在三维混合机中混合均匀，将总混物料用压片机压制成片剂，所得素片用包衣机包衣，得到薄膜包衣片。
183、评价方法及结果
184、将实施例1~11和对比例1~2的薄膜包衣片以裸片形式在40℃/75%rh的环境下放置10天或1个月。实施例10~实施例11的薄膜包衣片以“铝塑泡罩和干燥剂和铝袋”的形式包装在40℃/75%rh的环境下放置10天或1个月。实施例10~实施例11的薄膜包衣片以“铝塑泡罩和吸氧剂和铝袋”的形式包装在40℃/75%rh的环境下放置10天或1个月。实施例10~实施例11的薄膜包衣片用“含干燥剂的hdpe瓶”包装，于40℃/75%rh的环境条件下放置10天或1个月。将原研制剂苯磺酸美洛加巴林片带原包装在40℃/75%rh的环境下放置10天或1个月。以上稳定性样品通过hplc来检测降解产物的增长情况。
185、结果示于下表，下表中的数据表示有关物质的总含量（以面积归一化法计算）。如下表1所示，通过实施例1~实施例11和对比例2，证实了添加稳定剂可抑制化合物（ⅰ）的降解。通过实施例6~实施例11和对比例1，证实了稳定剂酒石酸对含有化合物（ⅰ）的药物固体制剂的稳定效果与柠檬酸和dl-α-生育酚组合的稳定效果相当。通过表2，证实了含有化合物（ⅰ）的药物固体制剂通过添加稳定剂酒石酸和采用“铝塑泡罩+干燥剂+铝袋”的包装，其稳定效果可优于原研公司制剂，且因稳定剂为固体，加入方式得到简化，工艺重现性高，适于大生产。
186、表1
187、 对比例1 对比例2 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 实施例7 实施例8 实施例9 实施例10 实施例11 稳定剂 dl-α-生育酚和柠檬酸 无 枸橼酸钠 苹果酸 富马酸 没食子酸 l-酒石酸 0.5%-酒石酸 13%酒石酸 1%酒石酸 5%酒石酸 3%酒石酸 4%酒石酸 0天杂质总量 0.26 0.35 0.22 0.18 0.26 0.23 0.25 0.24 0.20 0.22 0.15 0.19 0.14 在40℃/75%rh的开放条件下放置10天的杂质总量 0.91 4.52 0.93 0.89 0.95 0.84 1.05 0.92 0.81 0.89 0.76 0.65 0.53 在40℃/75%rh的开放条件下放置1个月的杂质总量 1.92 11.37 2.04 1.85 1.97 1.94 1.88 2.01 1.83 1.76 1.68 1.56 1.59
188、表2
189、 实施例10 实施例11 实施例10 实施例11 实施例10 实施例11 原研制剂 稳定剂 3%酒石酸 4%dl-酒石酸 3%dl-酒石酸 4%dl-酒石酸 3%dl-酒石酸 4%dl-酒石酸 dl-α-生育酚和柠檬酸 包装 pvc/pvdc（90）/铝泡罩和干燥剂和铝袋的组合 pvc/pvdc（90）/铝泡罩和干燥剂和铝袋的组合 pvc/pvdc（90）/铝泡罩和吸氧剂和铝袋的组合 pvc/pvdc（90）/铝泡罩和吸氧剂和铝袋的组合 含干燥剂的hdpe瓶 含干燥剂的hdpe瓶 pp/铝泡罩和干燥剂和铝袋的组合 0天杂质总量 0.19 0.14 0.19 0.14 0.19 0.14 0.26 在40℃/75%rh环境条件下放置10天的杂质总量 0.22 0.14 0.27 0.20 0.25 0.19 0.36 在40℃/75%rh环境条件下放置1个月的杂质总量 0.41 0.37 0.50 0.43 0.46 0.42 0.64
1.一种苯磺酸美洛加巴林药物固体制剂，其包含化合物（i）所示的苯磺酸美洛加巴林和稳定剂，所述稳定剂选自l-酒石酸、d-酒石酸、酒石酸、酒石酸钠、苹果酸、枸橼酸钠、富马酸和没食子酸。（ⅰ）
2.根据权利要求1所述的药物固体制剂，其还包括填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和包衣粉等药用辅料。
3.根据权利要求1所述的药物固体制剂，其中所述稳定剂选自l-酒石酸、d-酒石酸、酒石酸或酒石酸钠。
4.根据权利要求1所述的药物固体制剂，其中，基于素片的总重量，稳定剂的含量为0.01 wt %至13 wt %（wt%表示重量百分数）。
5.根据权利要求1所述的药物固体制剂，其中所述稳定剂为酒石酸，基于素片的总重量，酒石酸的含量为0.01 wt %至13 wt %，优选1 wt %至5wt%，更优选3 wt %至4wt%。
6.根据权利要求1所述的药物固体制剂，所述酒石酸为具有180μm或更小粒径的酒石酸。
7.一种制备稳定的苯磺酸美洛加巴林药物固体制剂的方法，该方法包括向所述药物固体制剂中添加稳定剂，所述稳定剂选自l-酒石酸、d-酒石酸、酒石酸、酒石酸钠、苹果酸、枸橼酸钠、富马酸和没食子酸。
8.如权利要求1所述的药物固体制剂，其特征在于采用特定包装形式对固体制剂进行包装，所述特定包装形式为“铝塑泡罩加上干燥剂和/或吸氧剂加上铝袋”的组合或“含干燥剂和/或吸氧剂的塑料瓶”。
9.如权利要求7所述的制备方法，所述药物固体制剂的制备方法，包括以下步骤：
