本技术涉及特异性结合hbv pres1抗原和cd3抗原的多特异性抗体，以及包含特异性结合hbv pres1抗原和cd3抗原的多特异性抗体的药物组合物，及其制备方法和用途，包括用其预防和治疗hbv感染或与hbv感染相关的疾病的方法。
背景技术：
1、全世界约有20亿人感染乙型肝炎病毒(hbv)。目前有超过3.5亿人为慢性乙肝感染患者，并且有高风险发展为肝硬化、肝衰竭或肝癌。全世界50％以上的肝癌是由hbv感染引起的。hbv相关肝病仍然是一个主要的公共卫生问题，每年造成约100万人死亡(lavanchy,d.journal of viral hepatitis vol.11,2(2004):97-107.)。
2、hbv的基因组是长度约为3.2kb，部分双链、松弛型环状dna(rcdna)，其由一个完整的编码负链组成(-)和一个不完整的非编码正链(+)组成(lamontagne,r jason etal.hepatoma research vol.2(2016):163-186.；glebe,dieter,and corinna mbremer.seminars in liver disease vol.33,2(2013):103-12.)。编码负链包含四个重叠的开放阅读框(orfs)(prec/c、p、pres/s和x)，其中pres/s开放阅读框编码大(l)、中(m)和小(s)包膜蛋白。l蛋白包含pre-s1、pre-s2和s结构域，m蛋白包含pre-s2和s结构域，s蛋白仅包含s结构域(sheu,s y,and s j lo.virology vol.188,1(1992):353-7.)。已知这3种表面抗原均可以刺激hbv病毒中和抗体的产生。l蛋白的pre-s1结构域被认为是hbv入侵的关键决定因素，并且介导病毒与肝细胞上的受体之间的相互作用(gripon,p etal.virology vol.213,2(1995):292-9.；le seyec,j et al.journal of virologyvol.73,3(1999):2052-7.；chouteau,p et al.journal of virology vol.75,23(2001):11565-72.；le duff,yann et al.journal of virology vol.83,23(2009):12443-51.)。现有研究表明，主要在肝脏中表达的牛磺胆酸钠共转运多肽(ntcp)是与hbv pre-s1结合的高亲和力功能受体(yan,huan et al.elife vol.310.7554/elife.00049.13nov.2012)。因此，抑制pre-s1与其受体结合的抗体可以有效地抑制hbv的感染。
3、hbv特异性免疫激活对于达成hbv功能性治愈及有效清除携带hbv核酸的感染细胞具有重要意义。t细胞在hbv功能性治愈中扮演了重要角色，从而促进发展相关免疫疗法，目标是增强或恢复慢性乙肝患者体内特异性的cd8+ t细胞的活性。目前已报道的治疗性疫苗或者免疫检查点抑制剂可重新激活慢性乙肝患者体内失活的针对hbv病毒的特异性cd8+ t细胞。同时，也可以通过工程化hbv特异性的t细胞或者抗原嵌合t细胞受体调控t细胞的活性，在临床前模型中控制甚至清除hbv感染。然而，生产这种t细胞，需要在专门的设施中操作。相比较，双特异抗体生产简单，给药方便，可以在体内重新激活t细胞，活化的t细胞可以富集在感染的肝部，对感染的肝细胞有效杀伤。因此，双特异抗体相对于其他疗法，有广阔的应用前景。
4、针对于活化t细胞的多特异性抗体，已经在非霍奇金淋巴瘤、急性成淋巴细胞性白血病等肿瘤治疗领域显示了较好的临床治疗效果；在感染疾病领域，靶向病毒与宿主表位的多特异性抗体有利于细胞毒性t细胞等锚定病毒并进行杀灭。
5、本发明旨在形成靶向hbv pres1抗原和t细胞cd3抗原的多功能抗体(例如，双功能抗体)主要作用机制，通过靶向pres1抗原和t细胞cd3抗原的多特异性抗体以桥接感染的肝细胞与cd8+ t细胞，从而有效激活特异性t细胞，以实现对hbv病毒感染的肝细胞的杀伤。
6、本文提及的所有出版物、专利、专利申请和已公开的专利申请中披露的内容，以引用方式全部并入本文中。
7、申请概述
8、在一些实施例中，本技术提供了特异性结合hbv pres1抗原和特异性结合cd3抗原的多特异性抗体(例如，双特异性抗体)，以及包含特异性结合hbv pres1抗原和特异性结合cd3抗原的多特异性抗体(例如，双特异性抗体)的药物组合物。在另一些实施例中，本技术还提供使用上述多特异性抗体(例如，双特异性抗体)或其药物组合物预防和/或治疗hbv感染相关疾病的方法。在另一些实施例中，本技术还提供上述多特异性抗体(例如，双特异性抗体)或其药物组合物在制备用于预防和/或治疗hbv感染的药物中的用途。
9、在一些实施例中，本技术提供了一种多特异性抗体，其包含特异性结合hbv pres1抗原的第一抗原结合域，和特异性结合cd3抗原的第二抗原结合域，其中所述特异性结合hbv pres1抗原的第一抗原结合域包含：重链可变区(vh)，所述vh包含：重链互补决定区(hc-cdr)1，其包含氨基酸序列seq id no:1；hc-cdr2，其包含氨基酸序列seq id no:2；和hc-cdr3，其包含氨基酸序列seq id no:3；以及轻链可变区(vl)，所述vl包含：轻链互补决定区(lc-cdr)1，其包含氨基酸序列seq id no:4；lc-cdr2，其包含氨基酸序列seq id no:5；和lc-cdr3，其包含氨基酸序列seq id no:6。所述特异性结合cd3抗原的第二抗原结合域包含：(a)vh，所述vh包含：hc-cdr1，其包含氨基酸序列seq id no:11；hc-cdr2，其包含氨基酸序列seq id no:14；和hc-cdr3，其包含氨基酸序列seq id no:17；以及vl，所述vl包含：lc-cdr1，其包含氨基酸序列seq id no:20；lc-cdr2，其包含氨基酸序列seq id no:23；和lc-cdr3，其包含氨基酸序列seq id no:26。(b)vh，所述vh包含：hc-cdr1，其包含氨基酸序列seqid no:12；hc-cdr2，其包含氨基酸序列seq id no:15；和hc-cdr3，其包含氨基酸序列seqid no:18；以及vl，所述vl包含：lc-cdr1，其包含氨基酸序列seq id no:21；lc-cdr2，其包含氨基酸序列seq id no:24；和lc-cdr3，其包含氨基酸序列seq id no:27。或(c)vh，所述vh包含：hc-cdr1，其包含氨基酸序列seq id no:13；hc-cdr2，其包含氨基酸序列seq id no:16；和hc-cdr3，其包含氨基酸序列seq id no:19；以及vl，所述vl包含：lc-cdr1，其包含氨基酸序列seq id no:22；lc-cdr2，其包含氨基酸序列seq id no:25；和lc-cdr3，其包含氨基酸序列seq id no:28。
10、在一些实施例中，根据本技术所述的任一多特异性抗体，其中所述特异性结合hbvpres1抗原的第一抗原结合域包含：vh，其包含seq id no:7和9中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体与seq id no:7和9中任一所示的氨基酸序列具有至少约80％序列同一性；以及vl，其包含seq id no:8和10中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体与seqid no:8和10中任一所示的氨基酸序列具有至少约80％序列同一性；以及，所述特异性结合cd3抗原的第二抗原结合域包含：(a)vh，其包含氨基酸序列seq id no:29或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:29具有至少80％序列同一性；以及vl，其包含氨基酸序列seqid no:33或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:33具有至少80％序列同一性；(b)vh，其包含氨基酸序列seq id no:30或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:30具有至少80％序列同一性；以及vl，其包含氨基酸序列seq id no:34或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:34具有至少80％序列同一性；或(c)vh，其包含氨基酸序列seq id no:31或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:31具有至少80％序列同一性；以及vl，其包含氨基酸序列seq id no:35或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:35具有至少80％序列同一性。
11、在一些实施例中，所述多特异性抗体(例如，双特异性抗体)的结构选自dvd-ig、bs4ab、hetero h,crossmab、hetero h,crossmab2+1、igg-(scfv)2或scfv-fab igg等结构形式。
12、在一些实施例中，本技术所述的多特异性抗体(例如，双特异性抗体)具有heteroh,crossmab结构。在一些实施例中，所述多特异性抗体包含四条多肽链：其中，
13、一条多肽链从n端到c端包含vh1-ch1结构，其中vh1是特异性结合hbv pres1抗原的重链可变区，ch1是重链恒定区ch1结构域，其中所述多肽链进一步包含fc，该fc包含ch2和ch3结构域；和
14、一条多肽链从n端到c端包含vl1-cl，其中vl1是特异性结合hbv pres1抗原的轻链可变区，cl是轻链恒定区；和
15、一条多肽链从n端到c端包含vh2-cl，其中vh2是特异性结合cd3抗原的重链可变区，cl是轻链恒定区，其中所述多肽链进一步包含fc，该fc包含ch2和ch3结构域；和
16、一条多肽链从n端到c端包含vl2-ch1，其中vl2是特异性结合cd3抗原的第一个轻链可变区，ch1是重链恒定区ch1结构域。
17、其中，vh1-ch1和vl1-cl组成特异性结合hbv pres1抗原的抗原结合域(fab)，vh2-cl和vl2-ch1组成特异性结合cd3抗原的抗原结合域(fab)。
18、在一些实施例中，所述多特异性抗体包含：(a)氨基酸序列seq id no:45或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:45具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seqid no:46或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:46具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:43或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:43具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:44或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:44具有至少80％序列同一性。(b)氨基酸序列seq id no:45或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:45具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:46或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:46具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:47或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:47具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:48或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:48具有至少80％序列同一性。或(c)氨基酸序列seq id no:45或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:45具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:46或其变体，所述变体与氨基酸序列seqid no:46具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:49或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:49具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:50或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:50具有至少80％序列同一性。
19、在一些实施例中，所述多特异性抗体包含：(a)氨基酸序列seq id no:64或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:64具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seqid no:46或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:46具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:63或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:63具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:44或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:44具有至少80％序列同一性。(b)氨基酸序列seq id no:64或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:64具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:46或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:46具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:65或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:65具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:48或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:48具有至少80％序列同一性。或(c)氨基酸序列seq id no:64或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:64具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:46或其变体，所述变体与氨基酸序列seqid no:46具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:66或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:66具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:50或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:50具有至少80％序列同一性。
20、在一些实施例中，本技术所述的多特异性抗体(例如，双特异性抗体)具有scfv-fab igg结构。在一些实施例中，所述多特异性抗体包含三条多肽链：其中
21、一条多肽链从n端到c端包含vh1-ch1结构，其中vh1是特异性结合hbv pres1抗原的重链可变区；ch1是重链恒定区ch1结构域；其中所述多肽链进一步包含fc，该fc包含ch2和ch3结构域；和
22、一条多肽链从n端到c端包含vl1-cl，其中vl1是特异性结合hbv pres1抗原的轻链可变区，cl是轻链恒定区；和
23、一条多肽链从n端到c端包含vh2-l3-vl2，其中vh2是特异性结合cd3抗原的重链可变区；vl2是特异性结合cd3抗原的轻链可变区；l3是连接肽；其中所述多肽链进一步包含fc，该fc包含ch2和ch3结构域。
24、其中，vh1-ch1和vl1-cl组成特异性结合hbv pres1抗原的抗原结合域(fab)；vh2-l3-vl2组成特异性结合cd3抗原的抗原结合域(scfv)。
25、在一些实施例中，所述多特异性抗体包含三条多肽链：其中
26、一条多肽链从n端到c端包含vh1-ch1结构，其中vh1是特异性结合cd3抗原的重链可变区；ch1是重链恒定区ch1结构域；其中所述多肽链进一步包含fc，该fc包含ch2和ch3结构域；和
27、一条多肽链从n端到c端包含vl1-cl，其中vl1是特异性结合cd3抗原的轻链可变区，cl是轻链恒定区；和
28、一条多肽链从n端到c端包含vh2-l3-vl2，其中vh2是特异性结合hbv pres1抗原的重链可变区；vl2是特异性结合hbv pres1抗原的轻链可变区；l3是连接肽；其中所述多肽链进一步包含fc，该fc包含ch2和ch3结构域。
29、其中，vh1-ch1和vl1-cl组成特异性结合cd3抗原的抗原结合域(fab)；vh2-l3-vl2组成特异性结合hbv pres1抗原的抗原结合域(scfv)。
30、在一些实施例中，所述多特异性抗体包含：(a)氨基酸序列seq id no:45或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:45具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seqid no:46或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:46具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:53或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:53具有至少80％序列同一性。(b)氨基酸序列seq id no:45或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:45具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:46或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:46具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:54或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:54具有至少80％序列同一性。(c)氨基酸序列seq id no:45或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:45具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:46或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:46具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:55或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:55具有至少80％序列同一性。(d)氨基酸序列seq id no:56或其变体，所述变体与氨基酸序列seq idno:56具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:57或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:57具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:58或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:58具有至少80％序列同一性。(e)氨基酸序列seq idno:59或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:59具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:60或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:60具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:58或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:58具有至少80％序列同一性。或(f)氨基酸序列seq id no:61或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:61具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:62或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:62具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:58或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:58具有至少80％序列同一性。
31、在一些实施例中，所述多特异性抗体包含：(a)氨基酸序列seq id no:64或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:64具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seqid no:46或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:46具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:68或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:68具有至少80％序列同一性。(b)氨基酸序列seq id no:64或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:64具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:46或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:46具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:69或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:69具有至少80％序列同一性。(c)氨基酸序列seq id no:64或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:64具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:46或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:46具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:70或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:70具有至少80％序列同一性。(d)氨基酸序列seq id no:71或其变体，所述变体与氨基酸序列seq idno:71具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:57或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:57具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq idno:72或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:72具有至少80％序列同一性。(e)氨基酸序列seq idno:73或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:73具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:60或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:60具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:72或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:72具有至少80％序列同一性。或(f)氨基酸序列seq id no:74或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:74具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:62或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:62具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:72或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:72具有至少80％序列同一性。
32、在一些实施例中，本技术所述的多特异性抗体(例如，双特异性抗体)具有heteroh,crossmab 2+1结构。在一些实施例中，所述多特异性抗体包含五条多肽链：其中，
33、一条多肽链从n端到c端包含vh1-ch1结构，其中vh1是特异性结合hbv pres1抗原的重链可变区，ch1是重链恒定区ch1结构域，其中所述多肽链进一步包含fc，该fc包含ch2和ch3结构域；和
34、两条多肽链从n端到c端包含vl1-cl，其中vl1是特异性结合hbv pres1抗原的轻链可变区，cl是轻链恒定区；和
35、一条多肽链从n端到c端包含vh1-ch1-vh2-cl，其中vh1是特异性结合hbv pres1抗原的重链可变区，ch1是重链恒定区ch1结构域，vh2是特异性结合cd3抗原的重链可变区，cl是轻链恒定区，其中所述多肽链进一步包含fc，该fc包含ch2和ch3结构域；和
36、一条多肽链从n端到c端包含vl2-ch1，其中vl2是特异性结合cd3抗原的第一个轻链可变区，ch1是重链恒定区ch1结构域。
37、其中，vh1-ch1和vl1-cl组成2价特异性结合hbv pres1抗原的抗原结合域(fab)，vh2-cl和vl2-ch1组成特异性结合cd3抗原的抗原结合域(fab)。
38、在一些实施例中，所述多特异性抗体包含：(a)氨基酸序列seq id no:75或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:75具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seqid no:76或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:76具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:77或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:77具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:48或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:48具有至少80％序列同一性；或(b)氨基酸序列seq id no:45或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:45具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:46或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:46具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:94或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:94具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:48或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:48具有至少80％序列同一性。
39、在一些实施例中，所述多特异性抗体包含：(a)氨基酸序列seq id no:78或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:78具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seqid no:76或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:76具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:79或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:79具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:48或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:48具有至少80％序列同一性；或(b)氨基酸序列seq id no:64或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:64具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:46或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:46具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:93或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:93具有至少80％序列同一性；和/或氨基酸序列seq id no:48或其变体，所述变体与氨基酸序列seq id no:48具有至少80％序列同一性。
40、在一些实施例中，提供一种治疗所需个体疾病或病症的方法，包括向所述个体施用有效量的如上所述的任一种多特异性抗体(例如，双特异性抗体)或包含其的药物组合物。在一些实施例中，提供如上所述的任一种多特异性抗体(例如，双特异性抗体)在制备用于治疗所需个体疾病或病症的药物组合物中的用途。在一些实施例中，提供如上所述的任一种多特异性抗体(例如，双特异性抗体)或包含其的药物组合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途。在一些实施例中，所述疾病或病症包括hbv感染或与hbv感染相关的疾病或病症。在一些实施例中，所述疾病或病症包括乙型肝炎、肝功能衰竭、肝硬化或肝癌。
41、一方面，本技术提供了在有需要的个体中治疗和/或预防疾病或病症的方法，包括向个体施用有效量的本技术所述的多特异性抗体(例如，双特异性抗体)和/或任一药物组合物。
42、在一些实施例中，根据本技术所述的任一方法，所述疾病或病症包含hbv感染或与hbv感染相关的疾病。在一些实施例中，所述的疾病或病症包括乙型肝炎、肝功能衰竭、肝硬化或肝癌。
43、在一些实施例中，本技术提供了一种分离的核酸分子，其编码如上所述的任一多特异性抗体(例如，双特异性抗体)。在一些实施例中，提供了一种载体，其包含如上所述的任一核酸分子。在一些实施例中，提供了一种宿主细胞，其包含如上所述的任一多特异性抗体(例如，双特异性抗体)、任一核酸分子或任一载体。在一些实施例中，提供了一种制备特异性结合hbv pres1抗原和cd3抗原的多特异性抗体(例如，双特异性抗体)的方法，包括：a)在有效表达特异性结合hbv pres1抗原和cd3抗原的多特异性抗体(例如，双特异性抗体)的条件下培养如上所述的任一宿主细胞；并且b)在宿主细胞中获得所表达的多特异性抗体(例如，双特异性抗体)。
44、还提供了包含如上所述的任一种多特异性抗体(例如，双特异性抗体)、核酸分子、载体、或宿主细胞的药物组合物、试剂盒和制品。
技术实现思路
1.一种多特异性抗体，包括特异性结合hbv pres1抗原的第一抗原结合域和特异性结合cd3抗原的第二抗原结合域，其中：
2.根据权利要求1中所述的多特异性抗体，其中：
3.根据权利要求1-2中任一项所述的多特异性抗体，其结构选自dvd-ig、bs4ab、heteroh,
4.根据权利要求1-3中任一项所述的多特异性抗体，其结构为hetero h,crossmab，包含四条多肽链：
5.根据权利要求4中所述的多特异性抗体，其包含：
6.根据权利要求5中所述的多特异性抗体，其包含：
7.根据权利要求1-3中任一项所述的多特异性抗体，其具有scfv-fab igg结构，包含三条多肽链：
8.根据权利要求1-3中任一项所述的多特异性抗体，其具有scfv-fab igg结构，包含三条多肽链：
9.根据权利要求7-8中任一项所述的多特异性抗体，其包含：
10.根据权利要求9中所述的多特异性抗体，其包含：
11.根据权利要求1-3中任一项所述的多特异性抗体，其具有hetero h,crossmab2+1结构，包含五条多肽链：
12.根据权利要求11中所述的多特异性抗体，其包含：
13.根据权利要求12中所述的多特异性抗体，其包含：
14.一种分离的编码权利要求1-13中任一项所述的多特异性抗体的核酸分子。
15.一种包含权利要求14中所述的核酸分子的载体。
16.一种分离的宿主细胞，其包含权利要求1-13中任一项所述的多特异性抗体、权利要求14中所述的核酸分子或权利要求15中所述的载体。
17.一种制备权利要求1-13中任一项所述的多特异性抗体的方法，其包含：
18.一种药物组合物，包含权利要求1-13中任一项所述的多特异性抗体、权利要求14中所述的核酸分子、权利要求15中所述的载体、权利要求16中所述的分离的宿主细胞或由权利要求17中所述方法制备得到的多特异性抗体，以及药学上可接受的载体或辅料。
19.权利要求1-13中任一项所述的特异性结合hbv pres1抗原和cd3抗原的多特异性抗体、权利要求14中所述的核酸分子、权利要求15中所述的载体、权利要求16中所述的宿主细胞、由权利要求17中所述方法制备得到的抗体、或权利要求18中所述的药物组合物在制备治疗有此需求的个体疾病或病症的药物中的用途。
20.根据权利要求19中所述的用途，其中所述的疾病或病症包含hbv感染或与hbv感染相关的疾病。
21.根据权利要求20中所述的用途，其中所述的疾病或病症包括乙型肝炎、肝功能衰竭、肝硬化或肝癌。
