本发明属于药物化学领域，特别涉及一种用作mdm2抑制剂的2-吲哚啉螺环酮类化合物或其盐、溶剂合物的无定形形式或结晶形式及其制备方法和应用。
背景技术：
1、p53肿瘤抑制因子在控制细胞周期进展、衰老、以及细胞凋亡中发挥着重要作用(vogelstein等，nature 408:307(2000)；goberdhan,cancer cell 7:505(2005))。mdm2和p53是自调节反馈回路的一部分(wu等，genes dev.7:1126(1993))。mdm2在转录上是由p53和mdm2激活的，进而通过至少三种机制来抑制p53活性(wu等，genes dev.7:1126(1993))。第一，mdm2蛋白直接结合到p53反式激活结构域，并且因此抑制p53介导的反式激活；第二，mdm2蛋白含有核输出信号序列，并且在结合到p53时，诱导p53的核输出，从而阻止p53与所靶向的dna结合；第三，mdm2蛋白是一种e3泛素连接酶并且在结合到p53时，能够促进p53降解。
2、wo2015/161032a1公开了抑制mdm2-p53相互作用，并且因此激活p53和p53相关蛋白质的功能以用于治疗应用的2-吲哚啉螺环酮类化合物，所述化合物不仅表现出它们的化学溶液稳定性的提高，而且还表现出出乎意料的提高的抗肿瘤活性，包括在人类骨肉瘤的动物模型中实现完全的肿瘤消退。特别地，其说明书中记载的编号8化合物(在本文中称为式1化合物)可与mdm2蛋白结合，ic50数值和ki数值分别为3.8nm和＜1.0nm。该化合物可阻断mdm2与p53的相互作用并且以p53依赖性方式诱导细胞周期性停滞和凋亡(apoptosis)，其结构式为：
3、
4、然而，包括该专利申请在内的当前文献主要报道了该类化合物的结构以及药理活性，并未对其多晶型、无定形等结构形式多态性进行任何研究与报道。
5、固体物质由于分子结构的构型、构象、分子排列、分子作用力、共晶物质等各种因素影响，致使分子晶格空间排列不同，形成两种或两种以上不同的晶体结构，这种现象被称为“多晶现象”(polymorphism phenomenon)或“同质异晶现象”。“多晶现象”在固体药物中广泛存在，同一药物的不同晶型之间理化性质可能存在差异，如外观、密度、硬度、熔点、溶解度、稳定性、溶出度、溶出速率、生物利用度等方面可能会有显著不同，此现象在口服固体制剂上表现得尤为明显。此外，多晶型化合物的存在形态和数量是不可预期的，同一药物的不同结晶形式在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面存在显著的差异，从而不同程度地影响药物的均一性、生物利用度、疗效和安全性等。
6、除了多晶型以外，一些固体化合物还可能存在无定形形式，无定形是指一些非完全晶体无定形区(非晶区)的结构或者一些无定形固体(非晶体)的构成方式。对于特定固体药物而言，其无定形形式的存在形态和数量同样是不可预期的，并同样可能对该药物的溶解度、熔点、密度、稳定性等产生显著影响。
7、因此，在新药研发过程中需要对药物化合物进行全面的结晶形式和无定形形式筛选，从多重因素进行考虑。特别地，对于上述用作mdm2抑制剂的式1化合物而言，开发该化合物或其盐、溶剂合物的可能具有药用价值的无定形形式或结晶形式，提高化合物的稳定性、溶解度、生物利用度等具有潜在的药用和临床价值。
技术实现思路
1、本发明提供了用作mdm2抑制剂的2-吲哚啉螺环酮类化合物或其盐、溶剂合物的无定形形式或结晶形式及其制备方法和应用。本发明的无定形形式或结晶形式具有良好的稳定性，对药物开发、制剂开发和生产具有十分重要的价值。
2、在以下描述中，阐述了某些具体细节以便提供对本发明各种实施方式的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，可以在没有这些细节的情况下实践本发明。以下对若干实施方式的描述是在理解本公开被视为所要求保护的主题的示例的情况下进行的，并且无意于将所附权利要求限制于所示的特定实施方式。贯穿本发明使用的标题仅是为了方便而提供的，不应被解释为以任何方式限制权利要求。在任何标题下示出的实施方式可以与在任何其他标题下示出的实施方式组合。
3、此外，当提及例如xrpd图、dsc图、tga图、dsc图等时，术语“基本上如...所示”是指不一定与本文描述的那些相同,但当由本领域普通技术人员考虑时，落入实验误差或偏差的限度内的图谱。
4、在一个方面中，本发明提供了以下式1化合物或其盐、溶剂合物的无定形形式或结晶形式：
5、
6、所述化合物的化学名为4-[[[(3'r,4's,5'r)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-乙基-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-[3h]吲哚]-5'-基]羰基]氨基]二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸，cas号为1818393-16-6。
7、具体地，所述形式可为以下具体形式：
8、1)式1化合物硫酸盐无定形形式i
9、在一个实施方式中，所述形式为式1化合物硫酸盐无定形形式i。在一个实施方式中，其具有：
10、1)基本上如图1所示的x射线衍射(xrd)图；
11、2)基本上如图2所示的热重分析(tga)图；
12、3)基本上如图3所示的差示扫描量热(dsc)图；
13、4)基本上如图4所示的动态水分吸脱附(dvs)图；和/或
14、5)基本上如图5所示的等温吸附曲线。
15、2)式1化合物盐酸盐无定形形式ii
16、在一个实施方式中，所述形式为式1化合物盐酸盐无定形形式ii。在一个实施方式中，其具有基本上如图6所示的xrd图。
17、3)式1化合物盐酸盐结晶形式iii
18、在一个实施方式中，所述形式为式1化合物盐酸盐结晶形式iii，其具有：
19、1)基本上如图7所示的x射线粉末衍射(xrpd)图；
20、2)基本上如图8所示的tga图；和/或
21、3)基本上如图9所示的dsc图。
22、4)式1化合物盐酸盐结晶形式iv
23、在一个实施方式中，所述形式为式1化合物盐酸盐结晶形式iv，其具有基本上如图10所示的xrpd图。
24、5)式1化合物马来酸盐结晶形式v
25、在一个实施方式中，所述形式为式1化合物马来酸盐结晶形式v，其在以2θ角表示的xrpd图中的以下位置处具有特征峰：8.159±0.2°、10.519±0.2°、15.078±0.2°、15.839±0.2°、16.959±0.2°和22.997±0.2°。
26、在一个实施方式中，所述形式为式1化合物马来酸盐结晶形式v，其具有：
27、1)基本上如图11所示的xrpd图；
28、2)基本上如图12所示的tga图；
29、3)基本上如图13所示的dsc图；和/或
30、4)基本上如图14所示的dvs图。
31、6)式1化合物氢溴酸盐结晶形式vi
32、在一个实施方式中，所述形式为式1化合物氢溴酸盐结晶形式vi，其具有：
33、1)基本上如图15所示的xrpd图；
34、2)基本上如图16所示的tga图；
35、3)基本上如图17所示的dsc图；和/或
36、4)基本上如图18所示的dvs图。
37、7)式1化合物甲磺酸盐无定形形式vii
38、在一个实施方式中，所述形式为式1化合物甲磺酸盐无定形形式vii。在一个实施方式中，其具有基本上如图19所示的xrd图。
39、8)式1化合物钠盐无定形形式viii
40、在一个实施方式中，所述形式为式1化合物钠盐无定形形式viii。在一个实施方式中，其具有：
41、1)基本上如图20所示的xrd图；
42、2)基本上如图21所示的tga图；
43、3)基本上如图22所示的dsc图；和/或
44、4)基本上如图23所示的dvs图。
45、9)式1化合物钾盐无定形形式ix
46、在一个实施方式中，所述形式为式1化合物钾盐无定形形式ix。在一个实施方式中，其具有：
47、1)基本上如图24所示的xrd图；
48、2)基本上如图25所示的tga图；
49、3)基本上如图26所示的dsc图；和/或
50、4)基本上如图27所示的dvs图。
51、10)式1化合物结晶形式x
52、在一个实施方式中，所述形式为式1化合物结晶形式x，其在以2θ角表示的xrpd图中的以下位置处具有特征峰：9.080±0.2°、13.820±0.2°、14.262±0.2°、15.543±0.2°和19.160±0.2°。
53、在一个优选实施方式中，式1化合物结晶形式x具有基本上如以下表1中所示位置处的xrpd特征峰和/或基本上如图28所示的xrpd图。
54、表1
55、
56、
57、在一些优选实施方式中，式1化合物结晶形式x还具有以下一项或多项特征：
58、1)在tga图中，在10-150℃之间具有2.5±0.5重量％的失重，且分解温度为260±10℃；
59、2)在dsc图中，在193℃和211℃附近有两个小吸收峰；和/或
60、3)在dvs图中，2±0.5％的表面溶剂在dvs结束后失去，0％ rh-60％ rh吸水＜0.1％(几乎不吸水)，60％ rh-80％rh重量变化为1.6±0.2％(轻微吸湿)。
61、在一些优选实施方式中，式1化合物结晶形式x还具有以下一项或多项特征：
62、1)基本上如图29所示的tga图；
63、2)基本上如图30所示的dsc图；和/或
64、3)基本上如图31所示的dvs图。
65、11)式1化合物一水合物结晶形式xi
66、在一个实施方式中，所述形式为式1化合物一水合物结晶形式xi，其在以2θ角表示的xrpd图中的以下位置处具有特征峰：6.999±0.2°、11.319±0.2°、11.522±0.2°和17.485±0.2°。
67、在一个优选实施方式中，式1化合物一水合物结晶形式xi在以2θ角表示的xrpd图中的以下位置处具有特征峰：6.999±0.2°、9.858±0.2°、11.319±0.2°、11.522±0.2°、12.341±0.2°、13.282±0.2°、17.485±0.2°、17.923±0.2°、19.159±0.2°和28.644±0.2°。
68、在一个优选实施方式中，式1化合物一水合物结晶形式xi具有基本上如以下表2中所示位置处的xrpd特征峰和/或基本上如图32所示的xrpd图。
69、表2
70、
71、
72、在一些优选实施方式中，式1化合物一水合物结晶形式xi还具有以下一项或多项特征：
73、1)在tga图中，在100℃之前有2.4±0.5重量％的失重，约合一个水分子，且分解温度为262±2℃；
74、2)在dsc图中，在90℃-140℃有一宽大的吸热峰，样品熔点为243±3℃，熔融后分解；和/或
75、3)在dvs图中，0％ rh-80％ rh重量变化为0.17±0.05％(不吸湿)。
76、在一些优选实施方式中，式1化合物一水合物结晶形式xi还具有以下一项或多项特征：
77、1)基本上如图33所示的tga图；
78、2)基本上如图34所示的dsc图；和/或
79、3)基本上如图35所示的dvs图。
80、12)式1化合物二三氟乙醇溶剂合物结晶形式xii
81、在一个实施方式中，所述形式为式1化合物二三氟乙醇溶剂合物结晶形式xii，其在以2θ角表示的xrpd图中的以下位置处具有特征峰：6.601±0.2°、11.482±0.2°、15.219±0.2°、17.283±0.2°、19.826±0.2°和22.862±0.2°。
82、在一个优选实施方式中，式1化合物二三氟乙醇溶剂合物结晶形式xii具有基本上如以下表3中所示位置处的xrpd特征峰和/或基本上如图36所示的xrpd图。
83、表3
84、
85、
86、在一些优选实施方式中，式1化合物二三氟乙醇溶剂合物结晶形式xii还具有以下一项或多项特征：
87、1)在tga图中，在150℃之前有27.7±1.0重量％的失重，约合二个三氟乙醇分子，且分解温度为264±2℃；和/或
88、2)在dsc图中，在45℃-150℃有一宽大的吸热峰，为脱去三氟乙醇分子所致。
89、在一些优选实施方式中，式1化合物二三氟乙醇溶剂合物结晶形式xii还具有以下一项或多项特征：
90、1)基本上如图37所示的tga图；和/或
91、2)基本上如图38所示的dsc图。
92、13)式1化合物半二甲亚砜溶剂化合物结晶形式xiii
93、在一个实施方式中，所述形式为式1化合物半二甲亚砜溶剂化合物结晶形式xiii，其在以2θ角表示的xrpd图中的以下位置处具有特征峰：6.737±0.2°、9.302±0.2°、9.494±0.2°、15.957±0.2°、17.240±0.2°、17.683±0.2°、18.520±0.2°和19.946±0.2°。
94、在一个优选实施方式中，式1化合物半二甲亚砜溶剂化合物结晶形式xiii具有基本上如以下表4中所示位置处的xrpd特征峰和/或基本上如图39所示的xrpd图。
95、表4
96、
97、在一些优选实施方式中，式1化合物半二甲亚砜溶剂化合物结晶形式xiii还具有以下一项或多项特征：
98、1)在tga图中，在80℃之前有11.2±0.5重量％的失重，在80℃至200℃之间有8.0±0.5重量％的失重，约合半个二甲亚砜分子，且分解温度为266±2℃；和/或
99、2)在dsc图中，在80℃-160℃有一宽大的吸热峰，为脱溶剂所致，脱溶剂后样品熔点为223±2℃。
100、在一些优选实施方式中，式1化合物半二甲亚砜溶剂化合物结晶形式xiii还具有以下一项或多项特征：
101、1)基本上如图40所示的tga图；和/或
102、2)基本上如图41所示的dsc图。
103、14)式1化合物半甲基环己烷溶剂化合物结晶形式xiv
104、在一个实施方式中，所述形式为式1化合物半甲基环己烷溶剂化合物结晶形式xiv，其在以2θ角表示的xrpd图中的以下位置处具有特征峰：4.134±0.2°、7.102±0.2°、7.981±0.2°、14.301±0.2°和16.701±0.2°。
105、在一个优选实施方式中，式1化合物半甲基环己烷溶剂化合物结晶形式xiv具有基本上如以下表5中所示位置处的xrpd特征峰和/或基本上如图42所示的xrpd图。
106、表5
107、
108、
109、在一些优选实施方式中，式1化合物半甲基环己烷溶剂化合物结晶形式xiv还具有以下一项或多项特征：
110、1)在tga图中，在150℃之前有8.62±0.20重量％的失重，约合半个甲基环己烷分子，且分解温度为263±2℃；和/或
111、2)在dsc图中，在45℃-120℃有一宽大的吸热峰，疑为脱去甲基环己烷分子所致。
112、在一些优选实施方式中，式1化合物半甲基环己烷溶剂化合物结晶形式xiv还具有以下一项或多项特征：
113、1)基本上如图43所示的tga图；和/或
114、2)基本上如图44所示的dsc图。
115、15)式1化合物半四氢呋喃溶剂化合物结晶形式xv
116、在一个实施方式中，所述形式为式1化合物半四氢呋喃溶剂化合物结晶形式xv，其在以2θ角表示的xrpd图中的以下位置处具有特征峰：7.961±0.2°、8.402±0.2°、12.739±0.2°、13.242±0.2°、17.164±0.2°、17.625±0.2°和19.540±0.2°。
117、在一个优选实施方式中，式1化合物半四氢呋喃溶剂化合物结晶形式xv具有基本上如以下表6中所示位置处的xrpd特征峰和/或基本上如图45所示的xrpd图。
118、表6
119、
120、
121、在一些优选实施方式中，式1化合物半四氢呋喃溶剂化合物结晶形式xv还具有以下一项或多项特征：
122、1)在tga图中，在150℃之前有6.8±0.2重量％的失重，约合半个四氢呋喃分子，且分解温度为265±2℃；和/或
123、2)在dsc图中，在30℃-150℃有一宽大的吸热峰，疑为脱去四氢呋喃分子所致，且熔点为197℃±2℃。
124、在一些优选实施方式中，式1化合物半四氢呋喃溶剂化合物结晶形式xv还具有以下一项或多项特征：
125、1)基本上如图46所示的tga图；和/或
126、2)基本上如图47所示的dsc图。
127、16)式1化合物无定形形式xvi
128、在一个实施方式中，所述形式为式1化合物无定形形式xvi。在一个实施方式中，其具有基本上如图48所示的xrpd图。
129、在一个优选实施方式中，式1化合物无定形形式xvi还具有以下一项或多项特征：
130、1)在tga图中，在150℃之前有一段2.9±0.1重量％的缓慢失重，且分解温度为265±2℃；
131、2)在dsc图中无熔融峰；和/或
132、3)在dvs图中，0％ rh至80％ rh范围内重量变化为2.5±0.5％(易吸湿)。
133、在一个优选实施方式中，式1化合物无定形形式xvi还具有以下一项或多项特征：
134、1)基本上如图49所示的tga图；
135、2)基本上如图50所示的dsc图；和/或
136、3)基本上如图51所示的dvs图。
137、17)式1化合物结晶形式xvii
138、在一个实施方式中，所述形式为式1化合物结晶形式xvii，其在以2θ角表示的xrpd图中的以下位置处具有特征峰：6.512±0.2°、9.395±0.2°、11.826±0.2°、12.153±0.2°、13.377±0.2°、13.574±0.2°、15.672±0.2°和20.999±0.2°。
139、在一个优选实施方式中，式1化合物结晶形式xvii具有基本上如以下表7中所示位置处的xrpd特征峰和/或基本上如图52所示的xrpd图。
140、表7
141、
142、
143、在一个优选实施方式中，式1化合物结晶形式xvii还具有以下一项或多项特征：
144、1)基本上如图53所示的tga图；
145、2)基本上如图54所示的dsc图；和/或
146、3)基本上如图55所示的dvs图。
147、18)式1化合物盐酸盐结晶形式xviii
148、在一个实施方式中，所述形式为式1化合物盐酸盐结晶形式xviii，其在以2θ角表示的xrpd图中的以下位置处具有特征峰：6.677±0.2°、11.138±0.2°、16.060±0.2°、20.062±0.2°、20.637±0.2°、和21.559±0.2°。
149、在一个优选实施方式中，式1化合物盐酸盐结晶形式xviii具有基本上如以下表8中所示位置处的xrpd特征峰和/或基本上如图56所示的xrpd图。
150、表8
151、
152、
153、在一个优选实施方式中，式1化合物盐酸盐结晶形式xviii还具有以下一项或多项特征：
154、1)基本上如图57所示的tga图；和/或
155、2)基本上如图58所示的dsc图；
156、19)式1化合物氢溴酸盐无定形形式xix
157、在一个实施方式中，所述形式为式1化合物氢溴酸盐无定形形式xix。在一个实施方式中，其具有基本上如图59所示的xrpd图。
158、在一个优选实施方式中，式1化合物氢溴酸盐无定形形式xix还具有以下一项或多项特征：
159、1)基本上如图60所示的tga图；和/或
160、2)基本上如图61所示的dsc图；
161、20)式1化合物氢溴酸盐结晶形式xx
162、在一个实施方式中，所述形式为式1化合物氢溴酸盐结晶形式xx，其在以2θ角表示的xrpd图中的以下位置处具有特征峰：5.074±0.2°、11.757±0.2°、13.838±0.2°、16.901±0.2°、20.602±0.2°、和25.440±0.2°。
163、在一个优选实施方式中，式1化合物氢溴酸盐结晶形式xx具有基本上如以下表9中所示位置处的xrpd特征峰和/或基本上如图62所示的xrpd图。
164、表9
165、
166、
167、
168、在一个优选实施方式中，式1化合物氢溴酸盐结晶形式xx还具有以下一项或多项特征：
169、1)基本上如图63所示的tga图；和/或
170、2)基本上如图64所示的dsc图。
171、21)式1化合物氢溴酸盐结晶形式xxi
172、在一个实施方式中，所述形式为式1化合物氢溴酸盐结晶形式xxi，其在以2θ角表示的xrpd图中的以下位置处具有特征峰：8.141±0.2°、8.695±0.2°、12.157±0.2°、12.805±0.2°、13.860±0.2°、和17.263±0.2°。
173、在一个优选实施方式中，式1化合物氢溴酸盐结晶形式xxi具有基本上如以下表10中所示位置处的xrpd特征峰和/或基本上如图65所示的xrpd图。
174、表10
175、
176、
177、在一个优选实施方式中，式1化合物氢溴酸盐结晶形式xxi还具有以下一项或多项特征：
178、1)基本上如图66所示的tga图；和/或
179、2)基本上如图67所示的dsc图。
180、22)式1化合物氢溴酸盐结晶形式xxii
181、在一个实施方式中，所述形式为式1化合物氢溴酸盐结晶形式xxii，其在以2θ角表示的xrpd图中的以下位置处具有特征峰：6.557±0.2°、6.900±0.2°、15.920±0.2°、17.140±0.2°、17.781±0.2°、和19.860±0.2°。
182、在一个优选实施方式中，式1化合物氢溴酸盐结晶形式xxii具有基本上如以下表11中所示位置处的xrpd特征峰和/或基本上如图68所示的xrpd图。
183、表11
184、
185、
186、在一个优选实施方式中，式1化合物氢溴酸盐结晶形式xxii还具有以下一项或多项特征：
187、1)基本上如图69所示的tga图；和/或
188、2)基本上如图70所示的dsc图。
189、23)式1化合物甲磺酸盐结晶形式xxiii
190、在一个实施方式中，所述形式为式1化合物甲磺酸盐结晶形式xxiii，其在以2θ角表示的xrpd图中的以下位置处具有特征峰：5.203±0.2°、9.640±0.2°、13.970±0.2°、16.731±0.2°和19.716±0.2°。
191、在一个优选实施方式中，式1化合物甲磺酸盐结晶形式xxiii具有基本上如以下
192、表12中所示位置处的xrpd特征峰和/或基本上如图71所示的xrpd图。
193、
194、
195、在一个优选实施方式中，式1化合物甲磺酸盐结晶形式xxiii还具有以下一项或多项特征：
196、1)基本上如图72所示的tga图；和/或
197、2)基本上如图73所示的dsc图。
198、24)式1化合物甲磺酸盐结晶形式xxiv
199、在一个实施方式中，所述形式为式1化合物甲磺酸盐结晶形式xxiv，其在以2θ角表示的xrpd图中的以下位置处具有特征峰：12.235±0.2°、17.980±0.2°、18.584±0.2°和20.511±0.2°。
200、在一个优选实施方式中，式1化合物甲磺酸盐结晶形式xxiv具有基本上如以下表13中所示位置处的xrpd特征峰和/或基本上如图74所示的xrpd图。
201、表13
202、
203、
204、在一个优选实施方式中，式1化合物甲磺酸盐结晶形式xxiv还具有以下一项或多项特征：
205、1)基本上如图75所示的tga图；和/或
206、2)基本上如图76所示的dsc图。
207、25)式1化合物硫酸盐结晶形式xxv
208、在一个实施方式中，所述形式为式1化合物硫酸盐结晶形式xxv，其在以2θ角表示的xrpd图中的以下位置处具有特征峰：4.054±0.2°、11.785±0.2°、13.286±0.2°和15.680±0.2°。
209、在一个优选实施方式中，式1化合物硫酸盐结晶形式xxv具有基本上如以下表14中所示位置处的xrpd特征峰和/或基本上如图77所示的xrpd图。
210、表14
211、
212、
213、在一个优选实施方式中，式1化合物硫酸盐结晶形式xxv还具有以下一项或多项特征：
214、1)基本上如图78所示的tga图；和/或
215、2)基本上如图79所示的dsc图。
216、26)式1化合物硫酸盐结晶形式xxvi
217、在一个实施方式中，所述形式为式1化合物硫酸盐结晶形式xxvi，其在以2θ角表示的xrpd图中的以下位置处具有特征峰：7.266±0.2°、9.275±0.2°、10.713±0.2°、14.219±0.2°和18.583±0.2°。
218、在一个优选实施方式中，式1化合物硫酸盐结晶形式xxv具有基本上如以下表15中所示位置处的xrpd特征峰和/或基本上如图80所示的xrpd图。
219、表15
220、
221、在一个优选实施方式中，式1化合物硫酸盐结晶形式xxvi还具有以下一项或多项特征：
222、1)基本上如图81所示的tga图；和/或
223、2)基本上如图82所示的dsc图。
224、在第二方面中，本发明提供了式1化合物或其盐、溶剂合物的无定形形式或结晶形式的制备方法。
225、在一个实施方式中，本发明提供了式1化合物盐的无定形形式或结晶形式的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂中，将式1化合物与酸或碱反应，然后制备相应的无定形形式或结晶形式。式1化合物盐的结晶形式或无定形形式的制备方法可为本领域熟知的方法，例如混悬搅拌、常温或搅拌、加热降温析晶、溶剂挥发法或反溶剂添加法。
226、在所述制备方法中，所述式1化合物可以通过多种渠道获得，例如：商业化购买或是实验室合成。所述酸可为药学上可接受的酸或本领域常见的酸，可为无机酸或有机酸。所述无机酸优选为盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。所述有机酸优选甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、l-酒石酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸或琥珀酸，更优选氢溴酸、l-酒石酸、富马酸、马来酸，更进一步选择氢溴酸、马来酸。其中式1化合物与酸的摩尔比为1:(1-1.5)，优选1：(1-1.2)。
227、在所述制备方法中，所述有机溶剂可以是实验室常用的有机溶剂，例如：烷烃类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、芳香烃类溶剂、卤代烃类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂、脂肪烃类溶剂、极性非质子类溶剂如dmf、dmso中的一种或多种，优选c1-c6醇、酮类溶剂，酯类溶剂，进一步优选甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮，2-丁酮，乙酸乙酯，乙酸异丙酯。其中式1化合物与有机溶剂的质量体积比为100mg：(0.1-1ml)，优选100mg：(0.4-1ml)，更进一步优选100mg：0.6ml，100mg：0.8ml。
228、在所述制备方法中，反应温度可以为室温至溶剂回流温度。
229、在所述制备方法中，对所述结晶的时间不作特殊限制，能够析出晶体即可，反应时间可以是1小时-36小时。
230、在一个实施方式中，本发明还提供了一种式1化合物盐的无定形形式或结晶形式的制备方法，其优选包括以下步骤：将式1化合物与有机溶剂混合，再加入酸和有机溶剂的混合液，充分搅拌并过滤。在加入酸之前的所述混合优选在搅拌下进行。所述过滤结束后，优选包括干燥，所述干燥优选真空干燥，所述干燥的温度优选40-60℃，例如50℃。
231、在一个实施方式中，本发明还提供了一种式1化合物盐的无定形形式或结晶形式的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂中，将式1化合物与碱反应。
232、在所述制备方法中，所述有机溶剂可以是实验室常用的有机溶剂，例如：烷烃类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、优选醇类溶剂，进一步优选甲醇，乙醇，异丙醇，其中式1化合物与有机溶剂的质量体积比为100mg：(0.1-1ml)，优选100mg：(0.4-1ml)，更进一步优选100mg：0.6ml，100mg：0.8ml。
233、在所述制备方法中，所述碱是本领域常用的碱金属氢氧化物，例如：lioh、naoh、koh，式1化合物与碱的摩尔比为1：(1-1.5)，优选1：(1-1.2)。
234、在一个实施方式中，本发明还提供了一种式1化合物溶剂合物的无定形形式或结晶形式的制备方法，其包括如下步骤：将式1化合物与溶剂接触或反应，然后制备相应的无定形形式或结晶形式。式1化合物溶剂合物的无定形形式或结晶形式的制备方法可为本领域熟知的方法，例如混悬搅拌、常温或搅拌、加热降温析晶、溶剂挥发法或混合溶剂结晶。
235、在所述制备方法中，所述溶剂优选为水、异丙醚、三氟乙醇、乙腈、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、甲基环己烷中的一种或多种，其中式1化合物与溶剂的质量体积比为100mg：(1-15ml)，优先100mg：(2-12ml)。
236、在所述制备方法中，所述结晶的温度可为本领域常规的温度，例如20-50℃。
237、在所述制备方法中，对所述结晶的时间不作特殊限制，能够析出晶体即可，例如1-48h。
238、在一个实施方式中，本发明还提供了一种式1化合物的无定形形式或结晶形式的制备方法，其包括如下步骤：将式1化合物与溶剂接触或反应，然后制备相应的无定形形式或结晶形式。式1化合物的无定形形式或结晶形式的制备方法可为本领域熟知的方法，例如混悬搅拌、常温或搅拌、加热降温析晶、溶剂挥发法或反溶剂添加法。
239、在所述制备方法中，所述溶剂可以是水或本领域实验室常用的有机溶剂，例如：烷烃类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、芳香烃类溶剂、卤代烃类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂、脂肪烃类溶剂、乙腈、dmf和dmso中的一种或多种，优选烷烃类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂，酯类溶剂，卤代烃类溶剂、醚类溶剂、乙腈、硝基甲烷，芳香烃类溶剂，进一步优选正庚烷、甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，三氟乙醇，丙酮，2-丁酮，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，异丙醚，四氢呋喃，1,4-二氧六环、二氯甲烷，氯仿，乙腈、硝基甲烷、甲苯，dmf和dmso中的一种或多种。其中式1化合物与有机溶剂的质量体积比为100mg：(0.1-3ml)。
240、在所述制备方法中，所述结晶的温度可为本领域常规的温度，例如20-50℃。
241、在所述制备方法中，对所的结晶的时间不作特殊限制，能够析出晶体即可，例如1-48h。
242、本发明所述溶剂挥发法是将样品澄清溶液在不同温度下敞口挥发至溶剂挥干。
243、本发明所述混悬搅拌是将样品的过饱和溶液(有不溶解固体存在)在不同溶剂中搅拌一段时间。
244、本发明所述加热降温析晶是在高温条件下将样品溶解在适当溶剂中，过滤后将滤液在室温或是低温环境中搅拌析出。
245、本发明所述混合溶剂结晶法是取样品溶解在适当溶剂中，加入另一种或多种溶剂，析出固体体系短时搅拌后过滤处理。
246、在第三方面中，本发明提供了一种药物组合物，其包含上述式1化合物或其盐、溶剂合物的无定形形式或结晶形式，以及药学上可接受的辅料。
247、所述式1化合物或其盐、溶剂合物的无定形形式或结晶形式可为治疗有效量。所述药学上可接受的辅料可为本领域熟知的辅料，在固体制剂的情况下，其包括但不限于：稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、释放速度控制剂、增塑剂、防腐剂、抗氧化剂等。
248、所述药物组合物可以选择适合人体服用的剂型，例如：片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、或丸剂等，优选片剂、胶囊剂、颗粒剂、崩解片、缓释或控释片剂等。
249、本发明所述药物组合物可以采用本领域所熟知的各种方法制备，其可将治疗有效量的所述式1化合物或其盐、溶剂合物的无定形形式或结晶形式中的一种或多种与一种或多种药学上可接受的辅料混合制备成适合人体服用的剂型，例如：片剂、胶囊剂、颗粒剂等。
250、“治疗有效量”是指根据本发明的化合物形式的量，其当施用至有此需要的患者时，足以实现对于化合物具有效用的疾病状态、病症或障碍的治疗。这样的量将足以引起研究人员或临床医生所寻求的组织系统或患者的生物或医学反应。
251、在第四方面中，本发明提供了上述式1化合物或其盐、溶剂合物的无定形形式或结晶形式或上述药物组合物在制备用于预防和/或治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。
252、在一个实施方式中，所述药物优选用于预防和/或治疗癌症，所述的癌症包括但不限于肾上腺皮质癌、晚期癌症、肛门癌、再生障碍性贫血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨转移、成人脑/cns肿瘤、儿童脑/cns肿瘤、乳腺癌、男性乳腺癌、儿童癌症、未知原发性癌症、巨淋巴结增生病(castleman disease)、宫颈癌、结肠/直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤文氏肿瘤家族(ewing family of tumors)、眼癌、胆囊癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(gist)、妊娠滋养细胞疾病、霍奇金氏病(hodgkin disease)、卡波西肉瘤(kaposisarcoma)、肾癌、喉和下咽癌、成人急性淋巴细胞性白血病(all)、急性骨髓性白血病(aml)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、慢性骨髓性白血病(cml)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)、儿童白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺类癌肿瘤、皮肤淋巴瘤、恶性间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、儿童非霍奇金淋巴瘤、口腔和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤-成人软组织癌、基底皮肤癌和鳞状细胞皮肤癌、皮肤癌-黑色素瘤、小肠癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(waldenstrom macroglobulinemia)或韦尔姆斯氏肿瘤(wilms tumor)。
253、本发明式1化合物或其盐、溶剂合物的无定形形式或结晶形式具有如下优点：
254、1.本发明首次发现了式1化合物或其盐、溶剂合物的多种未见报道的无定形形式或结晶形式，所述形式可作为后续药物开发、制剂开发和生产的重要基础。
255、2.本发明通过大量的实验与筛选，挑选出形式v、vi、xi和xvi作为候选对象。所述形式v、vi、xi和xvi的物理稳定性好，方便保存，能够避免药物开发或生产过程中发生转晶的风险，避免生物利用度以及药效发生改变，继而可以开发成适合临床使用和商业化生产的剂型。而且其制备方法简便、重现性好、具备较高的开发价值。
1.以下式1化合物的无定形形式xvi：
2.权利要求1所述的形式，其还具有以下特征：
3.以下式1化合物马来酸盐结晶形式v：
4.权利要求1-3任一项所述的形式的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂中，将式1化合物与酸反应，然后制备相应的无定形形式或结晶形式，
5.权利要求1-3任一项所述的形式的制备方法，其包括如下步骤：将式1化合物与有机溶剂混合，再加入酸和有机溶剂的混合液，充分搅拌并过滤，
6.权利要求1-3任一项所述的形式的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂中，将式1化合物与碱反应，
7.权利要求1-3任一项所述的形式的制备方法，其包括如下步骤：将式1化合物与溶剂接触或反应，然后制备相应的无定形形式或结晶形式，
8.权利要求1-3任一项所述的形式的制备方法，其包括如下步骤：将式1化合物与溶剂接触或反应，然后制备相应的无定形形式或结晶形式，
9.一种药物组合物，其包含权利要求1-8中任一项所述的形式，以及药学上可接受的辅料。
10.权利要求1-3中任一项所述的形式或权利要求9所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗过度增殖性疾病的药物中的用途，其中所述疾病是选自以下的癌症：肾上腺皮质癌、晚期癌症、肛门癌、再生障碍性贫血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨转移、成人脑/cns肿瘤、儿童脑/cns肿瘤、乳腺癌、男性乳腺癌、儿童癌症、未知原发性癌症、巨淋巴结增生病、宫颈癌、结肠/直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤文氏肿瘤家族、眼癌、胆囊癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(gist)、妊娠滋养细胞疾病、霍奇金氏病、卡波西肉瘤、肾癌、喉和下咽癌、成人急性淋巴细胞性白血病(all)、急性骨髓性白血病(aml)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、慢性骨髓性白血病(cml)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)、儿童白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺类癌肿瘤、皮肤淋巴瘤、恶性间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、儿童非霍奇金淋巴瘤、口腔和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤-成人软组织癌、基底皮肤癌和鳞状细胞皮肤癌、皮肤癌-黑色素瘤、小肠癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或韦尔姆斯氏肿瘤。
