本发明涉及一种普拉洛芬的合成制备工艺，属于普拉洛芬制备。
背景技术：
1、普拉洛芬，化学名为2-5h-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基丙酸，属于丙酸类非类固醇抗炎药物，具有显著的镇痛、消炎、解热和抗风湿作用。
2、现有技术中金荣庆等发表了《普拉洛芬的合成研究改进》公开了以2-氯烟酸为原料，在强碱环境下与苯酚缩合， 然后通过多聚磷酸脱纯水， 硼氢化钾还原，再经过酸性水解得中间体4， 将中间体4与氯乙酰氯进行酰化反应后，在碱性条件下发生水解反应，再经过磺酰氯酰化，最终得到7，如图1所示的合成路线，合成的普拉洛芬再经乙醇纯化结晶，得到精制的普拉洛芬，但该方法制备的普拉洛芬步骤较多，使普拉洛芬的总收率较低，另外乙醇纯化结晶后纯度也不高，会影响普拉洛芬原料药及其制剂的使用。
技术实现思路
1、至少针对上述现有技术存在的一个问题，本发明提供一种普拉洛芬的合成制备工艺。
2、为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种普拉洛芬的合成制备工艺，以2-氯烟酸、2-(4-羟苯基)丙酸为原料，先对保护2-(4-羟苯基)丙酸的羧基，再依次进行缩合、脱纯水、还原、水解合成制备普拉洛芬。
3、优选地，普拉洛芬的合成制备工艺的过程如下：
4、（1）先使用三甲基硅乙醇保护2-(4-羟苯基)丙酸的羧基形成中间体ⅰ；
5、（2）2-氯烟酸与中间体ⅰ经固体碱催化剂缩合生成中间体ⅱ；
6、（3）将中间体ⅱ经三氯氧磷脱水生成中间体ⅲ；
7、（4）中间体ⅲ经硼氢化钾还原生成中间体iv；
8、（5）中间体iv再经过酸性水解得普拉洛芬。
9、优选地，普拉洛芬的合成制备工艺的具体步骤过程如下：
10、（1）以二氯甲烷为溶剂，将2-(4-羟苯基)丙酸、三甲基硅乙醇、三膦化物与偶氮二甲酸酯进行mitsunobu反应，反应温度为0~5℃，tlc显示原料消失，生成中间体ⅰ；
11、（2）以四氢呋喃为溶剂，2-氯烟酸与中间体ⅰ、固体碱催化剂进行缩合反应，反应温度130~140℃，反应时间1.5~2h，生成中间体ⅱ；
12、（3）中间体ⅱ与三氯氧磷进行脱水反应，反应温度115~120℃，反应时间4~5h，生成中间体ⅲ；
13、（4）以四氢呋喃为溶剂，中间体ⅲ与硼氢化钾进行还原反应，反应温度40~45℃，反应时间为5~6h，生成中间体iv；
14、（5）中间体iv与三氟乙酸进行水解反应，加热回流，反应5~6h，生成普拉洛芬。
15、优选地，步骤（1）中的2-(4-羟苯基)丙酸：三甲基硅乙醇：三膦化物：偶氮二甲酸酯的摩尔比为1:1~1.2:1~1.3，优选1:1.1~1.2:1.2~1.3，更优选1:1.06~1.2:1.1~1.3。
16、优选地，步骤（1）中的三膦化物为三苯基膦、三叔丁基膦、三丁基膦等。
17、优选地，步骤（1）中的偶氮二甲酸酯为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯等。
18、优选地，步骤（2）中的2-氯烟酸：中间体ⅰ的摩尔比为1:1.2~1.4。
19、优选地，步骤（2）中的固体碱催化剂的用量为2-氯烟酸重量的20~30%。
20、优选地，步骤（2）中的固体碱催化剂为hnd-64固体超强碱催化剂、hnd-63固体超强碱催化剂等。
21、优选地，步骤（3）中的三氯氧磷的用量为中间体ⅱ质量的1~2倍。
22、优选地，步骤（4）中还包括纯水，纯水的用量为中间体ⅲ重量的0.8~1.5倍。
23、优选地，步骤（4）中的硼氢化钾的用量为中间体ⅲ重量的2~2.5倍.
24、优选地，步骤（5）中的中间体iv与三氟乙酸的摩尔比为1:2~2.5。
25、本发明的有益效果：本发明的普拉洛芬合成制备工艺，采用2-氯烟酸、2-(4-羟苯基)丙酸为初始的原料，为普拉洛芬合成制备提供了一种新路线；而且以2-氯烟酸、2-(4-羟苯基)丙酸为初始原料，合成步骤缩短，纯化方便，使普拉洛芬的总收率提高，具有较高的纯度；本发明的普拉洛芬合成制备工艺，不用进行重排反应步骤，避免了使用刺激性的磺酰氯、氯丙烯氯；本发明使用固体碱催化剂，避免了使用危险易燃的甲醇钠、钠等易，提高生产的安全性；另外，本发明的普拉洛芬合成制备工艺，以2-氯烟酸、2-(4-羟苯基)丙酸为初始原料，先对2-(4-羟苯基)丙酸进行羧基保护，在依次进行缩合、脱纯水、还原、水解反应，提高了原料利用率，产品收率。
1.一种普拉洛芬的合成制备工艺，其特征在于，以2-氯烟酸、2-(4-羟苯基)丙酸为原料，先对保护2-(4-羟苯基)丙酸的羧基，再依次进行缩合、脱纯水、还原、水解合成制备普拉洛芬。
2.根据权利要求1所述的一种普拉洛芬的合成制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的一种普拉洛芬的合成制备工艺，其特征在于，具体步骤过程如下：
4.根据权利要求2或3所述的一种普拉洛芬的合成制备工艺，其特征在于，步骤（2）中的2-氯烟酸与中间体ⅰ的摩尔比为1:1.2~1.4；固体碱催化剂的用量为2-氯烟酸重量的20~30%。
5.根据权利要求2或3所述的一种普拉洛芬的合成制备工艺，其特征在于，所述固体碱催化剂为hnd-64固体超强碱催化剂或hnd-63固体超强碱催化剂的一种。
6.根据权利要求2或3所述的一种普拉洛芬的合成制备工艺，其特征在于，步骤（3）中的三氯氧磷的用量为中间体ⅱ质量的1~2倍。
7.根据权利要求2或3所述的一种普拉洛芬的合成制备工艺，其特征在于，步骤（4）中还包括纯水，纯水的用量为中间体ⅲ重量的0.8~1.5倍。
8.根据权利要求3所述的一种普拉洛芬的合成制备工艺，其特征在于，步骤（5）中的中间体iv与三氟乙酸的摩尔比为1:2~2.5。
9.根据权利要求3所述的一种普拉洛芬的合成制备工艺，其特征在于，步骤（1）中的2-(4-羟苯基)丙酸与三甲基硅乙醇、三膦化物、偶氮二甲酸酯的摩尔比为1:1.06~1.2:1~1.3。
10.根据权利要求3或9所述的一种普拉洛芬的合成制备工艺，其特征在于，所述三膦化物为三苯基膦、三叔丁基膦或三丁基膦中的一种；所述偶氮二甲酸酯为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二叔丁酯。
