本发明涉及化合物精制，具体而言，涉及单甲基澳瑞他汀e、其精制方法及其制备方法。
背景技术：
1、单甲基澳瑞他汀e也称为monomethyl auristatin e(简写mmae)，是一种与甲基澳瑞他汀f(monomethyl auristatin f，简写mmaf)相似的合成派生物，属于澳瑞他汀(auristatin)类药物。mmae的作用机制类似于mmaf，通过抑制微管蛋白聚合而起到有效的有丝分裂抑制作用。mmae广泛用作细胞毒性成分制作抗体-药物偶联物(adcs)以治疗癌症。
2、mmae合成后的反应体系中有大量杂质需要去除，一般mmae后处理精制采用柱层析(正向制备)和色谱法(反向制备)的方式纯化。色谱法在纯化过程中会使用到液相装置，设备要求高，色谱柱昂贵，馏分浓缩会富集溶剂引入杂质；柱层析在纯化过程中采用硅胶填料，有吸入硅胶粉尘风险，馏分浓缩会富集溶剂引入杂质，并且纯化过程中，需要实时进行馏分质量监控(tlc),产品质量不可控。同时上述两种精制方式均存在生产的周期长，并且生产过程中要消耗大量的溶剂，并产生大量的废液，不符合高效、环保和低碳的生产原则，批量放大会明显受制于设备因素，不利于工业化放大生产的缺点。因此，需要提供一种新的精制mmae的方法，该方法可以仅使用常规反应釜和旋蒸仪，设备要求低，安全性高，生产过程溶剂消耗量小，三废小，有利于工业化放大生产。
3、鉴于此，特提出本发明。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供单甲基澳瑞他汀e、其精制方法及其制备方法。本发明实施例提供的mmae的精制方法不仅仅能提升纯化和收率，同时，该方法对设备要求低，安全性高，生产过程溶剂消耗量小，三废小，有利于工业化放大生产。
2、本发明是这样实现的：
3、第一方面，本发明提供一种单甲基澳瑞他汀e的精制方法，包括：将单甲基澳瑞他汀e粗品与打浆溶剂混合打浆后利用萃取溶剂进行萃取，并收集含所述打浆溶剂的有机相；
4、接着，烘干所述有机相形成固体，而后所述固体与结晶溶剂混合进行结晶；
5、其中，所述打浆溶剂选自c3-c9酰胺类溶剂、c1-c5醇类溶剂、c2-c12腈类溶剂和c4-c9环醚溶剂中的至少一种；
6、所述萃取溶剂选自选自c3-c10未取代烷基或石油醚；
7、所述结晶溶剂选自醚类溶剂和水的混合溶剂或醚类溶剂与c1-c3醇类溶剂的混合溶剂，所述醚类溶剂选自c4-c9环醚或c3-c6烷烃基醚。
8、在可选的实施方式中，形成所述单甲基澳瑞他汀e粗品的步骤包括：将氨基保护基-单甲基澳瑞他汀e脱保护基后，反应体系和c1-c3卤代烷烃和水混合静置，而后分层收集c1-c3卤代烷烃相，接着去除溶剂；
9、优选地，所述氨基保护基-单甲基澳瑞他汀e选自fmoc-mmae。
10、在可选的实施方式中，形成所述单甲基澳瑞他汀e粗品的步骤包括：将fmoc-mmae、c1-c3卤代烷烃和c4-c7含氮环烷烃混合进行反应，而后反应体系和c1-c3卤代烷烃和水混合静置，而后分层收集c1-c3卤代烷烃相，接着去除溶剂；
11、优选地，所述c1-c3卤代烷烃选自二氯甲烷；
12、所述c4-c7含氮环烷烃选自哌啶。
13、在可选的实施方式中，所述打浆溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈和四氢呋喃中的任意一种；
14、优选地，所述打浆溶剂的用量为所述氨基保护基-单甲基澳瑞他汀e质量的2.0-8.0倍。
15、在可选的实施方式中，所述萃取溶剂选自正戊烷、正己烷、正庚烷和石油醚中的任意一种；
16、优选地，所述萃取溶剂的用量为所述氨基保护基-单甲基澳瑞他汀e质量的4.0-24.0倍。
17、在可选的实施方式中，所述结晶溶剂中的所述醚类溶剂选自异丙醚、1，4-二氧六环、甲基叔丁基醚和四氢呋喃中的任意一种；
18、所述结晶溶剂中的所述c1-c3醇类溶剂选自乙醇和异丙醇中的任意一种；
19、优选地，所述醚类溶剂和所述水的质量比(0.5-2)：1；
20、所述醚类溶剂与所述c1-c3醇类溶剂的质量比(0.5-2)：1。
21、在可选的实施方式中，所述结晶溶剂的用量为所述氨基保护基-单甲基澳瑞他汀e质量的2.0-15.0倍。
22、在可选的实施方式中，结晶的过程包括：将所述固体与所述结晶溶剂加热溶清，而后降温至0-4℃析晶。
23、第二方面，本发明提供一种单甲基澳瑞他汀e的制备方法，其包括前述实施方式任一项所述的单甲基澳瑞他汀e的精制方法。
24、第三方面，本发明提供一种单甲基澳瑞他汀e，其通过前述实施方式所述的单甲基澳瑞他汀e的制备方法制备得到。
25、本发明具有以下有益效果：本发明实施例通过打浆、萃取和重结晶的方式对mmae进行纯化，仅使用常规反应釜和旋蒸仪，设备要求低，安全性高，生产过程溶剂消耗量小，三废小，有利于工业化放大生产。且该方法精制形成mmae的收率和纯度相对现有的精制方法均明显提升。
1.一种单甲基澳瑞他汀e的精制方法，其特征在于，包括：将单甲基澳瑞他汀e粗品与打浆溶剂混合打浆后利用萃取溶剂进行萃取，并收集含所述打浆溶剂的有机相；
2.根据权利要求1所述的单甲基澳瑞他汀e的精制方法，其特征在于，形成所述单甲基澳瑞他汀e粗品的步骤包括：将氨基保护基-单甲基澳瑞他汀e脱保护基后，反应体系和c1-c3卤代烷烃和水混合静置，而后分层收集c1-c3卤代烷烃相，接着去除溶剂；
3.根据权利要求2所述的单甲基澳瑞他汀e的精制方法，其特征在于，形成所述单甲基澳瑞他汀e粗品的步骤包括：将fmoc-mmae、c1-c3卤代烷烃和c4-c7含氮环烷烃混合进行反应，而后反应体系和c1-c3卤代烷烃和水混合静置，而后分层收集c1-c3卤代烷烃相，接着去除溶剂；
4.根据权利要求2所述的单甲基澳瑞他汀e的精制方法，其特征在于，所述打浆溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈和四氢呋喃中的任意一种；
5.根据权利要求2所述的单甲基澳瑞他汀e的精制方法，其特征在于，所述萃取溶剂选自正戊烷、正己烷、正庚烷和石油醚中的任意一种；
6.根据权利要求2所述的单甲基澳瑞他汀e的精制方法，其特征在于，所述结晶溶剂中的所述醚类溶剂选自异丙醚、1，4-二氧六环、甲基叔丁基醚和四氢呋喃中的任意一种；
7.根据权利要求6所述的单甲基澳瑞他汀e的精制方法，其特征在于，所述结晶溶剂的用量为所述氨基保护基-单甲基澳瑞他汀e质量的2.0-15.0倍。
8.根据权利要求1所述的单甲基澳瑞他汀e的精制方法，其特征在于，结晶的过程包括：将所述固体与所述结晶溶剂加热溶清，而后降温至0-4℃析晶。
9.一种单甲基澳瑞他汀e的制备方法，其特征在于，其包括权利要求1-8任一项所述的单甲基澳瑞他汀e的精制方法。
10.一种单甲基澳瑞他汀e，其特征在于，其通过权利要求9所述的单甲基澳瑞他汀e的制备方法制备得到。
