本发明总体上涉及新型化合物和其治疗性用途。更具体的，本发明提供新型澳瑞他汀(auristatin)类似物和其免疫偶联物，以及药物组合物和制备方法及用于治疗各种疾病和障碍(例如，癌症)的用途。
背景技术：
1、细胞毒性剂由于其高细胞毒性而通常作为化学药剂，但这些药物通常经历快速血浆清除且对癌细胞的较低选择性。单克隆抗体疗法的特征在于高选择性和长血浆半衰期，但通常细胞毒性有限。抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugates；adc是一类具有高细胞毒性和长血浆半衰期的疗法，是一种很有前景的癌症治疗治疗模式。迄今为止，十一种adc已经fda批准，包括吉妥单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)(mylotargtm)，这是fda在2000年批准的第一种adc。(参见，例如，drago等人2021nature reviews 18,327-344；mckertish等人2021biomedicines 9,872；khongorzui等人2020molecular cancerres.18:3-19；bross等人2001clin.cancer res.7,1490-1496；hamann等人2002bioconjug.chem.13,47-58；lamb,2017drugs 77,1603-1610。)
2、澳瑞他汀为天然抗肿瘤产品多拉斯他丁10(dolastatin 10)的复合类似物家族。这些细胞毒性剂的毒性是阿霉素(doxorubicin)(传统癌症化疗药物)的100至1,000倍。
3、
4、
5、据信，澳瑞他汀会导致癌细胞在有丝分裂阶段停滞并最终引起细胞凋亡。以澳瑞他汀为主的adc近年来已为临床研究的主题，其中一些已经fda批准，例如在2011年首先批准的本妥昔单抗维多汀(brentuximab vedotin)(adcetristm)。(参见，例如，mcginn等人2012clin.cancer res.18,5845-5849；deng等人2013clin.cancer res.19,22-27；美国专利第6,884,869b2号；美国专利第7,498,298b2号；wo 2015/095301 a2；wo 2015/151079a2；wo 2015/151081a2；wo 2016/123412a1；wo 2011/097627a1；wo 2001/018032a2。)
6、尽管近年来adc的临床开发取得显著进展，但其设计和开发涉及许多挑战，包括缺乏稳定性、高凝集倾向和有限的生物利用度，以及适合于开发的有效细胞毒性剂的数量有限。
7、有效且适用于开发的新型澳瑞他汀类似物和基于新型澳瑞他汀的免疫偶联物是高度所需的。
技术实现思路
1、本发明提供具有使其适合在免疫偶联物中使用的高细胞毒性及有利稳定性和其他特性的新型澳瑞他汀类似物。本文公开的澳瑞他汀类似物的特点是在与位置5(p5)处酰胺氮相邻的碳上的独特ch2cn取代。ch2cn基团与p5处经由n-取代以及位置1(p1)处的进一步变化起协同作用以微调有效负载(payload)以适应不同的adc结构和应用。邻近的苯胺基位于关键位置以充当与接头的偶联柄，同时远离有效负载的其余部分以将对效力的影响降至最低。这些特征共同提高了效力、溶解度和稳定性，同时展现低免疫原性，使这些化合物理想地适合作为细胞毒性剂以用于研发免疫偶联物作为癌症的新型治疗剂。
2、一方面，本发明总体上涉及一种化合物，其具有结构式(i)：
3、
4、或其药学上可接受的盐，
5、其中
6、r1为其中r2为未被取代或被取代的c1-c6烷基、杂烷基、环烷基或环杂烷基；
7、ra、rb和rc中的每一个选自h和nrxry，前提是ra、rb和rc中的仅一者为nrxry且其他者中的每一个为h；
8、rx和ry中的每一个独立地选自r、rr和l-rz，前提是当rx和ry中的一者为l-rz或rr时，另一者为r；
9、r5为h或cr’3，其中每一个r’独立地为h或f；
10、l为接头；
11、rr为(c＝o)-o-(ch2)p-rv或(c＝o)-(ch2)q-rv；
12、rv为r、or、nhr、nr2、芳基或氨基酸；
13、p为0、1、2、3、4、5或6；
14、q为0、1、2、3、4、5或6；
15、rz包含官能性或反应性基团；且
16、r为h或c1-c3烷基。
17、另一方面，本发明总体上涉及一种免疫偶联物，其具有结构式(vi)：
18、
19、或其药学上可接受的盐，
20、其中
21、ab表示抗原结合部分；
22、r1为其中r2为未被取代或被取代的c1-c6烷基、杂烷基、环烷基或环杂烷基；
23、rx和ry中的每一个独立地选自r和l-rz，前提是当rx和ry中的一者为nrz时，另一者为r；
24、r5为h或cr’3，其中每一个r’独立地为h或f；
25、l为接头；且
26、r为h或c1-c3烷基；
27、i为1至约20范围内的整数。
28、又一方面，本发明总体上涉及一种免疫偶联物，其具有结构式(vii)：
29、
30、或其药学上可接受的盐，
31、其中
32、ab表示抗原结合部分；
33、r1为其中r2为未被取代或被取代的c1-c6烷基、杂烷基、环烷基或环杂烷基；
34、rx和ry中的每一个独立地选自r和l-rz，前提是当rx和ry中的一者为nrz时，另一者为r；
35、r5为h或cr’3，其中每一个r’独立地为h或f；
36、l为接头；且
37、r为h或c1-c3烷基；且
38、j为1至约20范围内的整数。
39、又一方面，本发明总体上涉及一种免疫偶联物，其具有结构式(viii)：
40、
41、或其药学上可接受的盐，
42、其中
43、ab表示抗原结合部分；
44、r1为其中r2为未被取代或被取代的c1-c6烷基、杂烷基、环烷基或环杂烷基；
45、rx和ry中的每一个独立地选自r和l-rz，前提是当rx和ry中的一者为nrz时，另一者为r；
46、r5为h或cr’3，其中每一个r’独立地为h或f；
47、l为接头；且
48、r为h或c1-c3烷基；且
49、k为1至约20范围内的整数。
50、又一方面，本发明总体上涉及一种药物组合物，其包含本文公开的免疫偶联物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
51、又一方面，本发明总体上涉及一种组合，其包含治疗有效量的本文公开的免疫偶联物，和一种或多种治疗活性助剂和/或佐剂。
52、又一方面，本发明总体上涉及一种用于治疗或减轻疾病或病症的方法，其包含向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的免疫偶联物。
53、又一方面，本发明总体上涉及本文公开的免疫偶联物用于制造药剂的用途。
54、又一方面，本发明总体上涉及本文公开的免疫偶联物用于治疗疾病或病症(例如，癌症)的用途。
1.一种化合物，其具有结构式(i)：
2.如权利要求1所述的化合物，其中
3.如权利要求1所述的化合物，其中
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中r5为ch3。
5.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中r5为cf3。
6.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中r5为h。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中ra为nrxry，rb为h且rc为h。
8.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中ra为h，rb为nrxry且rc为h。
9.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中ra为h，rb为h且rc为nrxry。
10.如权利要求1所述的化合物，其中r5为h且rc为h，其具有结构式(iia)：
11.如权利要求1所述的化合物，其中r5为ch3且rc为h，其具有结构式(iib)：
12.如权利要求10所述的化合物，其中ra为h且rb为nrxry，其具有结构式(iiia)：
13.如权利要求11所述的化合物，其中ra为h且rb为nrxry，其具有结构式(iiib)：
14.如权利要求12所述的化合物，其中rx为h且ry为h，其具有结构式(iii1a)：
15.如权利要求13所述的化合物，其中rx为h且ry为h，其具有结构式(iii1a)和(iii1b)：
16.如权利要求12或13所述的化合物，其中rx为h或ch3，且ry为(c＝o)-o-(ch2)p-rv，其中rv为r、or、nhr、nr2、芳基或氨基酸，且p为0、1、2或3。
17.如权利要求12或13所述的化合物，其中rx为h或ch3，且ry为(c＝o)-(ch2)q-rv，其中rv为r、or、nhr、nr2、芳基或氨基酸，且q为0、1、2或3。
18.如权利要求12所述的化合物，其中ry为l-rz，其具有结构式(iii2a)：
19.如权利要求13所述的化合物，其中ry为l-rz，其具有结构式(iii2b)：
20.如权利要求18所述的化合物，其中rx为h，其具有结构式(iii3a)：
21.如权利要求19所述的化合物，其中rx为h，其具有结构式(iii3b)：
22.如权利要求10所述的化合物，其中ra为nrxry且rb为h，其具有结构式(iva)：
23.如权利要求11所述的化合物，其中ra为nrxry且rb为h，其具有结构式(ivb)：
24.如权利要求22所述的化合物，其中rx为h且ry为h，其具有结构式(iv1a)：
25.如权利要求23所述的化合物，其中rx为h且ry为h，其具有结构式(iv1b)：
26.如权利要求22或23所述的化合物，其中rx为h或ch3，且ry为(c＝o)-o-(ch2)p-rv，其中rv为r、or、nhr、nr2、芳基或氨基酸，且p为0、1、2或3。
27.如权利要求22或23所述的化合物，其中rx为h或ch3，且ry为(c＝o)-(ch2)q-rv，其中rv为r、or、nhr、nr2、芳基或氨基酸，且q为0、1、2或3。
28.如权利要求22所述的化合物，其中ry为l-rz，其具有结构式(iv2a)：
29.如权利要求23所述的化合物，其中ry为l-rz，其具有结构式(iv2b)：
30.如权利要求28所述的化合物，其中rx为h，其具有结构式(iv3a)：
31.如权利要求29的化合物，其中rx为h，其具有结构式(iv3b)：
32.如权利要求1所述的化合物，其中r5为h，ra为h，rb为h且rc为nrxry，且具有结构式(va)：
33.如权利要求1所述的化合物，其中r5为ch3，ra为h，rb为h且rc为nrxry，且具有结构式(vb)：
34.如权利要求32所述的化合物，其中rx为h且ry为h，其具有结构式(v1a)：
35.如权利要求33所述的化合物，其中rx为h且ry为h，其具有结构式(v1b)：
36.如权利要求32或33所述的化合物，其中rx为h或ch3，且ry为(c＝o)-o-(ch2)p-rv，其中rv为r、or、nhr、nr2、芳基或氨基酸，且p为0、1、2或3。
37.如权利要求32或33所述的化合物，其中rx为h或ch3，且ry为(c＝o)-(ch2)q-rv，其中rv为r、or、nhr、nr2、芳基或氨基酸，且q为0、1、2或3。
38.如权利要求32所述的化合物，其中ry为l-rz，其具有结构式(v2a)：
39.如权利要求33所述的化合物，其中ry为l-rz，其具有结构式(v2b)：
40.如权利要求38所述的化合物，其中rx为h，其具有结构式(v3a)：
41.如权利要求39所述的化合物，其中rx为h，其具有结构式(v3b)：
42.如权利要求1至41中任一项所述的化合物，其中r1为
43.如权利要求1至41中任一项所述的化合物，其中r1为
44.如权利要求42或43所述的化合物，其中r4为异丙基。
45.如权利要求42或43所述的化合物，其中r4为甲基。
46.如权利要求42或43所述的化合物，其中r3和r4与其所键合的n和c原子一起形成包含n的5元杂环烷基，其任选地经卤素原子或c1-c3烷基中的一者或多者取代。
47.如权利要求42或43所述的化合物，其中r3和r4与其所键合的n和c原子一起形成包含n的6元杂环烷基，其任选地经卤素原子或c1-c3烷基中的一者或多者取代。
48.如权利要求1至47中任一项所述的化合物，其中r1选自：
49.如权利要求1至48中任一项所述的化合物，其中l为不可裂解接头。
50.如权利要求1至48中任一项所述的化合物，其中l为可裂解接头。
51.如权利要求50所述的化合物，其中l为酸不稳定或酸敏感性接头。
52.如权利要求50所述的化合物，其中l为蛋白酶敏感性接头。
53.如权利要求52所述的化合物，其中l为溶酶体蛋白酶敏感性接头。
54.如权利要求52所述的化合物，其中l为β-葡萄糖苷酸敏感性接头。
55.如权利要求50所述的化合物，其中l为谷胱甘肽敏感性二硫键接头。
56.如权利要求1至55中任一项所述的化合物，其中rz包含选自以下的官能性或反应性基团：
57.一种化合物，其选自下表：
58.一种药物-接头偶联物，其通过如权利要求1至57中任一项所述的化合物与接头的偶联而形成。
59.一种免疫偶联物，其通过如权利要求1至57中任一项所述的化合物经由接头与抗原结合部分的偶联而形成。
60.一种免疫偶联物，其具有结构式(vi)：
61.如权利要求60的所述免疫偶联物，其中r5为h且rx为h，其具有结构式(vi1a)：
62.如权利要求60的所述免疫偶联物，其中r5为ch3且rx为h，其具有结构式(vi1b)：
63.如权利要求60至62中任一项所述的免疫偶联物，其中i在1至约16的范围内。
64.一种免疫偶联物，其具有结构式(vii)：
65.如权利要求64所述的免疫偶联物，其中r5为h且rx为h，其具有结构式(vii1a)：
66.如权利要求64所述的免疫偶联物，其中r5为ch3且rx为h，其具有结构式(vii1b)：
67.如权利要求64至66中任一项所述的免疫偶联物，其中j在1至约16的范围内。
68.一种免疫偶联物，其具有结构式(viii)：
69.如权利要求68所述的免疫偶联物，其中r5为h且rx为h，其具有结构式(viii1a)：
70.如权利要求68所述的免疫偶联物，其中r5为ch3且rx为h，其具有结构式(viii1b)：
71.如权利要求68至70所述的免疫偶联物，其中k在1至约16的范围内。
72.如权利要求60至71中任一项所述的免疫偶联物，其中ab为抗体。
73.如权利要求72所述的免疫偶联物，其中所述抗体为单克隆抗体。
74.如权利要求72所述的免疫偶联物，其中所述抗体为嵌合抗体。
75.如权利要求72所述的免疫偶联物，其中所述抗体为人源化抗体。
76.如权利要求72所述的免疫偶联物，其中所述抗体为双特异性抗体。
77.如权利要求66至71中任一项所述的免疫偶联物，其中ab为抗体片段。
78.如权利要求77所述的免疫偶联物，其中ab为fab片段。
79.如权利要求60至71中任一项所述的免疫偶联物，其中ab为肽。
80.如权利要求60至71中任一项所述的免疫偶联物，其中ab为小分子配体。
81.一种药物组合物，其包含如权利要求60至80中任一项所述的免疫偶联物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
82.一种组合，其包含治疗有效量的如权利要求60至80中任一项所述的免疫偶联物，和一种或多种针对佐剂的治疗活性助剂。
83.一种用于治疗或减轻疾病或病症的方法，其包含向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求60至80中任一项所述的免疫偶联物。
84.如权利要求83所述的方法，其中该疾病或病症为癌症。
85.如权利要求83或84所述的方法，其进一步包含向该受试者施用化学疗法和放射疗法中的一者或多者。
86.一种如权利要求60至80中任一项所述的免疫偶联物用于制造药剂的用途。
87.一种如权利要求60至80中任一项所述的免疫偶联物的用途，其用于治疗癌症。
88.如权利要求60至80中任一项所述的免疫偶联物，其用于治疗癌症。
89.一种组合物，其包含如权利要求60至80中任一项所述的免疫偶联物。
