背景技术：
1、众所周知，大麻素cb1受体的激活会增加食欲，增加脂质的生物合成和储存，抑制胰岛素和瘦素的作用，并促进炎症和纤维化。因此，研究聚焦于开发cb1受体抑制剂，以用于肥胖症以及与其相关的代谢紊乱(称为代谢综合征)的潜在治疗。利莫那班(rimonabant)被证明可有效治疗代谢综合征，但会导致神经精神性(即与cns相关的)副作用，这导致其退出市场。
2、george kunos等人在美国专利9,765,031中公开了优先靶向周围组织(例如脂肪组织、肝脏、肌肉、肺、肾、巨噬细胞、胰β细胞和胃肠道)中的cb1受体的化合物。
3、其中一种化合物是n-{[(s)-{[3-(4-氯苯基)-4-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-1-基][4-(三氟甲基)苯磺酰胺基]亚甲基}氨基]亚氨甲酰基}乙酰胺，也称为inv-202。
技术实现思路
1、在一些实施方案中，本公开涉及用于治疗患有腹型肥胖的患者群体的用途和方法。令人惊讶地发现，在患有腹型肥胖、高甘油三酯血症和血糖受损的患者群体中每日口服施用式i化合物导致明显的体重减轻以及甘油三酯显著降低，而患者在治疗期间没有出现非特定的自杀念头。仅在治疗8天后，就注意到统计学显著的体重减轻。
2、在一些实施方案中，本公开涉及式i化合物或其药学上可接受的盐在降低被确定为腹型肥胖的人类受试者的体重和甘油三酯中的用途：
3、
4、该腹型肥胖的特征在于女性受试者的腰围≥88cm或男性受试者的腰围≥102cm，其中所述降低是相对于治疗前的基线水平，并且其中式i化合物用于向人类受试者口服施用至少28天的时间段。
5、在一些实施方案中，本公开涉及式i化合物或其药学上可接受的盐在降低被确定为腹型肥胖的人类受试者的体重、甘油三酯和葡萄糖耐受不良中的用途，该腹型肥胖的特征在于女性受试者的腰围≥88cm或男性受试者的腰围≥102cm，其中所述降低是相对于治疗前的基线水平，并且其中式i化合物用于向人类受试者口服施用至少28天的时间段。
6、在一些实施方案中，本公开涉及式i化合物或其药学上可接受的盐，其用于降低被确定为腹型肥胖的人类受试者的体重和甘油三酯，该腹型肥胖的特征在于女性受试者的腰围≥88cm或男性受试者的腰围≥102cm，其中所述降低是相对于治疗前的基线水平，并且其中式i化合物用于向人类受试者口服施用至少28天的时间段。
7、在一些实施方案中，本公开涉及式i化合物或其药学上可接受的盐，其用于降低被确定为腹型肥胖的人类受试者的体重、甘油三酯和葡萄糖耐受不良，该腹型肥胖的特征在于女性受试者的腰围≥88cm或男性受试者的腰围≥102cm，其中所述降低是相对于治疗前的基线水平，并且其中式i化合物用于向人类受试者口服施用至少28天的时间段。
8、在一些实施方案中，本公开涉及用于降低被确定为腹型肥胖的人类受试者的体重和甘油三酯的方法，该腹型肥胖的特征在于女性受试者的腰围≥88cm或男性受试者的腰围≥102cm，其中所述降低是相对于治疗前的基线水平，所述方法包括向人类受试者口服施用式i化合物或其药学上可接受的盐至少28天的时间段。
9、在一些实施方案中，本公开涉及用于降低被确定为腹型肥胖的人类受试者的体重、甘油三酯和葡萄糖耐受不良的方法，该腹型肥胖的特征在于女性受试者的腰围≥88cm或男性受试者的腰围≥102cm，其中所述降低是相对于治疗前的基线水平，所述方法包括向人类受试者口服施用式i化合物或其药学上可接受的盐至少28天的时间段。
10、在一些实施方案中，本公开涉及在有需要的受试者中降低受试者的主观食欲感觉的方法，所述方法包括向受试者施用式i化合物或其药学上可接受的盐，其中所述降低是相对于基线水平的。
11、在一些实施方案中，主观食欲感觉的降低通过食欲和食物摄入问卷来确定。
12、在一些实施方案中，所述受试者是人类受试者并且呈现以下一项或多项：
13、女性受试者的腰围≥88cm或男性受试者的腰围≥102cm；
14、空腹甘油三酯(例如，男性和女性>1.5mmol/l)，和/或
15、糖耐量减低(例如，ogtt表明糖耐量减低，如2小时值>140
16、mg/dl或任何时间点>200mg/dl的任何值或hba1c水平≥5.7％但
17、≤6.4％所指示的)。
18、在一些实施方案中，式i化合物用于口服施用于受试者。
19、在一些实施方案中，式i化合物用于以25mg或更高的剂量口服施用于受试者。
20、在一些实施方案中，式i化合物用于以25mg或更高的剂量每日口服施用于受试者。
21、在一些实施方案中，式i化合物用于以约25mg的剂量每日口服施用于受试者。
22、在一些实施方案中，口服剂型是片剂、胶囊、锭剂、软锭剂或颗粒剂。
23、在一些实施方案中，式i化合物用于以单位剂型每日口服施用。
24、在一些实施方案中，所述药物组合物被配制为口服悬浮液。
25、在一些实施方案中，在用式i化合物治疗28天后，受试者未表现出胆红素、ast和/或alt相对于基线的显著变化。
26、在一些实施方案中，在用式i化合物治疗28天后，受试者表现出体重相对于基线减轻约0.1％至约7％、约1％至约6％、约2％至约5％、约3％至约5％、约4％、约3.5％、约3％或约2.5％、约2％、约1％、约0.5％、约0.1％。
27、在一些实施方案中，在用式i化合物治疗28天后，受试者表现出甘油三酯相对于基线降低约1％至约10％、约2％至约9％、约3％至约8％、约8％、约7％、约6％或约5％。
28、在一些实施方案中，在用式i化合物治疗28天后，受试者表现出瘦素水平相对于基线的变化为约10％至约20％、约10％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％或约20％。
29、在一些实施方案中，在用式i化合物治疗28天后，受试者表现出ldl水平相对于基线降低至少约0.1mmol/l至约1mmol/l。
30、在另一方面，提供了如本文所述的式i化合物或如本文所述的药物组合物用于治疗选自下组的疾病或病症的用途：肥胖症(i型或ii型)、非酒精性和酒精性脂肪性肝病(胰岛素抵抗的风险因素)、肥胖症的共病、糖尿病的共病、prader-willi综合征(pws)、阿黑皮素原(pomc)缺乏性肥胖症、lepr缺乏性肥胖症、pomc杂合缺乏性肥胖症、pomc表观遗传性病症、bardet-biedl综合征、综合征、易发展为动脉硬化性心脏病的血脂异常、糖尿病肾病、纤维化和纤维化疾病如特发性肺纤维化(ipf)和hermansky-pudlak综合征肺纤维化(hps-pf)、痛风、原发性胆汁性肝硬化(pbc)和原发性硬化性胆管炎(psc)。
31、在另一方面，提供了如本文所述的式i化合物或如本文所述的药物组合物在制备用于治疗选自下组的疾病或病症的药物中的用途：肥胖症(i型或ii型)、非酒精性和酒精性脂肪性肝病(胰岛素抵抗的风险因素)、肥胖症的共病、糖尿病的共病、prader-willi综合征(pws)、阿黑皮素原(pomc)缺乏性肥胖症、lepr缺乏性肥胖症、pomc杂合缺乏性肥胖症、pomc表观遗传性病症、bardet-biedl综合征、综合征、易发展为动脉硬化性心脏病的血脂异常、糖尿病肾病、纤维化和纤维化疾病，如特发性肺纤维化(ipf)和hermansky-pudlak综合征肺纤维化(hps-pf)，以及痛风。
32、在另一方面，提供了治疗选自下组的疾病或病症的方法：肥胖症、糖尿病(i型或ii型)、非酒精性和酒精性脂肪性肝病(胰岛素抵抗的风险因素)、肥胖症的共病、糖尿病的共病、prader-willi综合征(pws)、阿黑皮素原(pomc)缺乏性肥胖症、lepr缺乏性肥胖症、pomc杂合缺乏性肥胖症、pomc表观遗传性病症、bardet-biedl综合征、综合征、易发展为动脉硬化性心脏病的血脂异常、糖尿病肾病、纤维化和纤维化疾病，如特发性肺纤维化(ipf)和hermansky-pudlak综合征肺纤维化(hps-pf)，以及痛风，所述方法包括向有需要的受试者施用如本文限定的式i化合物或如本文限定的药物组合物。
33、在一些实施方案中，所述肥胖症的共病选自代谢综合征、痴呆、心脏病、高血压、胆囊疾病、胃肠病症、月经不调、退行性关节炎、静脉淤滞性溃疡、肺换气不足综合征、睡眠呼吸暂停、打鼾、冠状动脉疾病、动脉硬化性疾病、假性脑瘤、骨关节炎、高胆固醇，以及肝脏、卵巢、宫颈、子宫、乳腺、前列腺或胆囊恶性肿瘤发病率升高。
34、在一些实施方案中，所述糖尿病(例如i型)的共病选自糖尿病肾病、慢性肾病、糖尿病视网膜病变以及周围和自主神经病变。
35、在一些实施方案中，所述疾病或病症选自糖尿病(1型或2型)、肥胖症和非酒精性脂肪性肝病(例如非酒精性脂肪性肝炎)。
1.式i化合物或其药学上可接受的盐在降低被确定为腹型肥胖的人类受试者的体重和甘油三酯中的用途：
2.式i化合物或其药学上可接受的盐在降低被确定为腹型肥胖的人类受试者的体重、甘油三酯和葡萄糖耐受不良中的用途：
3.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述受试者呈现以下一项或多项：
4.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中在用式i化合物治疗28天后，所述受试者未表现出胆红素、ast和/或alt相对于基线的显著变化。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中在用式i化合物治疗28天后，所述受试者表现出体重相对于基线减轻约0.1％至约7％、约1％至约6％、约2％至约5％、约3％至约5％、约4％、约3.5％、约3％或约2.5％。
6.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中在用式i化合物治疗28天后，所述受试者表现出甘油三酯相对于基线降低约1％至约10％、约2％至约9％、约3％至约8％、约8％、约7％、约6％或约5％。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中在用式i化合物治疗28天后，所述受试者表现出瘦素水平相对于基线的变化为约10％至约20％。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中在用式i化合物治疗28天后，所述受试者表现出ldl水平相对于基线降低至少约0.1mmol/l至约1mmol/l。
9.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中在用式i化合物治疗28天后，所述受试者表现出vldl水平相对于基线降低至少约0.03mmol/l至约1mmol/l。
10.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中在用式i化合物治疗28天后，所述受试者表现出总胆固醇水平相对于基线降低至少约0.1mmol/l至约1mmol/l。
11.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述受试者在治疗期间未表现出主观食欲感觉的显著变化，如通过食欲和食物摄入问卷所确定的。
12.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中式i化合物用于以25mg或更高的剂量口服施用于所述受试者。
13.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中式i化合物用于以25mg或更高的剂量每日口服施用于所述受试者。
14.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中式i化合物用于以约25mg的剂量每日口服施用于所述受试者。
15.式i化合物或其药学上可接受的盐：
16.式i化合物或其药学上可接受的盐：
17.根据前述权利要求中任一项所述使用的化合物，其中所述受试者呈现以下一项或多项：
18.根据前述权利要求所述使用的化合物，其中在用式i化合物治疗28天后，所述受试者未表现出胆红素、ast和/或alt相对于基线的显著变化。
19.根据前述权利要求中任一项所述使用的化合物，其中在用式i化合物治疗28天后，所述受试者表现出体重相对于基线减轻约0.1％至约7％、约1％至约6％、约2％至约5％、约3％至约5％、约4％、约3.5％、约3％或约2.5％。
20.根据前述权利要求中任一项所述使用的化合物，其中在用式i化合物治疗28天后，所述受试者表现出甘油三酯相对于基线降低约1％至约10％、约2％至约9％、约3％至约8％、约8％、约7％、约6％或约5％。
21.根据前述权利要求中任一项所述使用的化合物，其中在用式i化合物治疗28天后，所述受试者表现出瘦素水平相对于基线的变化为约10％至约20％。
22.根据前述权利要求中任一项所述使用的化合物，其中在用式i化合物治疗28天后，所述受试者表现出ldl水平相对于基线降低至少约0.1mmol/l至约1mmol/l。
23.根据前述权利要求中任一项所述使用的化合物，其中在用式i化合物治疗28天后，所述受试者表现出vldl水平相对于基线降低至少约0.03mmol/l至约1mmol/l。
24.根据前述权利要求中任一项所述使用的化合物，其中在用式i化合物治疗28天后，所述受试者表现出总胆固醇水平相对于基线降低至少约0.1mmol/l至约1mmol/l。
25.根据前述权利要求中任一项所述使用的化合物，其中式i化合物用于以25mg或更高的剂量口服施用于所述受试者。
26.根据前述权利要求中任一项所述使用的化合物，其中式i化合物用于以25mg或更高的剂量每日口服施用于所述受试者。
27.根据前述权利要求中任一项所述使用的化合物，其中式i化合物用于以约25mg的剂量每日口服施用于所述受试者。
28.用于降低被确定为腹型肥胖的人类受试者的体重和甘油三酯的方法，该腹型肥胖的特征在于女性受试者的腰围≥88cm或男性受试者的腰围≥102cm，其中所述降低是相对于治疗前的基线水平，所述方法包括向人类受试者口服施用式i化合物或其药学上可接受的盐至少28天的时间段：
29.用于降低被确定为腹型肥胖的人类受试者的体重、甘油三酯和葡萄糖耐受不良的方法，该腹型肥胖的特征在于女性受试者的腰围≥88cm或男性受试者的腰围≥102cm，其中所述降低是相对于治疗前的基线水平，所述方法包括向人类受试者口服施用式i化合物或其药学上可接受的盐至少28天的时间段：
30.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者呈现以下一项或多项：
31.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在用式i化合物治疗28天后，所述受试者未表现出胆红素、ast和/或alt相对于基线的显著变化。
32.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在用式i化合物治疗28天后，所述受试者表现出体重相对于基线减轻约0.1％至约7％、约1％至约6％、约2％至约5％、约3％至约5％、约4％、约3.5％、约3％或约2.5％。
33.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在用式i化合物治疗28天后，所述受试者表现出甘油三酯相对于基线降低约1％至约10％、约2％至约9％、约3％至约8％、约8％、约7％、约6％或约5％。
34.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在用式i化合物治疗28天后，所述受试者表现出瘦素水平相对于基线的变化为约10％至约20％。
35.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在用式i化合物治疗28天后，所述受试者表现出ldl水平相对于基线降低至少约0.1mmol/l至约1mmol/l。
36.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在用式i化合物治疗28天后，所述受试者表现出vldl水平相对于基线降低至少约0.03mmol/l至约1mmol/l。
37.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在用式i化合物治疗28天后，所述受试者表现出总胆固醇水平相对于基线降低至少约0.1mmol/l至约1mmol/l。
38.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中式i化合物用于以25mg或更高的剂量口服施用于所述受试者。
39.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中式i化合物用于以25mg或更高的剂量每日口服施用于所述受试者。
40.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中式i化合物用于以约25mg的剂量每日口服施用于所述受试者。
41.根据前述权利要求中任一项所述使用的化合物、用途或方法，其中式i化合物用于以小于25mg的剂量每日口服施用于所述受试者。
