本公开提供可用作麻醉剂的化合物、其制造方法、包含它们的组合物以及使用其治疗或预防疼痛的方法。
背景技术：
1、麻醉剂通常用于治疗或预防痛觉。然而，某些类别的麻醉剂鼓励过度使用、滥用和/或处方用药过量。其他药剂虽然是有效的，但提供低生物利用度，例如在局部施用时。
2、对改进的麻醉剂的需求持续存在，特别是局部应用于受试者皮肤时有效的药剂。
技术实现思路
1、在一个实施方案中，本公开提供了式(i)的化合物：
2、
3、其中：
4、r1是h、-ome、me或一个或多个吸电子基团；
5、r2和r3各自独立地是h或烷基或与相邻的氮原子共同形成的4至8元杂环；
6、r4是h或烷基；
7、r5是h或一个或多个给电子基团；和
8、n是1至4。
9、在其他实施方案中，本公开提供了式(ii)的化合物：
10、
11、其中：
12、ewg是选自由cl、f、cf3和ocf3组成的组的一个或多个吸电子基团；
13、r2和r3各自独立地是h或烷基；
14、alk是由1至6个碳原子组成的脂肪族碳基团；和
15、edg是一个或多个烷氧基或烷基给电子基团。
16、在其他实施方案中，本公开提供了式(iii)的化合物：
17、
18、其中：
19、ewg是选自由cl、f、cf3和ocf3组成的组的一个或多个吸电子基团；
20、r8选自由以下组成的组：
21、-nh2、-n(h)alk、-n(alk)2、
22、
23、r7是h或烷基；
24、m是3至6；
25、p是1至4；
26、q是1至4；
27、p+q是3至6；
28、每个alk独立地是由1至6个碳原子组成的脂肪族碳基团；和
29、edg是一个或多个烷氧基或烷基给电子基团。
30、在其他实施方案中，本公开提供了式(iv)的化合物：
31、
32、其中：
33、r1是h、cl、f、-cf3、-ocf3或-ome；
34、r8选自由以下组成的组：
35、-nh2、-n(h)alk、-n(alk)2、
36、
37、r7是h或烷基；
38、m是3至6；
39、p是1至4；
40、q是1至4；
41、p+q是3至6；
42、每个alk独立地是由1至6个碳原子组成的脂肪族碳基团；和
43、edg是一个或多个氨基、芳基、酰氨基、酰氧基、烷氧基或烷基给电子基团。在其他实施方案中，本公开提供了式(v)的化合物：
44、
45、其中：
46、r1是h、cl、f、-cf3、-ocf3或-ome；
47、r8选自由以下组成的组：
48、-nh2、-n(h)alk、-n(alk)2、
49、
50、r7是h或烷基；
51、m是3至6；
52、p是1至4；
53、q是1至4；
54、p+q是3至6；和
55、每个alk独立地是由1至6个碳原子组成的脂肪族碳基团。在其他实施方案中，本公开提供了式(vi)的化合物：
56、
57、其中：
58、r1是h、cl、f、-cf3、-ocf3、-ome或甲基；
59、r8选自由以下组成的组：
60、-nh2、-n(h)alk、-n(alk)2、
61、
62、r7是h或烷基；
63、m是3至6；
64、p是1至4；
65、q是1至4；
66、p+q是3至6；和
67、每个alk独立地是由1至6个碳原子组成的脂肪族碳基团。
68、在其他实施方案中，本公开提供了式(vii)的化合物：
69、
70、其中：
71、r1a是h、cl、f、-cf3、-ome或甲基；
72、r1b是h、cl、f、-cf3或-ocf3；
73、r1c是h、cl、f或-ome；
74、r1d是h、cl、f、-cf3或-ocf3；
75、r1e是h、cl、f、-cf3、-ome或甲基；
76、r2和r3各自独立地是h或烷基或与相邻的氮原子共同形成的4至8元杂环；
77、r4是h或烷基；和
78、r5是h或一个或多个给电子基团。
79、在其他实施方案中，本公开提供了式(viiia)的化合物：
80、
81、其中：
82、r2＝h或me；
83、r3＝h或me；
84、r4＝alkyl；
85、r5＝o-alkyl；和
86、alkyl＝脂肪族c1-c4烷基。
87、在其他实施方案中，本公开提供了式(viiib)的化合物：
88、
89、其中：
90、r2＝h或me；
91、r3＝h或me；
92、r4＝alkyl；
93、r5＝o-alkyl；和
94、alkyl＝脂肪族c1-c4烷基。
95、在其他实施方案中，本公开提供了式(viiic)的化合物：
96、
97、其中：
98、r2＝h或me；
99、r3＝h或me；
100、r4＝alkyl；
101、r5＝o-alkyl；和
102、alkyl＝脂肪族c1-c4烷基。
103、在其他实施方案中，本公开提供了式(viiid)的化合物：
104、
105、其中：
106、r2＝h或me；
107、r3＝h或me；
108、r4＝alkyl；
109、r5＝o-alkyl；和
110、alkyl＝脂肪族c1-c4烷基。
111、在其他实施方案中，本公开提供了式(viiie)的化合物：
112、
113、其中：
114、r2＝h或me；
115、r3＝h或me；
116、r4＝alkyl；
117、r5＝o-alkyl；和
118、alkyl＝脂肪族c1-c4烷基。
119、在其他实施方案中，本公开提供了式(viiif)的化合物：
120、
121、其中：
122、r2＝h或me；
123、r3＝h或me；
124、r4＝alkyl；
125、r5＝o-alkyl；和
126、alkyl＝脂肪族c1-c4烷基。
127、在其他实施方案中，本公开提供了式(viiig)的化合物：
128、
129、其中：
130、r2＝h或me；
131、r3＝h或me；
132、r4＝alkyl；
133、r5＝o-alkyl；和
134、alkyl＝脂肪族c1-c4烷基。
135、在其他实施方案中，本公开提供了式(viiih)的化合物：
136、
137、其中：
138、r2＝h或me；
139、r3＝h或me；
140、r4＝alkyl；
141、r5＝o-alkyl；和
142、alkyl＝脂肪族c1-c4烷基。
143、在其他实施方案中，本公开提供了式(viiii)的化合物：
144、
145、其中：
146、r2＝h或me；
147、r3＝h或me；
148、r4＝alkyl；
149、r5＝o-alkyl；和
150、alkyl＝脂肪族c1-c4烷基。
151、在其他实施方案中，本公开提供了式(viiij)的化合物：
152、
153、其中：
154、r2＝h或me；
155、r3＝h或me；
156、r4＝alkyl；
157、r5＝o-alkyl；和
158、alkyl＝脂肪族c1-c4烷基。
159、在其他实施方案中，本公开提供了式(viiik)的化合物：
160、
161、其中：
162、r2＝h或me；
163、r3＝h或me；
164、r4＝alkyl；
165、r5＝o-alkyl；和
166、alkyl＝脂肪族c1-c4烷基。
167、在其他实施方案中，本公开提供了式(viiim)的化合物：
168、
169、其中：
170、r2＝h或me；
171、r3＝h或me；
172、r4＝alkyl；
173、r5＝o-alkyl；和
174、alkyl＝脂肪族c1-c4烷基。
175、在其他实施方案中，本公开提供了式(viiin)的化合物：
176、
177、其中：
178、a＝c或n；
179、r4＝alkyl；
180、r5＝o-alkyl；
181、当a＝c时，r10＝r11＝h；或当a＝n时，r10＝alkyl和r11＝空；和
182、alkyl＝脂肪族c1-c4烷基。
183、在其他实施方案中，本公开提供了式(ix)的化合物：
184、
185、其中：
186、r1＝h，间氯；3,4-二氯；邻甲氧基；对甲氧基；邻甲基；间三氟甲氧基；间三氟甲基；对氯；2,5-二氯；3-氯-4-氟；2-氟-3-氯或邻三氟甲基。
187、在其他实施方案中，本公开提供了式(x)的化合物：
188、
189、其中：
190、r1＝h，间氯；3,4-二氯；邻甲氧基；对甲氧基；邻甲基；间三氟甲氧基；间三氟甲基；对氯；2,5-二氯；3-氯-4-氟；2-氟-3-氯或邻三氟甲基。
191、在其他实施方案中，本公开提供了式(xi)的化合物：
192、
193、其中：
194、r1＝h，间氯；3,4-二氯；邻甲氧基；对甲氧基；邻甲基；间三氟甲氧基；间三氟甲基；对氯；2,5-二氯；3-氯-4-氟；2-氟-3-氯或邻三氟甲基。
195、在其他实施方案中，本公开提供了式(xii)的化合物：
196、
197、其中：
198、r1＝h，间氯；3,4-二氯；邻甲氧基；对甲氧基；邻甲基；间三氟甲氧基；间三氟甲基；对氯；2,5-二氯；3-氯-4-氟；2-氟-3-氯或邻三氟甲基。
199、在其他实施方案中，本公开提供了式(xiii)的化合物：
200、(xiii)其中：
201、r8＝nh2、nh(me)、n(me)2、
202、
203、在其他实施方案中，本公开提供了式(xiii)的化合物：
204、(xiii)其中：
205、r8＝nh2、nh(me)、n(me)2、
206、
207、在其他实施方案中，本公开提供了式(xiii)的化合物：
208、
209、其中：
210、r8＝nh2、nh(me)、n(me)2、
211、
212、在其他实施方案中，本公开提供了式(xiv)的化合物：
213、
214、其中：
215、r8＝nh2、nh(me)、n(me)2、
216、
217、在其他实施方案中，本公开提供了式(xv)的化合物：
218、
219、其中：
220、r8＝nh2、nh(me)、n(me)2、
221、
222、在其他实施方案中，本公开提供了式(xvi)的化合物：
223、
224、其中：
225、r8＝nh2、nh(me)、n(me)2、
226、
227、在其他实施方案中，本公开提供了式(xvii)的化合物：
228、
229、其中：
230、r8＝nh2、nh(me)、n(me)2、
231、
232、在其他实施方案中，本公开提供了式(xviii)的化合物：
233、
234、其中：
235、r8＝nh2、nh(me)、n(me)2、
236、
237、在其他实施方案中，本公开提供了式(xix)的化合物：
238、
239、其中：
240、r8＝nh2、nh(me)、n(me)2、
241、
242、在其他实施方案中，本公开提供了式(xx)的化合物：
243、
244、其中：
245、r8＝nh2、nh(me)、n(me)2、
246、
247、在其他实施方案中，本公开提供了式(xxi)的化合物：
248、
249、其中：
250、r8＝nh2、nh(me)、n(me)2、
251、
252、在其他实施方案中，本公开提供了式(xxii)的化合物：
253、
254、其中：
255、r8＝nh2、nh(me)、n(me)2、
256、
257、在其他实施方案中，本公开提供了式(xxiii)的化合物：
258、
259、其中：
260、r8＝nh2、nh(me)、n(me)2、
261、
262、在其他实施方案中，本公开提供了式(xxiv)的化合物：
263、
264、其中：
265、r8＝nh2、nh(me)、n(me)2、
266、
267、在其他实施方案中，本公开提供了一种组合物，包含式(i)至(xxiv)中的任一化合物。
268、在其他实施方案中，本公开提供了一种治疗或预防受试者疼痛的方法，该方法包括将包含式(i)至(xxiv)中的任一化合物的组合物局部应用于受试者感知到疼痛或预期疼痛的附近的皮肤。
1.式(i)的化合物：
2.式(ii)的化合物：
3.式(iii)的化合物：
4.式(iv)的化合物：
5.式(v)的化合物：
6.根据权利要求5所述的化合物，其中：
7.根据权利要求5所述的化合物，其中：
8.根据权利要求5所述的化合物，其中：
9.根据权利要求5所述的化合物，其中：
10.式(vi)的化合物：
11.根据权利要求10所述的化合物，其中：
12.根据权利要求10所述的化合物，其中：
13.式(vii)的化合物：
14.根据权利要求13所述的化合物，其中：
15.根据权利要求13所述的化合物，其中：
16.根据权利要求13所述的化合物，其中：
17.根据权利要求13所述的化合物，其中：
18.根据权利要求13所述的化合物，其中：
19.根据权利要求13所述的化合物，其中：
20.根据权利要求13所述的化合物，其中r1a、r1b、r1c、r1d和r1e中至少3个是h。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中r1a、r1b、r1c、r1d和r1e中正好4个是h。
22.根据权利要求20所述的化合物，其中r1a和r1e都是h。
23.根据权利要求20所述的化合物，其中r1b和r1d都是h。
24.根据权利要求20所述的化合物，其中r1c是h。
25.根据权利要求20所述的化合物，其中r1a、r1b、r1c和r1e各是h。
26.根据权利要求20所述的化合物，其中r1a、r1b和r1e各是h。
27.根据权利要求20所述的化合物，其中r1a、r1b、r1d和r1e各是h。
28.根据权利要求20所述的化合物，其中r1a、r1c和r1d各是h。
29.根据权利要求20所述的化合物，其中r1a、r1d和r1e各是h。
30.根据权利要求20所述的化合物，其中r1a、r1b和r1c各是h。
31.根据权利要求20所述的化合物，其中r1a、r1b、r1c和r1d各是h。
32.式(viiia)的化合物：
33.式(viiib)的化合物：
34.式(viiic)的化合物：
35.式(viiid)的化合物：
36.式(viiie)的化合物：
37.式(viiif)的化合物：
38.式(viiig)的化合物：
39.式(viiih)的化合物：
40.式(viiii)的化合物：
41.式(viiij)的化合物：
42.式(viiik)的化合物：
43.式(viiim)的化合物：
44.式(viiin)的化合物：
45.式(ix)的化合物：
46.式(x)的化合物：
47.式(xi)的化合物：
48.式(xii)的化合物：
49.式(xiii)的化合物：
50.式(xiii)的化合物：
51.式(xiii)的化合物：
52.式(xiv)的化合物：
53.式(xv)的化合物：
54.式(xvi)的化合物：
55.式(xvii)的化合物：
56.式(xviii)的化合物：
57.式(xix)的化合物：
58.式(xx)的化合物：
59.式(xxi)的化合物：
60.式(xxii)的化合物：
61.式(xxiii)的化合物：
62.式(xxiv)的化合物：
63.选自由以下组成的组的化合物：
64.一种组合物，包含前述任一项权利要求的化合物。
65.根据权利要求65所述的组合物，其中所述组合物用于局部施用并进一步包含载体。
66.根据权利要求65或权利要求66所述的组合物，其中所述化合物是以足以在所述组合物应用于受试者感知疼痛或预期疼痛附近的皮肤后治疗所述受试者的感知疼痛或预防预期疼痛的量存在。
67.一种治疗或预防受试者疼痛的方法，该方法包括将根据权利要求65-67中任一项所述的组合物施用于受试者。
68.根据权利要求68所述的方法，其中所述组合物施用至受试者感知疼痛或预期疼痛的附近。
