本发明涉及药物化合物，具体的说是一种含二硫代氨基甲酸酯结构的苯并咪唑类衍生物及其在制备治疗和/或预防由于pi3k异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
背景技术：
1、癌症，泛指所有恶性肿瘤，与心脑血管疾病并称全球两大死亡原因，是当前严重影响人类健康，威胁人类生命的主要疾病之一。物理、化学、病毒等因素均是引发癌症的主要因素。癌细胞生长迅速，能侵犯周围组织，还能向周围蔓延扩散，有强大的破坏性。对机体除了产生阻塞压迫症状以外，它还可能影响基因器官的正常和功能，造成了人们的死亡。随着分子生物学技术的提高，从细胞受体和增殖调控分子水平，进一步地认识了肿瘤的发病机制，使针对细胞受体和增殖调控分子为靶点的靶向治疗技术日渐成熟。其中靶向药物由于其治疗比较精准，有效率较高，疗效显著，且其毒性明显小于化疗，使用方便，逐渐受到人们的青睐，已成为现代抗癌药物的热点。
2、磷酯酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,pi3k)，存在于细胞质的复合体，是一种能可催化磷脂酰肌醇d3位磷酸化的脂类激酶。pi3k在细胞增殖、生长和存活中起关键作用。当细胞受各种生长因子等刺激后，pi3k的激活将导致磷脂酰肌醇二磷酸(phosphatidylinositol bisphosphate,pip2)转化为磷脂酰肌醇三磷酸(phosphatidylinositol triphosphate,pip3)。作为第二信使的pip3再激活诸多下游蛋白。
3、pi3k根据结构和磷酸化底物的不同分为ⅰ、ⅱ、ⅲ三种类型。ⅰ型pi3k由一个调节亚单位p85和一个催化亚单位p110组成，一般催化pip2磷酸化而生成pip3。由于迄今为止功能研究最多的是i型pi3k，人们通常把i型pi3k称为pi3k。i型pi3k根据它们的催化亚单位等的不同又分为pi3kα、pi3kβ、pi3kδ和pi3kγ四种亚型。4种亚型的功能也有所不同，已经报道的癌症病人中pi3k基因变异一般为p110α的变异，因而pi3kα被认为在肿瘤发生中起着重要的作用。
4、目前，随着药物化学、肿瘤学以及药理学的不断发展，全球针对pi3k靶向药物的研究已取得一定成效。目前全球有多个pi3k抑制剂进入临床研究，其中zstk-474是由zenyakukogyo公司和日本癌研究会合作开发的一种泛pi3k抑制剂。与多数其它pi3k抑制剂类似，可诱导各种肿瘤细胞的细胞周期停滞在g1期，且没有出现明显的细胞凋亡。其阻滞细胞周期的机理可能归因于cyclind1的失活、p27表达增加和prb的去磷酸化作用。zstk-474(fig.1)对pi3kα、β、δ和γ的ic50分别为16，44，5和49nmol/l。zstk-474口服用药对多种裸鼠移植瘤模型显示出良好的抗肿瘤效果，现正进行i期临床试验评价。
5、
6、但现阶段已开发药物存在对靶标的抑制作用不强以及选择性不高等缺点，从而限制了其在临床上的使用。
技术实现思路
1、本发明目的在于提供一种苯并咪唑类衍生物及其在制备治疗和/或预防由于pi3k异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
2、为实现上述目的，本发明采用技术方案为：
3、一种苯并咪唑类衍生物：衍生物为含二硫代氨基甲酸酯结构的苯并咪唑类衍生物，其结构为通式i所示的化合物，及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
4、
5、其中，
6、x为n、ch；
7、r1为氢、未取代或被至少一个下述基团取代的(c1-c6)烷氧基、(c3-c6)环烷氧基；下述基团为羟基、氨基或二甲氨基；
8、a环选自
9、l为
10、y为c＝o、ch2；
11、当l为l1时，r2为-nr3r4；当l为l2时，r2为-nr3r4、氰基、烯基、羟基、氨基、羧基、(c1–c6)烷氧基、(c1–c6)烷氧基甲酰基、(c1-c6)烷基磺酰基、(c6-c10)芳基、5-10元杂芳基，所述芳基或者杂芳基任选被1-3个相同或不同的r5取代；
12、r5为羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基、任选被羟基或氨基或卤素取代的(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷氧基、被1-2个(c1-c6)烷基取代的氨基、(c1-c6)烷基酰胺基、游离的或成盐的或酯化的或酰胺化的羧基、(c1-c6)烷基亚磺酰基、(c1-c6)烷基磺酰基、(c1-c6)烷基酰基、氨基甲酰基、(c1-c3)亚烷基二氧基、(c6-c10)芳基、(c3-c10)环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基；
13、r3和r4相同或不同，分别独立地选自氢、(c2-c6)烯基、(c2-c6)炔基、未取代或被1-3个相同或不同的r6取代的(c1-c6)烷基、(c3-c7)环烷基、(c3-c6)杂环烷基、二甲氨基乙基；
14、或r3和r4与和它们所连接的氮原子一起形成含有至少一个杂原子的4-10元杂环基；所述杂环基任选含有1-4个选自n、o和/或s的杂原子，所述杂环基中含0-2个碳碳双键或碳碳三键或所述杂环基任选被一个或多个氧代，所述杂环基任选被0-3个相同或不同的r7取代；
15、r6和r7相同或不同，分别独立地选自氢、羟基、卤素、被0-2个(c1-c6)烷基取代的氨基、氰基、(c1-c6)烷基酰基、(c1-c6)烷基磺酰基、未取代或被至少一个下述基团取代的(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基、(c3-c6)环烷基；下述基团为羟基、氨基或卤素；
16、n为1-2之间的整数；
17、m为0-4之间的整数。
18、优选，所述衍生物为通式i化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中，
19、x为n、ch；
20、r1为氢、未取代或被至少一个下述基团取代的(c1-c4)烷氧基；下述基团为羟基、氨基或二甲氨基；
21、a环选自
22、l为
23、y为c＝o、ch2；
24、当l为l1时，r2为-nr3r4；当l为l2时，r2为-nr3r4、氰基、烯基、羟基、氨基、羧基、(c1–c4)烷氧基、(c1–c4)烷氧基甲酰基、(c1-c4)烷基磺酰基、(c6-c10)芳基、5-6元杂芳基，所述芳基或者杂芳基任选被1-3个相同或不同的r5取代；
25、r5为羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、任选被羟基或氨基或卤素取代的(c1-c4)烷基或(c1-c4)烷氧基、被1-2个(c1-c4)烷基取代的氨基、(c1-c4)烷基酰胺基、游离的或成盐的或酯化的或酰胺化的羧基、(c1-c4)烷基亚磺酰基、(c1-c4)烷基磺酰基、(c1-c4)烷基酰基、氨基甲酰基、(c1-c3)亚烷基二氧基、(c6-c10)芳基、(c3-c10)环烷基、5-6元杂芳基、4-6元杂环基；
26、r3和r4相同或不同，分别独立地选自氢、二甲氨基乙基、未取代或被1-3个相同或不同的r6取代的(c1-c6)烷基、(c3-c7)环烷基、(c3-c6)杂环烷基；
27、或r3和r4与和它们所连接的氮原子一起形成含有至少一个杂原子的4-7元杂环基；所述杂环基任选含有1-4个选自n、o和/或s的杂原子，所述杂环基中含0-2个碳碳双键或碳碳三键或所述杂环基任选被一个或多个氧代，所述杂环基任选被0-3个相同或不同的r7取代；
28、r6和r7相同或不同，分别独立地选自氢、羟基、卤素、被0-2个(c1-c4)烷基取代的氨基、氰基、(c1-c4)烷基酰基、(c1-c4)烷基磺酰基、未取代或被至少一个下述基团取代的(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、(c3-c6)环烷基；下述基团为羟基、氨基或卤素；
29、n为1-2之间的整数；
30、m为0-4之间的整数。
31、进一步的优选，所述衍生物为通式i化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
32、x为n、ch；
33、r1为氢或(c1-c4)烷氧基；
34、a环选自
35、l为
36、y为c＝o、ch2；
37、当l为l1时，r2为-nr3r4；当l为l2时，r2为-nr3r4、氰基、烯基、羟基、氨基、羧基、(c1–c4)烷氧基、(c1–c4)烷氧基甲酰基、(c1-c4)烷基磺酰基；
38、r3和r4相同或不同，分别独立地选自氢、二甲氨基乙基、未取代或被1-3个相同或不同的r6取代的(c1-c6)烷基、(c3-c7)环烷基、(c3-c6)杂环烷基；
39、或r3和r4与和它们所连接的氮原子一起形成含有至少一个杂原子的4-7元杂环基；所述杂环基任选含有1-4个选自n、o和/或s的杂原子，所述杂环基中含0-2个碳碳双键或碳碳三键或所述杂环基任选被一个或多个氧代，所述杂环基任选被0-3个相同或不同的r7取代；
40、r6和r7相同或不同，分别独立地选自氢、羟基、卤素、被0-2个(c1-c4)烷基取代的氨基、氰基、(c1-c4)烷基酰基、(c1-c4)烷基磺酰基、未取代或被至少一个下述基团取代的(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、(c3-c6)环烷基；下述基团为羟基、氨基或卤素；
41、n为1-2之间的整数；
42、m为1-2之间的整数。
43、再进一步优选，所述衍生物为通式i化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中，
44、x为n、ch；
45、r1为氢或甲氧基；
46、a环选自
47、l为
48、y为c＝o、ch2；
49、当l为l1时，r2为-nr3r4；当l为l2时，r2为-nr3r4、氰基、烯基、羟基、氨基、羧基、(c1–c4)烷氧基、(c1–c4)烷氧基甲酰基、(c1-c4)烷基磺酰基；
50、r3和r4相同或不同，分别独立地选自氢、二甲氨基乙基、未取代或被1-3个相同或不同的r6取代的(c1-c6)烷基、(c3-c7)环烷基、(c3-c6)杂环烷基；
51、或r3和r4与和它们所连接的氮原子一起形成
52、
53、n为1-2之间的整数；
54、m为1-2之间的整数。
55、更优选，所述衍生物为通式i化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
56、2-{4-{4-[(2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基}哌嗪-1-基}-2-氧乙基二乙基二硫代氨基甲酸酯；
57、2-{4-{4-[(2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基}哌嗪-1-基}-2-氧乙基吡咯烷-1-碳二硫酸酯；
58、2-{4-{4-[(2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基}哌嗪-1-基}-2-氧乙基吗啉-4-碳二硫酸酯；
59、2-{4-{4-[(2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基}哌嗪-1-基}-2-氧乙基哌啶-1-碳二硫酸酯；
60、2-{4-{4-[(2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基}哌嗪-1-基}-2-氧乙基4-甲基哌嗪-1-碳二硫酸酯；
61、2-{4-{4-[(2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基}哌嗪-1-基}-2-氧乙基4-(甲磺酰基)哌嗪-1-碳二硫酸酯；
62、2-{4-{4-[(2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基}哌嗪-1-基}-2-氧乙基4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-碳二硫酸酯；
63、2-{4-{4-[(2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基}哌嗪-1-基}-2-氧乙基4-乙基哌嗪-1-碳二硫酸酯；
64、2-(二甲基氨基)-2-氧乙基4-{4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基}哌嗪-1-二硫代甲酸酯；
65、2-(二乙基氨基)-2-氧乙基4-{4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基}哌嗪-1-二硫代甲酸酯；
66、2-吗啉-2-氧乙基4-{4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基}哌嗪-1-二硫代甲酸酯；
67、2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基4-{4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基}哌嗪-1-二硫代甲酸酯；
68、2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基4-{4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基}哌嗪-1-二硫代甲酸酯；
69、2-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-2-氧乙基4-{4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基}哌嗪-1-二硫代甲酸酯；
70、2-(4-环戊基哌嗪-1-基)-氧乙基4-{4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基}哌嗪-1-二硫代甲酸酯；
71、2-(环丁氨基)-2-氧乙基4-{4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基}哌嗪-1-二硫代甲酸酯；
72、2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基(s)-{1-{4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基}吡咯烷-3-基}氨基二硫代甲酸酯；
73、2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基{1-{4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基}哌啶-4-基}氨基二硫代甲酸酯；
74、2-甲氧基乙基4-{4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基}哌嗪-1-二硫代甲酸酯；
75、2-(二甲氨基乙基)4-{4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基}哌嗪-1-二硫代甲酸酯；
76、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基4-{4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基}哌嗪-1-二硫代甲酸酯；
77、2-吗啉乙酯4-{4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基}哌嗪-1-二硫代甲酸酯；
78、2-(哌啶-1-基)乙基4-{4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基}哌嗪-1-二硫代甲酸酯；
79、2-(吡咯烷-1-基)乙基4-{4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基}哌嗪-1-二硫代甲酸酯；
80、吡啶-4-基甲基4-{4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基}哌嗪-1-二硫代甲酸酯；
81、氰甲基4-{4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基}哌嗪-1-二硫代甲酸酯；
82、2-{4-{4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基}-1,4-二氮杂-1-基}2-氧乙基吗啉-4-二硫代甲酸酯；
83、(s)-2-{3-{{4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基}氨基}吡咯烷-1-基}-2-氧乙基吗啉-4-二硫代甲酸酯；
84、(s)-2-{3-{{4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基}氨基}吡咯烷-1-基}-2-氧乙基4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-碳二硫酸酯；
85、2-{4-{{4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基}氨基}哌啶-1-基}-2-氧乙基吗啉-4-二硫代甲酸酯；
86、2-{4-{{4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基}氨基}哌啶-1-基}-2-氧乙基4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-碳二硫酸酯；
87、2-{4-{4-[2-(二氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基}哌嗪-1-基}-2-氧乙基吗啉-4-碳二硫酸酯；
88、2-{4-{4-[2-(二氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基}哌嗪-1-基}-2-氧乙基4-乙基哌嗪-1-碳二硫酸酯；
89、2-{4-{2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉代嘧啶-4-基}哌嗪-1-基}-2-氧乙基二乙基二硫代氨基甲酸酯；
90、2-{4-{2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉代嘧啶-4-基}哌嗪-1-基}-2-氧乙基吡咯烷-1-碳二硫酸酯；
91、2-{4-{2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉代嘧啶-4-基}哌嗪-1-基}-2-氧乙基硫代吗啉-4-碳二硫酸酯；
92、2-{4-{2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉代嘧啶-4-基}哌嗪-1-基}-2-氧乙基哌啶-1-碳二硫酸酯；
93、2-{4-{2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉代嘧啶-4-基}哌嗪-1-基}-2-氧乙基4-(甲磺酰基)哌嗪-1-碳二硫酸酯；
94、2-{4-{2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉代嘧啶-4-基}哌嗪-1-基}-2-氧乙基硫代吗啉-1,1-二氧化物-4-碳二硫酸酯；
95、2-(二甲氨基)-2-氧乙基4-{2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉代嘧啶-4-基}哌嗪-1-二硫代甲酸酯；
96、2-(二乙基氨基)-2-氧乙基4-{2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉代嘧啶-4-基}哌嗪-1-二硫代甲酸酯；
97、2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基4-{2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉代嘧啶-4-基}哌嗪-1-二硫代甲酸酯；
98、2-吗啉代-2-氧乙基4-{2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉代嘧啶-4-基}哌嗪-1-二硫代甲酸酯；
99、2-(环丁氨基)-2-氧乙基4-{2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉代嘧啶-4-基}哌嗪-1-二硫代甲酸酯；
100、2-甲氧基乙基4-{2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉代嘧啶-4-基}哌嗪-1-二硫代甲酸酯；
101、2-(二甲氨基)4-{2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉代嘧啶-4-基}哌嗪-1-二硫代甲酸酯；
102、2-(吡咯烷-1-基)乙基4-{2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉代嘧啶-4-基}哌嗪-1-二硫代甲酸酯；
103、吡啶-4-基甲基4-{2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉代嘧啶-4-基}哌嗪-1-二硫代甲酸酯；
104、氰甲基4-{2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉代嘧啶-4-基}哌嗪-1-二硫代甲酸酯；
105、2-氨基2-氧乙基4-{4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基}哌嗪-1-二硫代甲酸酯；
106、2-(环己基氨基)-2-氧乙基4-{4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基}哌嗪-1-二硫代甲酸酯；
107、2-(环戊基氨基)-2-氧乙基4-{4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基}哌嗪-1-二硫代甲酸酯；
108、2-(环丙基氨基)-2-氧乙基4-{4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基}哌嗪-1-二硫代甲酸酯；
109、2-(环丙基氨基)-2-氧乙基4-{2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉代嘧啶-4-基}哌嗪-1-二硫代甲酸酯；
110、2-氨基-2-氧乙基4-{2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉代嘧啶-4-基}哌嗪-1-二硫代甲酸酯；
111、2-{4-{4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基}哌嗪-1-基}-2-氧乙基硫代吗啉-4-二硫代甲酸酯；
112、2-{4-{4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基}哌嗪-1-基}-2-氧乙基环丙基氨基二硫代甲酸酯；
113、2-{4-{4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基}哌嗪-1-基}-2-氧乙基3,5-二甲基哌嗪-1-二硫代甲酸酯；
114、2-{4-{4-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基}哌嗪-1-基}-2-氧乙基硫代吗啉-4-二硫代甲酸1，1-二氧化物；
115、2-{4-{2-[2-(二氟甲基)-4-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-6-吗啉代嘧啶-4-基}哌嗪-1-基}-2-氧乙基4-环戊基哌嗪-1-二硫代甲酸酯。
116、所述化合物盐为与酸形成的盐，所述酸选自：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸或天冬氨酸。
117、此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式ⅰ的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
118、本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“芳基”是指无取代基或连有取代基的苯基或萘基；“杂芳基”是指含有一个或多个选自n、o、s杂原子的单环或多环的环状体系，环状体系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基等；“饱和或部分饱和的杂环基”是指含有一个或多个选自n、o、s的杂原子的单环或多环的环状体系，如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
119、上述取代基选择时以为例，n为1时，即为含杂原子的六元环，n为2时，即为含杂原子的七元环，以此类推；
120、上述取代基中，以l1为例，m为0时，即y和s直接相连，m为1时y和s之间通过一个亚甲基联系，以此类推。
121、一种药用组合物，包含通式i所示的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药与药学上可接受的载体混合。
122、用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
123、一种化合物和药用组合物的应用，所述通式i的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药或含有通式i的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药的药物组合物在制备用于治疗和/或预防pi3k介导的疾病药物中的应用。
124、所述预防pi3k介导的疾病为肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、恶性胶质母细胞瘤、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌或食管癌。
125、通过对pi3k活性测试发现，本发明化合物具有显著的抑制pi3k活性，对pi3k高表达的肺癌细胞、结肠癌细胞、胃癌及乳腺癌等有较强的抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防肺癌的药物。
126、通过体外抑制人结肠癌细胞hct-116、人膀胱癌细胞pc-3和人乳腺癌细胞mcf-7，我们发现本发明化合物具有显著的抗肿瘤活性，因此本发明化合物可以用于制备治疗或预防肺癌细胞、前列腺癌细胞及恶性胶质母细胞瘤等的药物。
127、治疗恶性肿瘤疾病所需的本发明化合物的精确量将因受治疗者而异，依赖于受治疗者的种类、年龄与一般条件、所治疗疾病的严重性、所用特定化合物和给药方式，例如给药的途径和频率等等。本领域普通技术人员仅仅利用常规实验方法即可确定适当的有效量。
128、化合物的给药量可以从约0.1～100mg/kg体重每天，优选1～50mg/kg体重/天。可以理解的是，剂量可以因患者的需求，所治疗的增生性疾病或恶性血液疾病的严重性和所使用的特定化合物而异。而且，可以理解的是，所给药的最初剂量可以增加超出上限，目的是迅速达到所需血液水平，或者最初剂量可以小于最佳值，每日剂量可以在治疗期间逐渐增加，这依赖于具体的情况。如果需要的话，每日剂量也可以分为多剂量给药，例如每天2-4次。
129、哺乳动物表示人或动物。
130、活性成分，也就是根据本发明的化合物在药物组合物及其单位剂型中的量可以各不相同，依赖于特定应用、特定化合物的效力和所需浓度。一般而言，活性成分的含量将在0.5％～90％之间，按组合物的总重量计。
131、在联合疗法中，本发明化合物和其它化合物可以被同时或间隔给药，在同时给药时，本发明化合物和其他化合物可以被结合在单一的药物组合物中或者在分开的组合物中。
132、下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
133、下面的合成路线(路线1、路线2、路线3和路线4)描述了本发明的通式i衍生物的制备，所有的原料都是通过这些合成路线中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些合成路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些合成路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
134、即，根据a环选择的不同，通式化合物可根据下述不同路线制备；
135、
136、
137、按照本发明的式ⅰ衍生物，都可按照路线1、路线2、路线3和路线4的方法由相应的中间体i-1、i-2或i-3先与二硫化碳和氢氧化钠反应4h，得到钠盐，再与被卤代酰氯取代的小分子胺通过取代反应制得t1、t3、t5和t7；由相应的中间体i-1、i-2或i-3先与卤代酰氯发生取代反应，再与取代的二硫代氨基甲酸盐在碱性条件下制得t2、t4、t6和t8。
138、当环a为时，中间体i-1的制备方法见路线5：
139、
140、当环a为时，中间体i-2的制备方法见路线6：
141、
142、当环a为时，中间体i-3的制备方法见路线7：
143、
144、以上7条路线中所有中间体的取代基r1、r3、r4、m、n、x等如权利要求中所定义。
145、本发明所具有的优点：
146、本发明设计并合成的一系列苯并咪唑类衍生物，主要是在其结构中在特定位置首次引入具有抗肿瘤活性的二硫代氨基甲酸酯结构，经过药理活性发现，其具有良好的抗肿瘤活性以及对pi3k具有显著的抑制活性，同时对多种人源肿瘤细胞具有显著抑制作用。
1.一种苯并咪唑类衍生物，其特征在于：衍生物为含二硫代氨基甲酸酯结构的苯并咪唑类衍生物，其结构为通式i所示的化合物，及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
2.按权利要求1所述的苯并咪唑类衍生物，其特征在于：所述衍生物为通式i化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中，
3.按权利要求2所述的苯并咪唑类衍生物，其特征在于：所述衍生物为通式i化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
4.按权利要求3所述的苯并咪唑类衍生物，其特征在于：所述衍生物为通式i化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中，
5.按权利要求4所述的苯并咪唑类衍生物，其特征在于：所述衍生物为通式i化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
6.按权利要求1-5任意一项所述的苯并咪唑类衍生物，其特征在于：所述化合物盐为与酸形成的盐，所述酸选自：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸或天冬氨酸。
7.一种药用组合物，其特征在于：所述组合物含有权利要求1-5任何一项的的通式i的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药。
8.一种权利要求1所述的应用，其特征在于：所述通式i的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药或含有通式i的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药的药物组合物在制备用于治疗和/或预防pi3k介导的疾病药物中的应用。
9.按权利要求8所述的应用，其特征在于：所述预防pi3k介导的疾病为肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、恶性胶质母细胞瘤、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌或食管癌。
