本发明属于医药化工领域，涉及一种抗心衰新药沙库巴曲缬沙坦钠母核中间体的制备方法。
背景技术：
1、随着人口老龄化的加剧，患心血管类疾病人数不断增加，其中心力衰竭在老年人中为高发病症，其中大约一半患者为射血分数保留的心衰。沙库巴曲缬沙坦钠(商品名诺欣妥，entresto)是由沙库巴曲与缬沙坦按照1:1摩尔比例结合而成的钠盐水复合物晶体，它是首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(arni)类药物。目前沙库巴曲缬沙坦钠已成功用于射血分数降低的心力衰竭患者的治疗，疗效显著而且副作用低，市场前景巨大。
2、比较成熟的用于合成沙库巴曲的产业化路线一般都涉及关键中间体(2r,4s)-5-([1,1′-联苯基]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯，其中本发明涉及的沙库巴曲母核中间体为(2r,4s)-5-([1,1′-联苯基]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸，化学结构如下：
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4、j.med.chem.1995年38卷1689-1700页报道了(2r,4s)-5-([1,1′-联苯基]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯中间体的合成方法，该路线以boc-d-酪氨酸甲酯为起始原料，利用三氟甲磺酸酐保护酚羟基后与苯硼酸偶联，然后经历碱解、酰胺化、锂铝氢还原得到醛中间体，再完成叶立德反应、钯碳氢化反应，最后水解得到(2r,4s)-5-([1,1′-联苯基]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯。该方法步骤较长，偶联反应试剂催化剂价格昂贵，钯碳还原选择性较差，总之该路线生产成本过高，产生危废较多，难以用于放大生产。
5、
6、pct专利wo2008031567、wo2010136474和wo2012025501等报道了由手性氨基醇(r)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯为起始原料，经过氧化成醛、wittig反应、水解反应、手性还原、酯化等系列反应得到(2r,4s)-5-([1,1'-联苯基]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐。
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8、该路线用于合成沙库巴曲关键中间体(2r,4s)-5-([1,1'-联苯基]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐已经用于商业化生产，但是路线步骤仍然偏多，总体成本较高。起始原料(r)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯需要多步合成并且水解过程中使用了较大当量的强酸，产生了大量的三废，起始原料成本较高。在wittig反应中产生了大量的三苯氧磷废料，次氯酸钠氧化、水解反应酸化游离又产生了较多的废水，环保压力也较大。另外在手性还原步骤中需要用到价格昂贵的贵金属催化剂及配体，工艺成本仍然偏高。
9、wo2017098430报道了如下合成路线，以(r)-4-甲氧基-2-甲基-4-氧代丁酸为原料，再和4-联苯乙酸在异丙基氯化镁氯化锂试剂作用下缩合脱羧得到中间体(r)-5-([1,1'-联苯基]-4-基)-2-甲基-4-氧代戊酸，然后利用酶催化反应得到(2r,4s)-5-([1,1'-联苯基]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸，最后再酯化成盐得到(2r,4s)-5-([1,1'-联苯基]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐。该反应虽然缩短了反应步骤，但是格氏交换反应底物为双分子羧酸，形成镁盐必须先消耗额外两当量的异丙基氯化镁，物料消耗大且三废较多，中间体(r)-5-([1,1'-联苯基]-4-基)-2-甲基-4-氧代戊酸纯化也有一定难度，另外，酶催化反应酶用量较高，路线成本较高。
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11、总之，现有的合成沙库巴曲关键中间体(2r,4s)-5-([1,1'-联苯基]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸(或乙酯)的路线都存在一定局限性，工艺放大成本较高，因此需要开发出更低成本、高效率的合成方法。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种工艺路线简单、绿色环保、成本低廉、适宜工业化生产的(2r,4s)-5-([1,1'-联苯基]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的合成方法。
2、为实现发明目的，本发明采取的技术方案为：
3、一种用于合成(2r,4s)-5-([1,1′-联苯基]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的中间体化合物式3，其结构如下所示：
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5、本发明还涉及合成(2r,4s)-5-([1,1′-联苯基]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的中间体化合物式3的合成方法，采取如下的技术方案：
6、一种合成(2r,4s)-5-([1,1′-联苯基]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的新中间体化合物式3的合成方法，包括将化合物式1在和化合物式2在格氏试剂或锂试剂作用下缩合反应，酸化脱羧并与异丙胺成盐得到化合物式3；
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8、其中，m为氢、锂、钠、钾、镁、钙或锌；x为氢、溴或碘。
9、作为优选，所述的缩合反应用到的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯中的一种或多种；所述的格氏试剂或锂试剂选自异丙基氯化镁、异丙基氯化镁-氯化锂、异丙基溴化镁、苯基氯化镁、环己基氯化镁、叔丁基氯化镁或正丁基锂中的一种或多种；酸化的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸或三氟乙酸中的一种或多种；反应温度选择在-20～110℃；成盐溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁醚或甲苯中的一种或多种。
10、本发明还一种(2r,4s)-5-([1,1′-联苯基]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的合成方法，采取如下的技术方案：
11、一种(2r,4s)-5-([1,1′-联苯基]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的合成方法，采取酶催化合成方法，包括在固化酶和辅酶作用下将化合物式3不对称胺化得到中间体化合物式4；
12、
13、作为优选，所述的固化酶为商品化的ω-转氨酶附载在氨基树脂上的固化酶，其中氨基树脂型号为选自sepabeads ec-hfa/s、lx-1000hfa或lx-hfa001；辅酶为5-磷酸吡哆醛(plp)；用到的胺化试剂选自异丙胺或异丙胺盐酸盐；反应溶剂选自二甲基亚砜(dmso)、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或水及它们的混合溶液；反应过程中用缓冲液调节ph，所述缓冲液缓冲剂选自磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠、三羟甲基氨基甲烷盐酸盐以及他们之间任意两种组成的混合缓冲溶液体系。
14、具体地，一种(2r,4s)-5-([1,1′-联苯基]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的合成方法，采取酶催化合成方法，包括如下步骤：
15、(1)氮气保护下，4-联苯乙酸衍生物化合物式1与r-甲基丁二酸酐在格氏试剂或锂试剂作用下缩合反应，反应结束后，加酸淬灭，加入有机溶剂萃取，水相再用有机溶剂萃取，减压蒸馏，缓慢滴入异丙胺过滤，收集固体干燥得化合物式3；
16、(2)制备固化酶催化剂：在缓冲液的存在下，氨基树脂，ω-转氨酶和5-磷酸吡哆醛进行振荡反应，反应结束过滤，用缓冲液洗涤，收集固体直接用于催化反应；
17、(3)将化合物式3、5-磷酸吡哆醛、有机溶剂和水搅拌溶解后，加入异丙胺，加完后加入上述制备好的固化酶，加入缓冲液调节ph至8.8～9.2，保温至50℃±2℃反应，反应过程中补加入异丙胺调节ph值维持在8.8～9.2，反应结束过滤回收固化酶，少量水洗涤，滤液缓慢加入酸调节ph至6～7，析出白色固体，过滤，收集固体干燥得产物化合物式4；
18、
19、作为优选，所述步骤(1)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁醚或甲苯中的一种或多种。
20、作为优选，所述步骤(2)中缓冲剂选自磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠、三羟甲基氨基甲烷盐酸盐以及他们之间任意两种组成的混合缓冲溶液体系；氨基树脂型号选自sepabeads、ec-hfa/s、lx-1000hfa或lx-hfa001。
21、作为优选，所述步骤(3)中缓冲剂选自磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠、三羟甲基氨基甲烷盐酸盐以及他们之间任意两种组成的混合缓冲溶液体系；有机溶剂选自二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或水及它们的混合溶液；酸选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸或三氟乙酸中的一种或多种。
22、本发明公开的一种(2r,4s)-5-([1,1'-联苯基]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的合成方法，以4-联苯乙酸衍生物与r-甲基丁二酸酐在格氏试剂或锂试剂作用下缩合并完成一锅法脱羧，然后成盐后再利用固化转氨酶完成不对称胺化反应得到目标产物。该方法路线短，效率高，优化了缩合反应极大减少了镁或锂试剂的用量，降低了工艺成本，羧酸异丙胺盐中间体利于精制纯化，酶催化反应利用固化酶催化高效地得到高手性纯度的中间体，提高了成品的纯度，并且固化酶利于回收再利用，大大降低了工艺成本。整个工艺实验条件要求低，操作简单，收率高，适合工艺放大。
1.一种用于合成(2r,4s)-5-([1,1'-联苯基]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的中间体化合物式3，其特征在于，结构如下所示：
2.一种(2r,4s)-5-([1,1'-联苯基]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的中间体化合物式3的合成方法，其特征在于，包括将化合物式1在和r-甲基丁二酸酐化合物式2在格氏试剂或锂试剂作用下缩合反应，酸化脱羧并与异丙胺成盐得到化合物式3；
3.根据权利要求2所述的一种(2r,4s)-5-([1,1'-联苯基]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的中间体化合物式3的合成方法，其特征在于，所述的缩合反应用到的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯中的一种或多种；所述的格氏试剂或锂试剂选自异丙基氯化镁、异丙基氯化镁-氯化锂、异丙基溴化镁、苯基氯化镁、环己基氯化镁、叔丁基氯化镁或正丁基锂中的一种或多种；酸化的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸或三氟乙酸中的一种或多种；成盐溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁醚或甲苯中的一种或多种。
4.一种(2r,4s)-5-([1,1'-联苯基]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的合成方法，其特征在于，包括在固化酶和辅酶作用下将化合物式3不对称胺化得到中间体化合物式4；
5.根据权利要求4所述的一种(2r,4s)-5-([1,1'-联苯基]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的合成方法，其特征在于，所述的固化酶为商品化的ω-转氨酶附载在氨基树脂上的固化酶，其中氨基树脂型号选自sepabeads、ec-hfa/s、lx-1000hfa、lx-hfa001；辅酶为5-磷酸吡哆醛；用到的胺化试剂选自异丙胺或异丙胺盐酸盐；反应溶剂选自二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或水及它们的混合溶液；反应过程中用缓冲液调节ph，所述缓冲液缓冲剂选自磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠或三羟甲基氨基甲烷盐酸盐以及他们之间任意两种组成的混合缓冲溶液体系。
6.一种(2r,4s)-5-([1,1'-联苯基]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的合成方法，其特征在于，采取酶催化合成方法，包括如下步骤：
7.根据权利要求6所述的一种(2r,4s)-5-([1,1'-联苯基]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁醚或甲苯中的一种或多种。
8.根据权利要求6所述的一种(2r,4s)-5-([1,1'-联苯基]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中缓冲剂选自磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠或三羟甲基氨基甲烷盐酸盐以及他们之间任意两种组成的混合缓冲溶液体系；氨基树脂型号选自sepabeads、ec-hfa/s、lx-1000hfa或lx-hfa001。
9.根据权利要求6所述的一种(2r,4s)-5-([1,1'-联苯基]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中缓冲剂选自磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠或三羟甲基氨基甲烷盐酸盐以及他们之间任意两种组成的混合缓冲溶液体系；有机溶剂选自二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或水及它们的混合溶液；酸选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸或三氟乙酸中的一种或多种。
