本发明属于药物化学领域，具体涉及一种苯并杂环化合物及其应用。
背景技术：
1、寨卡病毒(zikv)为黄病毒科黄病毒属成员，自其发现以来，因其作为一种自限性疾病，且症状轻微，未引起关注，沉寂了近60年。由于基因突变，寨卡病毒具备了更强的嗜神经性和更强的传播能力。除了常引起成人吉兰-巴雷综合征(guillain-barrésyndrome)外，寨卡病毒最大的危害在于孕妇感染寨卡病毒后可经垂直传播导致妊娠失败和以永久神经损伤为主要临床表现的新生儿先天性寨卡综合征(congenital zika syndrome，czs)。czs患儿的体格发育迟缓，智力以及运动能力受损严重，寿命预期较低。除了更强的虫媒传播能力外，感染者血液、尿液，泪液、精液、乳液以及唾液中均能检测到病毒，提示有不依赖虫媒传播的接触传播风险。感染性病毒颗粒可在生殖器官中存在长达60天以上，导致了较高的性传播风险。另外，感染寨卡病毒后，生殖细胞的数量及质量都会迅速下降，并需要较长时间恢复，这进一步加剧了寨卡病毒感染引起的生育危机。2013年来多地爆发以来，寨卡病毒至今已传播至近百个国家，感染人数达到几百万人，已经成为世界范围内的公共卫生问题。截至目前，针对zikv还没有安全有效的药物和疫苗被批准上市。寨卡病毒作为囊膜病毒，其基因组为单股正链rna，编码约含3400个氨基酸且多次跨越内质网的单个前体多聚蛋白。该前体多聚蛋白经过宿主细胞以及病毒蛋白酶加工产生三种结构蛋白(c，prm和e)，以及七种非结构蛋白(ns1，ns2a，ns2b，ns3，ns4a，ns4b和ns5)。其中，ns2b的羧基端与ns3蛋白酶结构域相互作用将ns3募集到内质网并形成具有催化活性的ns2b-ns3蛋白酶复合物，以此完成前体多聚蛋白暴露于细胞浆一侧的所有五个切割位点的水解。ns2b-ns3蛋白酶在病毒的整个生命周期中起着决定性的重要作用，且研究显示寨卡病毒的ns2b-ns3蛋白酶具有较高的进化保守特征且相对稳定，因此该蛋白酶被认为是一个极具成药前景的靶点。
2、因此，ns2b-ns3蛋白酶抑制剂是治疗寨卡病毒感染的重要药物靶标，开发具有高活性、高选择性的ns2b-ns3蛋白酶抑制剂具有重要的研究价值。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种苯并杂环化合物及其应用。本发明提供的化合物能够有效抑制寨卡病毒的复制，具有优秀的抗寨卡病毒效果，是一种潜在的寨卡病毒抑制剂。
2、为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
3、第一方面，本发明提供了一种苯并杂环化合物，所述苯并杂环化合物的结构如式i所示：
4、
5、其中a选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、取代或未取代的c1-c8烷基、取代或未取代的c2-c8烯基、取代或未取代的c2-c8炔基、取代或未取代的c6-c12芳基、取代或未取代的c4-c12杂芳基、取代或未取代的c3-c7杂环基、c2-c8烷酰基、c1-c8烷基亚磺酰基、c1-c8烷基磺酰基、芳磺酰基、硝基、羧基、氨甲酰基、c1-c8烷氧基、c2-c8烯氧基、c2-c8炔氧基、c1-c8烷硫基、n-(c1-c8烷基)氨甲酰基、c1-c8烷酰胺基、c3-c8炔酰胺基、n-(c1-c8烷基)氨磺酰基或n,n-二(c1-c8烷基)氨磺酰基中任意一种。
6、x选自o、s、se或nr1中任意一种，其中r1选自c1-c8烷基、c3-c8环烷基、取代或未取代的c6-c12芳基、取代或未取代的c4-c12杂芳基中任意一种。
7、r选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、醛基、羧基、酯基、取代或未取代的c1-c3烷基、取代或未取代的c1-c3烷氧基取代或未取代的c1-c3烷胺基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的c3-c5杂芳基。
8、y选自o、s、r2选自氢、氘、取代或未取代的c1-c8烷基、取代或未取代的c1-c8烷氧基、取代或未取代的c6-c10芳基、取代或未取代的c4-c6杂芳基中任意一种；当y选自时r2独立存在或与b相连成环。
9、表示基团连接位点。
10、n选自0、1、2、3、4或5，当n为0时此处结构不存在。
11、所述取代的取代基至少为一个，独立地选自卤素、氨基、羟基、氰基、c1-c3烷基或c1-c3烷氧基中任意一种。
12、b选自c3-c10杂环烷基、c3-c10环烷基、c6-c12芳基或c4-c12杂芳基中任意一种，所述c3-c10杂环烷基、c3-c10环烷基、c6-c12芳基、c4-c12杂芳基未取代或被1-5个以下基团取代：氘、卤素、氨基、羟基、氰基、醛基、羧基、酯基、c1-c8烷酰胺基、c2-c8烷酰基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3烷胺基、苯基、c5-c10杂芳基中任意一种。
13、上述特定结构的化合物能够有效抑制寨卡病毒的复制，具有优秀的抗寨卡病毒效果。
14、其中c1-c3表示结构中含有一个碳原子、两个碳原子或三个碳原子，其余类似描述以此类推，不再赘述。c1-c8烷基例如可以是甲基、乙基、丙基、正丁基等，c6-c12芳基、c4-c6杂芳基例如可以是苯基、联苯基、萘基、呋喃基，噻吩基，吡咯基等。
15、优选地，所述a选自取代或未取代的c6-c12芳基、取代或未取代的c4-c12杂芳基、取代或未取代的c3-c7杂环基中任意一种。
16、优选地，所述a选自取代或未取代的c4-c12杂芳基、取代或未取代的c3-c7杂环基中任意一种。
17、优选地，所述x选自o或s。
18、优选地，所述r选自氢、氘、c1-c3烷基中任意一种。
19、优选地，所述y选自r2选自氢、氘、取代或未取代的c1-c8烷基、取代或未取代的c1-c8烷氧基、取代或未取代的c6-c10芳基、取代或未取代的c4-c6杂芳基中任意一种，r2独立存在或与b相连成环。
20、优选地，所述y选自r2选自氢、氘、c1-c3烷基中任意一种，r2独立存在或与b相连成环。
21、优选地，所述b选自c3-c10杂环烷基、c3-c10环烷基、c6-c12芳基或c4-c12杂芳基中任意一种，所述c3-c10杂环烷基、c3-c10环烷基、c6-c12芳基、c4-c12杂芳基未取代或被1-5个以下基团取代：氘、卤素、氨基、羟基、c1-c3烷酰胺基、c2-c3烷酰基、c1-c3烷基、c1-c3烷胺基中任意一种。
22、优选地，所述苯并杂环化合物选自如下结构中任意一种：
23、
24、
25、
26、以上化合物可通过本领域常规的合成方法制得，本发明对此不作过多限制。
27、第二方面，本发明提供了如上所述的苯并杂环化合物在药学上可接受的盐、水合物或氘代物。
28、第三方面，本发明提供了如上所述的苯并杂环化合物或如上所述的在药学上可接受的盐、水合物或氘代物在制备寨卡病毒抑制剂中的应用。
29、与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
30、本发明提供了一种特定结构的苯并杂环化合物，其具有能够有效抑制寨卡病毒的复制以及优秀的抗寨卡病毒效果，是一种潜在的寨卡病毒抑制剂。
1.一种苯并杂环化合物，其特征在于，所述苯并杂环化合物的结构如式i所示：
2.根据权利要求1所述的苯并杂环化合物，其特征在于，所述a选自取代或未取代的c6-c12芳基、取代或未取代的c4-c12杂芳基、取代或未取代的c3-c7杂环基中任意一种。
3.根据权利要求2所述的苯并杂环化合物，其特征在于，所述a选自取代或未取代的c4-c12杂芳基、取代或未取代的c3-c7杂环基中任意一种。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的苯并杂环化合物，其特征在于，所述x选自o或s；
5.根据权利要求1-4中任一项所述的苯并杂环化合物，其特征在于，所述y选自r2选自氢、氘、取代或未取代的c1-c8烷基、取代或未取代的c1-c8烷氧基、取代或未取代的c6-c10芳基、取代或未取代的c4-c6杂芳基中任意一种，r2独立存在或与b相连成环。
6.根据权利要求5所述的苯并杂环化合物，其特征在于，所述y选自r2选自氢、氘、c1-c3烷基中任意一种，r2独立存在或与b相连成环。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的苯并杂环化合物，其特征在于，所述b选自c3-c10杂环烷基、c3-c10环烷基、c6-c12芳基或c4-c12杂芳基中任意一种，所述c3-c10杂环烷基、c3-c10环烷基、c6-c12芳基、c4-c12杂芳基未取代或被1-5个以下基团取代：氘、卤素、氨基、羟基、c1-c3烷酰胺基、c2-c3烷酰基、c1-c3烷基、c1-c3烷胺基中任意一种。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的苯并杂环化合物，其特征在于，所述苯并杂环化合物选自如下结构中任意一种：
9.一种根据权利要求1-8中任一项所述的苯并杂环化合物在药学上可接受的盐、水合物或氘代物。
10.一种根据权利要求1-8中任一项所述的苯并杂环化合物或权利要求9所述的在药学上可接受的盐、水合物或氘代物在制备寨卡病毒抑制剂中的应用。
