本申请涉及医药领域，特别涉及sos1蛋白降解剂及其应用。
背景技术：
1、ras蛋白是重要的信号转导调节因子，在不同组织和细胞类型中调节多种生物过程的信号转导通路，包括细胞增殖、分化、迁移和存活。大约30％的癌症患者携带kras突变，kras在胰腺导管腺癌中的突变率最高，达97％，其次为结直肠癌、多发性骨髓瘤和肺癌，分别为52％、42％和32％。kras基因突变的最常见方式是点突变，包括kras g12c(14％)、krasg12d(41％)和kras g12v(28％)突变等。kras突变通过引起下游信号通路的过度激活使细胞癌变。尽管kras的重要性早已被认识到，但由于缺乏小分子结合口袋，kras抑制剂的研发严重滞后。经过多年的努力，靶向kras g12c的两款抑制剂sotorasib(索托拉西布，amg510)和adagrasib(阿达格拉西布，mrtx849)分别于2021和2022年获得fda批准上市。尽管krasg12c抑制剂研究取得极大的成功，但是，研究发现抑制剂临床应用一段时间后，由于其他与增殖相关信号转导通路可能会代偿性激活，或者由于用药后发生二级突变，部分患者开始产生获得性耐药。并且，部分患者即使发生g12c突变，仍然对抑制剂不敏感，产生原发性耐药。此外，kras也存在众多其他突变，例如g12a、g12d、g12r、g12v、g13d、g61l和g61h，目前均无上市药物。因此，开发泛kras抑制剂靶向kras上下游通路或许可以填补相关临床需求。
2、sos(son of sevenless)是一种鸟嘌呤核苷酸交换因子(guanine nucleotideexchange factor，gef)，能够激活gtpase kras。在哺乳动物细胞中，sos家族包括sos1和sos2两个家族成员，他们能够在多种不同细胞表面受体酪氨酸激酶启动的多种不同信号通路背景下，刺激ras释放gdp，结合gtp。sos1和sos2在结构和表达模式上拥有较多的相似性，然而，大多数研究发现，sos1在生理和病理条件下占据主导地位。sos1的异常表达或突变与临床疾病的发生有着密切的关系。ⅰ型神经纤维瘤病(nf1)和努南综合征(ns)是两种常见的rasopathies，大约11％的努南综合征患者携带有功能获得型sos1突变，遗传性牙龈纤维瘤病中也存在sos1突变。作为kras信号转导通路的上游，sos1缺失降低了携带kras突变肿瘤细胞的存活率，但没有降低野生型kras肿瘤细胞的存活率。
3、综上，靶向sos1具有治疗kras突变型癌症的潜力。目前，已报导的sos1抑制剂有bayer公司开发的bay 293和boehringer ingelheim公司开发的bi3406和bi1701963等。虽然sos1抑制剂对多种kras突变有效，但是临床前数据显示单独用药活性不强，只有中等程度的抗肿瘤活性。在sos1抑制剂中，目前只有bi 1701963进入临床，处于临床i期阶段，用于单独或与mek抑制剂(曲美替尼)或与kras g12c抑制剂(索托拉西布、阿达格拉西布或bi1823911)联合使用治疗携带kras突变的晚期恶性肿瘤病人(nct04111458、nct04975256、nct04973163、nct04185883)。但是，由于安全性问题、pk不佳以及有限的有效性等原因，该药已经停止在中国的临床开发。总体而言，当前小分子sos1抑制剂活性不佳，试验中也多设计为联合治疗。
技术实现思路
1、鉴于以上所述现有技术的缺点，为解决现有技术中小分子sos1抑制剂活性不佳的技术问题，本申请的发明人分析发现：与传统的小分子药物相比，蛋白降解靶向嵌合体即proteolysis-targeting chimera(简称为“protac”)打破传统小分子药物的作用模式。该类小分子降解剂可以看作为一个双功能分子，一端可以与靶蛋白结合，另一端可以作用于e3连接酶，该功能分子可以将目标蛋白招募到e3连接酶复合物附近，引起目标蛋白泛素化，并最终利用细胞内蛋白酶体选择性诱导目标蛋白降解，而靶蛋白功能的恢复需要重新合成蛋白，使其疗效可持续更长的时间。因此，开发sos1降解剂或许可以解决已有sos1抑制剂的缺陷，填补临床未满足的需求。
2、本申请的目的在于提供sos1蛋白降解剂及其应用，用于解决现有技术中的问题。
3、为实现上述目的及其他相关目的，本申请第一方面提供一种化合物或药学上可接受的盐、酯、前药、异构体、氘代物、溶剂化物，其特征在于，所述化合物的结构式如式i所示：
4、
5、其中，sos1 binder可以结合sos1蛋白；
6、e3 ligase ligand如式ii所示：
7、
8、
9、其中，a选自-ch2-、-(c＝o)-；
10、b、d、z、u各自独立地选自ch、n；
11、l选自-s-、-so-、-so2-、-ch2-、-(c＝o)-、-nh-、-o-、亚乙炔基、或者不存在；
12、lin表示分别与sos1 binder和e3 ligase通过共价键连接的连接基团。
13、本申请第二方面提供一种药物组合物，包括第一方面所述的化合物，还包括药学上可接受的载体、添加剂、助剂或赋形剂。
14、本申请第三方面提供第一方面所述的化合物、或第二方面所述的药物组合物在制备sos1相关遗传性疾病或癌症产品中的应用。
15、本申请第四方面提供一种治疗方法，向个体施用治疗有效量的第一方面所述的化合物、或第二方面所述的药物组合物。
16、与现有技术相比，本申请的有益效果为：
17、1、本申请的化合物可有效抑制肿瘤细胞增殖，并降解肿瘤细胞中的sos1蛋白，最大降解程度为96.15％。
18、2、与现有小分子化合物bi3406相比，本申请的化合物对sos1信号具有更持续的抑制作用。
19、3、本申请的化合物在小鼠模型中具有良好的药代动力学性质。
20、4、与现有小分子化合物bi3406相比，本申请的化合物对人mia paca-2胰腺癌小鼠皮下移植瘤的生长具有更明显的抑制作用，最大肿瘤体积抑制率tgi为81.3％。
1.一种化合物或药学上可接受的盐、酯、前药、异构体、氘代物、溶剂化物，其特征在于，所述化合物的结构式如式i所示：
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述sos1 binder表示：
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述r5选自：
4.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述r5与lin通过共价键连接、且形成如式iv所示的基团：
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：
8.一种药物组合物，包括如权利要求1～7任一所述的化合物，还包括药学上可接受的载体、添加剂、助剂或赋形剂。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，进一步地，还包括其他药物。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述其他药物选自kras g12c抑制剂、mek抑制剂、egfr野生型或突变体抑制剂、pi3k抑制剂、shp2抑制剂、akt抑制剂、mtor抑制剂、top1抑制剂、her2野生型或突变体抑制剂、alk野生型或突变体抑制剂、bcr-abl突变体抑制剂、c-met突变体抑制剂、紫杉烷、铂类、cdk4或cdk6抑制剂、代谢类抗肿瘤药、pd-1或pd-l1单抗、ctla-4单抗、抗血管生成药物、细胞凋亡类药物、parp抑制剂、表观遗传类药物中的一种或多种的组合；
11.如权利要求1～7任一项所述的化合物，或如权利要求8～10任一所述的药物组合物在制备sos1相关遗传性疾病或癌症产品中的应用。
12.如权利要求11所述的应用，其特征在于，所述遗传性疾病选自ⅰ型神经纤维瘤病、牙龈纤维瘤病和努南综合征中的一种或多种的组合；
13.一种治疗方法，其特征在于，向个体施用治疗有效量的如权利要求1～7任一项所述的化合物、或如权利要求8～10任一所述的药物组合物。
