本发明属于医药和医美领域，具体涉及一种作为tyk2抑制剂的杂环化合物及合成和应用。
背景技术：
1、janus激酶(jak)是一种细胞内非受体酪氨酸激酶，介导各种细胞因子的信号传导和激活。jak激酶家族分为jaki、jak2、jak3和tyk2四个亚型，各亚型分别介导不同类型的细胞因子信号通路，jak-1、jak-2和tyk-2在人体各组织细胞中均有表达，jak-3主要表达于各造血组织细胞中。细胞因子受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但受体细胞内段具有酪氨酸激酶jak的结合位点。当细胞因子受体与其配体结合后，激活受体偶联的jaks，进而使受体被磷酸化，磷酸化的酪氨酸位点可与含有sh2结构域的stat蛋白结合，从而使stat被募集到受体并通过jaks磷酸化，随后磷酸酪氨酸介导stat二聚化，激活的stat二聚体转移到细胞核内并激活其靶点基因转录，进而调控多种细胞的生长、活化、分化等多种功能。
2、tyk2是jak家族最早发现的一个亚型，介导ifn-a、il-6、il-10、il-12和il-23等细胞因子的功能，研究表明tyk2缺失突变能有效抑制过敏、自身免疫和炎症等免疫性疾病的发生。il-23在银屑病的发生发展过程中起着至关重要的作用，最新研究表明银屑病的发病机理是内源性未知抗原激活抗原递呈细胞apc分泌il-23，il-23激活th17细胞而分泌il-17等细胞因子，诱发角质细胞分化分裂和分泌il-23，进一步刺激炎症和角质细胞增殖产生银屑病。tyk2和jak2共同介导il-23的下游信号通路，抑制jak2会导致贫血和其它血液相关副作用，因此靶向tyk2是抑制il-23信号通路的良好策略。
3、早期的tyk2抑制剂如tofacitinib等都属于jak非选择性抑制剂，是首个口服jak抑制剂，对jak1、2、3亚型均有显著的抑制活性。对其它亚型如jak1、jak2和jak3的活性抑制增加了tofacitinib的疗效，但同时也带来了较为严重的副作用，不良反应包括感染、结核、肿瘤、贫血、肝损伤及胆固醇增加等。由于jak2活性与红系细胞分化以及脂代谢过程相关，上述贫血等部分不良反应被认为可能与tofacitinib对jak-2选择性不足相关，是该药物的非选择性抑制引起的。目前还没有tyk2选择性抑制剂上市，早期jak抑制剂主要是竞争激酶结构域与atp的结合而发挥作用，因此普遍存在选择性不高的问题。
4、tyk2还与一些癌症相关，比如急性淋巴细胞性白血病(t-all)细胞的异常生存与tyk2的激活相关。基因敲除实验显示出88％t-all细胞系和63％来自病人的t-all细胞对tyk2有依赖性，因此，tyk2是t-all的致癌基因。tyk2选择性抑制剂ndi-031301能够诱导细胞凋亡来抑制人类t-all细胞系的生长，在带有kopt-k1t-all肿瘤细胞的小鼠模型上也有很好的安全性和疗效，显示出tyk2选择性抑制剂在治疗t-all方面的前景。
5、介于jak非选择性抑制剂的良好疗效和多种靶点相关性严重副作用，开发一种安全性更高的tyk2选择性抑制剂用于银屑病、红斑狼疮、炎性肠病、银屑病关节炎、关节炎、血管炎、纤维化、皮炎、皮肤衰老、脑炎、狼疮肾炎、神经性炎症、不同类型的多发性硬化症(包括视神经炎，视神经脊髓炎)、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、帕金森、痴呆、渐冻症、重症肌无力、精神性疾病、精神分裂症、癫痫、脊椎损伤、睡眠失调、脑损伤、脑卒中、神经精神性狼疮、糖尿病脑病、脓毒症相关性脑病、中枢神经系统肿瘤、亨廷顿舞蹈症、手术后的神经综合症、疼痛、发痒、抑郁症、嗜睡症、脑积水、强直性脊柱炎、呼吸道疾病、糖尿病、炎症眼疾、肝炎、心血管疾病、系統性硬化症、器官移植、斑秃、痤疮、湿疹、白癜风、干燥综合症、病毒炎症、一些癌症等在内的和tyk2相关的多种自身免疫及炎症相关疾病的治疗具有巨大临床应用潜力。
6、因此，本领域迫切需要开发结构新颖的高选择性和药效更优的透脑tyk2抑制剂，特別是脑中枢神经疾病。
技术实现思路
1、本发明的目的就是提供一类结构新颖的高安全性和优异药效的透脑tyk2抑制剂。
2、在本发明的第一个方面，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述的化合物如式a1所示，
3、
4、其中，
5、x为n或cr8；r8选自下组：h、任选取代的c1-4烷基；
6、y、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r9和“任选取代的”如式a中定义。
7、在另一优选例中，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述的化合物如式a所示，
8、
9、y为n或cr9；
10、r1选自下组：h、任选取代的c1-4烷基；
11、r2选自下组：h、任选取代的c1-4烷基；
12、r3和r4各自独立地选自下组：h、卤素、任选取代的c1-4烷基；
13、r5选自下组：h、任选取代的c1-6烷基；
14、r6选自下组：h、任选取代的c1-4烷基；
15、r7选自下组：h、任选取代的c1-4烷基；
16、r9选自下组：h、任选取代的c1-4烷基；
17、所述“任选取代的”是指基团是未取代的或被一个或多个选自下组的取代基所取代：氘、卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基。
18、在另一优选例中，r4选自下组：h、甲基、乙基。
19、在另一优选例中，r4为h。
20、在另一优选例中，r5为c1-6烷基。
21、在另一优选例中，r5选自下组：甲基、乙基、正丙基、正丁基。
22、在另一优选例中，r5为乙基。
23、在另一优选例中，r6选自下组：h、甲基、乙基。
24、在另一优选例中，r6为h。
25、在另一优选例中，r6选自下组：h、甲基、乙基。
26、在另一优选例中，r6为h。
27、在另一优选例中，r7选自下组：h、甲基、乙基。
28、在另一优选例中，r7为h。
29、在另一优选例中，所述化合物如式a1-s或式a1-r所示
30、
31、在另一优选例中，所述化合物如式a-s或式a-r所示
32、
33、在另一优选例中，所述化合物如式a-s所示(即s构型)。在另一优选例中，所述的化合物如式i1所示
34、
35、在另一优选例中，所述的化合物如式i所示
36、
37、在另一优选例中，r8和r9各自独立地选自下组：h、甲基、乙基。
38、在另一优选例中，r8为h。
39、在另一优选例中，r9为h。
40、在另一优选例中，x为n或ch。
41、在另一优选例中，x为cr8。
42、在另一优选例中，x为ch。
43、在另一优选例中，y为n或ch。
44、在另一优选例中，y为n。
45、在另一优选例中，r1选自下组：c1-4烷基、氘代c1-4烷基。
46、在另一优选例中，r1选自下组：甲基、乙基、氘代甲基、氘代乙基。
47、在另一优选例中，r1选自下组：-ch3、-cd3。
48、在另一优选例中，r2选自下组：c1-4烷基、氘代c1-4烷基。
49、在另一优选例中，r2选自下组：甲基、乙基、氘代甲基、氘代乙基。
50、在另一优选例中，r2选自下组：-ch3、-cd3。
51、在另一优选例中，r3选自下组：h、c1-4烷基。
52、在另一优选例中，r3选自下组：h、甲基、乙基。
53、在另一优选例中，所述化合物如式i1-s或式i1-r所示
54、
55、在另一优选例中，所述化合物如式i-s或式i-r所示
56、
57、在另一优选例中，所述化合物如式i-s所示(即s构型)。
58、在另一优选例中，x、y、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9各自独立地为实施例、表a或表b中所示具体化合物的对应基团。
59、在另一优选例中，所述化合物为选自表a或表b的化合物或其药学上可接受的盐，
60、表a
61、
62、表b
63、
64、
65、在另一优选例中，所述化合物为表b中的化合物1s、2s、3s、4s、5s、或6s。
66、在另一优选例中，所述化合物为表b中的化合物4s。
67、在本发明的第二方面中，提供了一种药物组合物，包括：
68、(i)如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，和(ii)药学上可接受的载体或赋形剂。
69、在本发明的第三方面中，提供了一种如第一方面所述的化合物或如第二方面所述的药物组合物在制备(i)用于治疗或预防tyk2介导的疾病的药物和/或
70、(ii)tyk2抑制剂中的用途。
71、在另一优选例中，所述tyk2介导疾病包括：银屑病、红斑狼疮、炎性肠病、银屑病关节炎、关节炎、血管炎、纤维化、皮炎、皮肤衰老、脑炎、狼疮肾炎、神经性炎症、多发性硬化症(包括视神经炎，视神经脊髓炎)、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、帕金森、痴呆、渐冻症、重症肌无力、精神性疾病、精神分裂症、癫痫、脊椎损伤、睡眠失调、脑损伤、脑卒中、神经精神性狼疮、糖尿病脑病、脓毒症相关性脑病、中枢神经系统肿瘤、亨廷顿舞蹈症、手术后的神经综合症、疼痛、发痒、抑郁症、嗜睡症、脑积水、强直性脊柱炎、呼吸道疾病、糖尿病、炎症眼疾、肝炎、心血管疾病、系統性硬化症、器官移植、斑秃、痤疮、湿疹、白癜风、干燥综合症、病毒炎症、癌症，或其组合。
72、在本发明的第四方面中，提供了一种抑制tyk2的方法，所述方法包括：
73、使对象与如第一方面所述的化合物接触，从而抑制对象中tyk2活性。
74、在另一优选例中，所述对象为细胞。
75、在另一优选例中，所述的方法是体外非治疗性的。
76、在本发明的第五方面中，提供了一种抑制细胞中pstat5表达的方法，所述方法包括：
77、使对象与如第一方面所述的化合物接触，从而抑制细胞中pstat5表达。
78、在另一优选例中，所述的方法是体外非治疗性的。
79、在本发明的第六方面中，提供了一种治疗或预防tyk2介导的疾病的方法，包括步骤：
80、向有需要的人施用安全有效量的如第一方面所述的化合物或如第二方面所述的药物组合物，从而治疗或预防tyk2介导的疾病。
81、在另一优选例中，所述tyk2介导疾病包括：银屑病、红斑狼疮、炎性肠病、银屑病关节炎、关节炎、血管炎、纤维化、皮炎、皮肤衰老、脑炎、狼疮肾炎、神经性炎症、多发性硬化症(包括视神经炎，视神经脊髓炎)、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、帕金森、痴呆、渐冻症、重症肌无力、精神性疾病、精神分裂症、癫痫、脊椎损伤、睡眠失调、脑损伤、脑卒中、神经精神性狼疮、糖尿病脑病、脓毒症相关性脑病、中枢神经系统肿瘤、亨廷顿舞蹈症、手术后的神经综合症、疼痛、发痒、抑郁症、嗜睡症、脑积水、强直性脊柱炎、呼吸道疾病、糖尿病、炎症眼疾、肝炎、心血管疾病、系統性硬化症、器官移植、斑秃、痤疮、湿疹、白癜风、干燥综合症、病毒炎症、癌症，或其组合。
82、在本发明的第七方面中，提供了一种化合物的制备方法，其中，所述化合物为如式i-s所示的化合物，
83、
84、并且所述制备方法包括步骤：
85、使式ii-s中间体与式iii中间体反应，从而得到如式i-s所示的化合物；
86、
87、各式中，y、r1、r2和r3如式i中定义。
88、在本发明的第八方面中，提供了一种式ii-s中间体，
89、
90、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式a所示，
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式i所示
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如式i-s或式i-r所示
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为选自表a或表b的化合物或其药学上可接受的盐，
5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为化合物4s。
6.一种药物组合物，包括：
7.一种如权利要求1所述的化合物或如权利要求5所述的药物组合物在制备(i)用于治疗或预防tyk2介导的疾病的药物和/或(ii)tyk2抑制剂中的用途。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述tyk2介导疾病包括：银屑病、红斑狼疮、炎性肠病、银屑病关节炎、关节炎、血管炎、纤维化、皮炎、皮肤衰老、脑炎、狼疮肾炎、神经性炎症、多发性硬化症(包括视神经炎、视神经脊髓炎)、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、帕金森、痴呆、渐冻症、重症肌无力、精神性疾病、精神分裂症、癫痫、脊椎损伤、睡眠失调、脑损伤、脑卒中、神经精神性狼疮、糖尿病脑病、脓毒症相关性脑病、中枢神经系统肿瘤、亨廷顿舞蹈症、手术后的神经综合症、疼痛、发痒、抑郁症、嗜睡症、脑积水、强直性脊柱炎、呼吸道疾病、糖尿病、炎症眼疾、肝炎、心血管疾病、系統性硬化症、器官移植、斑秃、痤疮、湿疹、白癜风、干燥综合症、病毒炎症、癌症，或其组合。
9.一种化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物为如式i-s所示的化合物，
10.一种式ii-s中间体，
