本发明涉及btk抑制剂的缓释片剂，其中所述btk抑制剂(布鲁顿氏酪氨酸激酶(bruton’s tyrosine kinase,btk)是(s)-7-[4-(1-丙烯酰基哌啶)]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；本发明还涉及所述缓释片剂的制备方法。
背景技术：
1、国际申请wo2014173289a公开了一种新型的布鲁顿氏酪氨酸激酶，更具地为(s)-7-[4-(1-丙烯酰基哌啶)]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(通用名为泽布替尼)，其化学结构如下：
2、
3、泽布替尼属于第二代btk抑制剂，其通过与酪氨酸激酶共价结合，使酶不可逆失活。其单药或与其它药物联合用于b淋巴细胞肿瘤的治疗，包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(cll/sll)，套细胞淋巴瘤(mcl)，华氏巨球蛋白血症(wm)，滤泡性淋巴瘤(fl)，非生发中心亚型弥漫性大b细胞淋巴瘤(non-gcb dlbcl)等。
4、目前开发的泽布替尼的剂型包括泽布替尼胶囊剂和泽布替尼口服固体片剂，它们均为速释口服固体剂型，即，30分钟释放不低于85而且给药后血药浓度约2h达到峰值，半衰期为约2-4h；而且现有的泽布替尼胶囊剂规格为80mg，由此服用剂量为每次两粒，每日两次。然而，上述速释口服固体剂型不能保持持续有效的血药浓度、作用时间短，易产生不良反应。此外，泽布替尼化合物本身为bcs ii类药物，难溶于水，易聚集成团，这也对制剂开发带来挑战。
5、为此，为了维持药物在体内的稳态血药浓度，有必要开发一种泽布替尼缓释片剂，其能在1h内达到有效治疗浓度，且至少维持18h的缓释效果，对应体外为缓慢释放，18h能释放85％以上。本发明开发的泽布替尼缓释片剂解决了上述问题和满足上述要求。
技术实现思路
1、为了降低血药浓度的波动状态，提高治疗效果，降低毒副作用，减少给药频率，提高患者顺应性，本发明提供了泽布替尼缓释片剂及其制备方法。
2、根据本发明的一个方面，提供了一种泽布替尼缓释片剂，其包含20-60wt％的泽布替尼、5-30wt％的缓释材料、20-70wt％的填充剂、0-30wt％的膨胀剂和0.2-1.5wt％的润滑剂，基于所述泽布替尼缓释片剂的总重量。
3、在一些实施方案中，所述泽布替尼可以为其任意固体形态，如晶型(如wo2018033853a中公开的晶型a)、无定形、或晶型与无定形的混合物。优选地，所述泽布替尼为晶型a、无定形、或晶型a与无定形的混合物。在本发明的一些具体实施方案中，所述泽布替尼的粒径在40μm以下。
4、在一些实施方案中，晶型a的x射线粉末衍射图包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰：约14.8±0.2°、15.6±0.2°、16.4±0.2°和21.4±0.2°。在一些实施方案中，晶型a的x射线粉末衍射图包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰：约12.2±0.2°、12.9±0.2°、14.8±0.2°、15.6±0.2°、16.4±0.2°和21.4±0.2°。在一些实施方案中，晶型a的x射线粉末衍射图包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰：约12.2±0.2°、12.9±0.2°、14.8±0.2°、15.6±0.2°、16.4±0.2°、17.7±0.2°、18.5±0.2°、20.7±0.2°和21.4±0.2°。在一些实施方案中，晶型a的x射线粉末衍射图基本上与图1一致。
5、在一些实施方案中，泽布替尼的含量为30-40wt％，基于所述泽布替尼缓释片剂的总重量。
6、缓释材料为高分子材料，同时作为亲水凝胶骨架材料。在一些实施方案中，所述缓释材料选自羟丙甲纤维素，聚氧乙烯，羧甲纤维素钠，羟丙基纤维素，海藻酸钠和聚丙烯酸树脂，优选为羟丙甲纤维素。在一些实施方案中，所述缓释材料在20℃2％(w/w)水溶液中粘度为10-21000mpas,例如50-10000mpas，1000-8000mpas，2000-6000mpas，3000-5000mpas。在一些实施方案中，所述羟丙甲纤维素为粘度为4000mpas的hpmc，例如hpmc k4m或粘度为50mpas的hpmc，例如hpmc e50，优选为粘度为4000mpas的hpmc。在一些实施方案中，所述缓释材料的含量为5-15wt％，或5-8wt％，基于所述泽布替尼缓释片剂的总重量。
7、在一些实施方案中，所述填充剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、麦芽糊精、环糊精、硅化纤维素，葡萄糖和磷酸氢钙，优选选自乳糖、微晶纤维素和甘露醇。在一些实施方案中，所述填充剂选自乳糖(例如，乳糖g200)和微晶纤维素(例如，mcc102)。在一些实施方案中，所述填充剂为甘露醇，例如甘露醇m100。在一些实施方案中，所述填充剂的含量为30-60wt％，优选40-55wt％，基于所述泽布替尼缓释片剂的总重量。
8、在一些实施方案中，所述膨胀剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和预胶化淀粉，优选为交联聚维酮，例如pvpp xl-10。膨胀剂的存在能使片剂迅速膨胀，吸引更多的水进入到片芯内部，从而有助于缓释材料接触到水分，形成凝胶骨架。更具体地，膨胀剂可以使片剂膨胀，同时可能有利于粘结的原料药api分散开来，有助于释放完全。然而，膨胀剂用量越大释放越慢。因此，在一些实施方案中，所述膨胀剂的含量为0-15wt％，例如，1-10wt％，2-5wt％，1-2wt％，基于所述泽布替尼缓释片剂的总重量。在一些实施方案中，所述缓释片剂不含膨胀剂，从而在1-2h提供10-25％的释放。
9、在一些实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸锌，硬脂酸富马酸钠，单硬脂酸甘油酯和硬脂酸棕榈酸甘油酯，优选为硬脂酸镁。润滑剂保证物料流动性较好，压片过程顺畅。因此，在一些实施方案中，所述润滑剂的含量为0.3-1.0wt％，基于所述泽布替尼缓释片剂的总重量。
10、在一些实施方案中，所述泽布替尼缓释片剂仅由20-60wt％的泽布替尼、5-30wt％的缓释材料、20-70wt％的填充剂、0-30wt％的膨胀剂和0.2-1.5wt％的润滑剂组成，其中泽布替尼、缓释材料、填充剂、膨胀剂和润滑剂的总重量为100wt％。在一些实施方案中，所述泽布替尼缓释片剂还可以包括其他组分，例如，助流剂、润湿剂等。助流剂能够使得容易聚集成团的原料药更容易分散；润湿剂促进了原料药完全释放；另一方面，润湿剂的存在促进了水分对片芯的润湿，有助于凝胶骨架的形成，但是会减慢后期释放。在一些实施方案中，所述助流剂选自粉状纤维素、三硅酸镁、胶态二氧化硅、滑石粉以及它们的任意组合，并且相对于所述泽布替尼缓释片剂的总质量，所述助流剂的质量百分比为0.1％～20％，优选为0.1％～0.5％。更优选地，所述助流剂为胶态二氧化硅。但是，过多的助流剂例如，胶态二氧化硅的加入会降低缓释片密度，导致片子在杯中悬浮。在一些实施方案中，所述缓释片剂不含有助流剂。
11、在一些实施方案中，所述润湿剂为十二烷基硫酸钠，并且相对于所述泽布替尼缓释片剂的总质量，所述十二烷基硫酸钠的质量百分比为0％～5％，优选为0.5％～1.0％。在一些实施方案中，所述缓释片剂不含有润湿剂。
12、在一些实施方案中，所述泽布替尼缓释片剂仅由20-60wt％的泽布替尼、5-30wt％的缓释材料、20-70wt％的填充剂和0.2-1.5wt％的润滑剂组成，其中泽布替尼、缓释材料、填充剂和润滑剂的总重量为100wt％。在一些实施方案中，所述泽布替尼缓释片剂不含膨胀剂、助流剂和润湿剂中的一种或两种或三种。具体地，在一些实施方案中，所述泽布替尼缓释片剂对缓释材料种类和用量、润滑剂用量、填充剂种类进行了考察，最后确定的处方却是不添加pvpp、胶态二氧化硅和十二烷基硫酸钠。
13、在一些实施方案中，所述泽布替尼缓释片剂还进一步含有包衣剂。在一些实施方案中，所述包衣剂选自欧巴代薄膜包衣粉、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、聚乙二醇以及它们的任意组合。优选为欧巴代薄膜包衣粉。
14、在一些实施方案中，所述泽布替尼缓释片剂的硬度在约120-140n。
15、在一些实施方案中，所述固体口服缓释片剂中泽布替尼的含量通常为每个片剂含有约70mg～约400mg的泽布替尼，优选含有约80mg，160mg或320mg的泽布替尼，更优选含有约320mg的泽布替尼。在一些实施方案中，所述含有约320mg泽布替尼的固体口服缓释片剂每日给药一次，每次一片。
16、在一些实施方案中，所述缓释片剂中还可以包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以提供药学上美观和适口的制剂。
17、在一些实施方案中，所述缓释片剂提供以下的释放特性：在1-2小时内实现10-25％的释放，8-10小时内实现50-70％的释放，在18小时实现85％以上的释放，并在24小时基本完全释放。本发明的缓释片剂通过泽布替尼本身的难溶特点以及结合适当比例的缓释材料，正好达到24h释放完全的效果。
18、根据本发明的另一方面，提供了一种制备所述泽布替尼缓释片剂的方法，其制粒工艺选自粉末直压、干法制粒和湿法制粒。
19、在一些实施方案中，泽布替尼缓释片剂的制备方法包括以下步骤：
20、(1)将20-60wt％的泽布替尼、5-30wt％的缓释材料、20-70wt％的填充剂、0-30wt％的膨胀剂和0.2-1.5wt％的润滑剂进行混合；
21、(2)将步骤(1)中获得的混合物进行制粒、干燥并整粒；
22、(3)对步骤(2)中获得的整粒进行压制，以获得所述缓释片剂；以及
23、(4)任选地，对所述缓释片剂进行包衣。
24、在上述制备方法中，填充剂、粘合剂、崩解剂、润湿剂、助流剂、润滑剂和包衣的具体实例和含量如上所述。
25、在上述制备方法中，通过通常使用的混合法，进行上述制备步骤(1)中的“混合”。使用设备，例如，料斗混合机、垂直造粒机、flo-5m、v型混合机、转鼓混合机等，进行“混合”。
26、在上述制备方法中，可以使用通常的造粒方法进行上述制备步骤(2)中的制粒。使用设备，例如湿法制粒机等进行制粒。使用常规的压片机，如zp10a进行压制。制片之后，在必要时，可以进行“干燥”。对于干燥来说，通常可以使用干燥制剂所使用的任何方法，例如，真空干燥、流态化床干燥等。
27、本发明的有益效果：
28、i)降低血药浓度的波动状态，提高治疗效果，降低毒副作用，减少给药频率，提高患者顺应性；
29、ii)在1-2小时内实现10-25％的释放，8-10小时内实现50-70％的释放，在18小时实现85％以上的释放，并在24小时基本完全释放；
30、iii)通过本发明配方和工艺制备的缓释片剂的批内差异小；以及
31、iv)本发明提供的缓释片剂在40℃相对湿度的环境下经过6个月后仍具有良好的稳定性。
1.一种泽布替尼缓释片剂，其包含20-60wt％的泽布替尼、5-30wt％的缓释材料、20-70wt％的填充剂、0-30wt％的膨胀剂和0.2-1.5wt％的润滑剂，基于所述泽布替尼缓释片剂的总重量。
2.根据权利要求1所述的缓释片剂，其中所述泽布替尼为a晶型或无定形或a晶型与无定形的混合物，所述泽布替尼的粒径≤40μm。
3.根据权利要求1或2所述的缓释片剂，其中所述泽布替尼的含量为30-40wt％。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的缓释片剂，其中所述缓释材料选自羟丙甲纤维素，聚氧乙烯，羧甲纤维素钠，羟丙基纤维素，海藻酸钠和聚丙烯酸树脂，优选为羟丙甲纤维素。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的缓释片剂，其中所述缓释材料的含量为5-15wt％。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的缓释片剂，其中所述填充剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、麦芽糊精、环糊精、硅化纤维素，葡萄糖和磷酸氢钙，优选选自乳糖、微晶纤维素和甘露醇。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的缓释片剂，其中所述填充剂的含量为30-60wt％。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的缓释片剂，其中所述膨胀剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和预胶化淀粉，优选为交联聚维酮。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的缓释片剂，其中所述膨胀剂的含量为0-15wt％。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的缓释片剂，其中所述润滑剂选自硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸锌，硬脂酸富马酸钠，单硬脂酸甘油酯和硬脂酸棕榈酸甘油酯，优选为硬脂酸镁。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的缓释片剂，其中所述润滑剂的含量为0.3-1.0wt％。
12.一种制备泽布替尼缓释片剂的方法，包括以下步骤：
