本发明属于医药，具体涉及一种式(i)所示的杂环类sumo1小分子降解剂、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，含有所述化合物的药物组合物，制备所述化合物的方法，以及所述化合物的用途。
背景技术：
1、小分子药物的发现主要集中在靶向蛋白的结合位点占据和功能抑制剂方面。最近，靶向蛋白降解的策略是通过激活泛素-蛋白酶体系统(ups)，将药物发现从功能抑制剂转移到靶蛋白的蛋白水解降解剂。泛素(ubiquitin,ub)是一种小的调节蛋白，通过泛素激活酶(e1)、结合酶(e2)和连接酶(e3)的催化反应共价连接到底物蛋白上。缀合的ub通过去泛素化酶从底物中去除。通过翻译后修饰，这种泛素化过程调节底物蛋白的细胞功能，包括蛋白质降解。在泛素化中，e3连接酶将ub直接转移到底物蛋白上，并选择性地将蛋白靶向26s蛋白酶体进行降解。哺乳动物细胞表达约660种e3连接酶，调节80％的人类蛋白质。靶向蛋白降解策略是鉴定能够将e3连接酶和底物结合在一起的化合物，从而诱导底物蛋白的泛素化和降解，从而消除靶向蛋白的功能。
2、sumo(small ubiquitin-related modifier)本身是一种ub相关修饰物，通过e1sumo活化酶1/2(sae1/2)、e2 ub偶联酶-9(ubc9)和e3 sumo连接酶与底物蛋白偶联，这一过程被称为sumo化(sumoyization)。sumo有三种形式：sumo1-3；但sumo2和sumo3通常被称为sumo2/3，因为它们共享96％的氨基酸序列。据报道，sumo1-3修饰了数千种底物蛋白，从而在各种生理和病理条件下调节这些蛋白的细胞功能。许多类型的正常细胞的正常发育和细胞功能需要常见的sumo化酶sae1/2和ubc9以及同型sumo2/3，这引起了作为治疗靶点的安全性问题。相比之下，sumo1在人类癌症中高度表达，并驱动癌症干细胞更新、肿瘤发生和癌症进展(nature communications，2014年6月23日；5:4234)。尽管sumo1可能是一种抗癌药物靶点，但生化sumo化筛选方式尚未发现sumo1抑制剂。因此，sumo1被认为是一种不可耐受的蛋白质。
3、80％的人类蛋白质是不可耐受的，主要是因为它们缺乏结合口袋，因此化合物很难打开或关闭蛋白质的功能。靶向蛋白质降解方法利用蛋白质泛素化和降解的自然细胞过程。利用这一优势，研究人员已经确定了诱导sumo1蛋白泛素化和降解的化合物(科学转化医学，2021年10月13日；13(615)：eabh1486)。这些化合物诱导sumo1向cullin 1(cul1)e3连接酶募集，导致蛋白质泛素化，并随后通过26s蛋白酶体在人类癌症细胞中降解，但不包括正常细胞。这些化合物抑制了大量人类癌症细胞系的生长。靶向参与研究表明，在患者来源的异种移植物(pdx)癌症模型中，化合物选择性地减少sumo1，但不减少sumo2/3蛋白。化合物的治疗抑制了乳腺癌、结肠癌和肺癌pdx的进展。本发明涉及统称为sumo1小分子降解剂的化合物。
技术实现思路
1、本公开提供了一种新型杂环化合物，其对sumo蛋白具有良好的选择性降解效果。此外，这些化合物可用于预防和/或治疗癌症和其他相关疾病。
2、在一方面，本发明提供了如下通式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，
3、
4、其中，x选自n(r3)、o或s；
5、环a、环b分别独立地选自5-8元环烷基、5-8元杂环基、苯基或5-8元杂芳基，且环a和环b共用两个相邻的环原子；
6、环c、环d分别独立地选自5-8元环烷基、5-8元杂环基、苯基或5-8元杂芳基，且环c和环d共用两个相邻的环原子；
7、cy选自氢、r2或任选被1-3个取代基q取代的3-11元环烷基、3-11元杂环基；每一q分别独立地选自h、卤素、羟基、氨基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、c1-6烷氧基-c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、氨基c1-6烷氧基、-(ch2)p-n(ra)(rb)、-(ch2)p-o-ra、-(ch2)p-p(o)(ra)(rb)、-(ch2)p-s(o)(ra)、-(ch2)p-s(o)2(ra)、-(ch2)p-c(o)(ra)、-(ch2)p-c(o)o(ra)、-(ch2)p-o-c(o)(ra)、-(ch2)p-c(o)n(ra)(rb)、-(ch2)p-n(rb)-c(o)(ra)，任选地，所述c1-6烷基中的1个或多个氢被氘代；
8、每一r1、每一r2分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、氰基c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、卤代c1-6烷氧基、卤代c1-6烷硫基、羟基c1-6烷氧基、氨基c1-6烷氧基、羟基c1-6烷硫基、氨基c1-6烷硫基、c1-6烷氧基-c1-6烷基或5元杂芳基；
9、r3选自氢、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、氰基c1-6烷基或c1-6烷氧基-c1-6烷基；
10、ra、rb分别独立地选自氢、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、氰基c1-6烷基、c1-6烷氧基-c1-6烷基；
11、m选自0、1、2或3；
12、n选自0、1、2或3；
13、p选自0、1、2或3；
14、---表示桥接环a和环b，或桥接环c和环d的单键或者双键。
15、在某些实施方案中，环a选自5-7元环烷基、5-7元杂环基、苯基或5-7元杂芳基，且环a和环b共用两个相邻的环原子。
16、在某些实施方案中，环a选自5-6元环烷基、5-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，且环a和环b共用两个相邻的环原子。
17、在某些实施方案中，环a选自5-6元单环环烷基、5-6元单环杂环基、苯基或5-6元杂芳基，且环a和环b共用两个相邻的环原子。
18、在某些实施方案中，环a选自5-6元单环环烷基、5-6元含1-3个杂原子的单环杂环基、苯基或5-6元含1-3个杂原子的杂芳基，所述杂原子选自氮原子、氧原子或硫原子。
19、在某些实施方案中，环b选自5-7元环烷基、5-7元杂环基、苯基或5-7元杂芳基，且环a和环b共用两个相邻的环原子。
20、在某些实施方案中，环b选自5-6元环烷基、5-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，且环a和环b共用两个相邻的环原子。
21、在某些实施方案中，环b选自5-6元单环环烷基、5-6元单环杂环基、苯基或5-6元杂芳基，且环a和环b共用两个相邻的环原子。
22、在某些实施方案中，环b自5-6元单环环烷基、5-6元含1-3个杂原子的单环杂环基、苯基或5-6元含1-3个杂原子的杂芳基，所述杂原子选自氮原子、氧原子或硫原子。
23、在某些实施方案中，环a、环b分别独立地选自环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、二氢吡咯基、吡咯烷基、二氢吡唑基、吡唑烷基、二氢咪唑基、咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、六氢嘧啶基、二氢吡嗪基、四氢吡嗪基、哌嗪基、二氢哒嗪基、四氢哒嗪基、六氢哒嗪基、呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、噻吩基、噻喃基、噻唑基、噁唑基、三氮唑、二氢噻唑基、四氢噻唑基、二氢噁唑基或四氢噁唑基。
24、在某些实施方案中，环a选自环戊烯基、环己烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或三氮唑。
25、在某些实施方案中，环a选自环戊烯基、环己烯基、苯基、吡唑基或咪唑基。
26、在某些实施方案中，环b选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1,2,4-三嗪基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、噻喃基、噻唑基、噁唑基或三氮唑。
27、在某些实施方案中，环b选自咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或1,2,4-三嗪基。
28、在某些实施方案中，环a、环b一起构成如下基团：
29、
30、且位置为环b与基团x连接的位置。
31、在某些实施方案中，环a、环b一起构成如下基团：
32、且位置为环b与基团x连接的位置。
33、在某些实施方案中，环c选自5-7元环烷基、5-7元杂环基、苯基或5-7元杂芳基，且环c和环d共用两个相邻的环原子。
34、在某些实施方案中，环c选自5-6元单环环烷基、5-6元单环杂环基、苯基或5-6元杂芳基，且环c和环d共用两个相邻的环原子。
35、在某些实施方案中，环c自5-6元单环环烷基、5-6元含1-3个杂原子的单环杂环基、苯基或5-6元含1-3个杂原子的杂芳基，所述杂原子选自氮原子、氧原子或硫原子。
36、在某些实施方案中，环c选自5-6元含1-3个杂原子的杂芳基，所述杂原子选自氮原子、氧原子或硫原子。
37、在某些实施方案中，环c选自5元含1-3个杂原子的杂芳基，所述杂原子选自氮原子、氧原子或硫原子。
38、在某些实施方案中，环c选自5元含1个氮原子和0-2杂原子的杂芳基，所述杂原子选自氮原子、氧原子或硫原子。
39、在某些实施方案中，环c选自咪唑基、1,2,4-三氮唑基或噁唑基。
40、在某些实施方案中，环d选自5-7元环烷基、5-7元杂环基、苯基或5-7元杂芳基，且环c和环d共用两个相邻的环原子。
41、在某些实施方案中，环d选自5-6元单环环烷基、5-6元单环杂环基、苯基或5-6元杂芳基，且环c和环d共用两个相邻的环原子。
42、在某些实施方案中，环d选自5-6元单环环烷基、5-6元含1-3个杂原子的单环杂环基、苯基或5-6元含1-3个杂原子的杂芳基，所述杂原子选自氮原子、氧原子或硫原子。
43、在某些实施方案中，环d选自苯基或5-6元含1-3个杂原子的杂芳基，所述杂原子选自氮原子、氧原子或硫原子。
44、在某些实施方案中，环d选自苯基或6元含1-2个氮原子的杂芳基。在某些实施方案中，环d选自苯基或吡啶基。
45、在某些实施方案中，环c、环d分别独立地选自苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、噻喃基、噻唑基、噁唑基、三氮唑或三嗪基。
46、在某些实施方案中，环c、环d一起构成如下基团：
47、且位置为环c与基团x连接的位置。
48、在某些实施方案中，cy选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、氰基c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、卤代c1-6烷氧基、卤代c1-6烷硫基或c1-6烷氧基-c1-6烷基。
49、在某些实施方案中，cy选自任选被1-2个取代基q取代的3-6元单环环烷基、3-6元单环杂环基、6-11元稠环基、7-11元螺环基、7-9元桥环基、6-11元稠杂环基、7-11元螺杂环基或7-9元桥杂环基。
50、在某些实施方案中，cy选自任选被1-2个取代基q取代的3-6元饱和单环环烷基、3-6元饱和单环杂环基、6-11元饱和稠环基、7-11元饱和螺环基、7-9元饱和桥环基、6-11元饱和稠杂环基、7-11元饱和螺杂环基或7-9元饱和桥杂环基。
51、在某些实施方案中，cy选自任选被1-2个取代基q取代的3-6元单环环烷基、3-6元单环杂环基。在某些实施方案中，cy选自任选被1-2个取代基q取代的3-6元单环环烷基、3-6元含1-2个杂原子的单环杂环基，所述杂原子选自氮原子、氧原子或硫原子。在某些实施方案中，cy选自任选被1-2个取代基q取代的3-6元含1-2个杂原子的单环杂环基，所述杂原子选自氮原子、氧原子或硫原子。
52、在某些实施方案中，cy选自任选被1-2个取代基q取代的3-6元含1-2个杂原子的饱和单环杂环基，所述杂原子选自氮原子、氧原子或硫原子。
53、在某些实施方案中，cy是从化合物中衍生出来的自由基(例如，通过失去一个电子，从而形成一个可以很容易地与另一个自由基形成共价键的自由基)，选自任选被1-2个取代基q取代的如下基团：
54、
55、在某些实施方案中，cy选自任选被1-2个取代基q取代的如下基团：
56、
57、且位置为cy与环d连接的位置。
58、在某些实施方案中，cy选自任选被1-2个取代基q取代的如下基团：
59、
60、且位置为cy与环d连接的位置。
61、在某些实施方案中，cy选自任选被1-2个取代基q取代的如下基团：
62、且位置为cy与环d连接的位置。
63、在某些实施方案中，cy选自任选被1-2个取代基q取代的如下基团：
64、且位置为cy与环d连接的位置。
65、在某些实施方案中，cy选自任选被1-2个取代基q取代的如下基团：
66、且位置为cy与环d连接的位置。
67、在某些实施方案中，ra选自氢、c1-4烷基、卤代c1-4烷基、羟基c1-4烷基、氨基c1-4烷基或c1-4烷氧基-c1-4烷基。
68、在某些实施方案中，ra选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、羟基甲基、1-羟基乙基、1-羟基丙基、1-羟基异丙基、氨基甲基、1-氨基乙基、1-氨基丙基、1-氨基异丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基或乙氧基乙基。
69、在某些实施方案中，ra选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。
70、在某些实施方案中，ra选自氢或甲基。
71、在某些实施方案中，x选自n(r3)、o或s；r3选自氢或甲基。
72、在某些实施方案中，m选自0或1；n选自0或1。
73、在某些实施方案中，m为1；n选自0或1。
74、在某些实施方案中，通式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，其中，
75、x选自n(r3)；r3选自氢或甲基；
76、环a、环b一起构成如下基团：
77、且位置为环b与基团x连接的位置；
78、环c、环d一起构成如下基团：
79、且位置为环c与基团x连接的位置；
80、cy选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、氰基c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、卤代c1-6烷氧基、卤代c1-6烷硫基、c1-6烷氧基-c1-6烷基或任选被1-2个取代基q取代的如下基团：
81、
82、每一q分别独立地选自h、卤素、羟基、氨基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、c1-6烷氧基-c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、氨基c1-6烷氧基、-(ch2)p-s(o)(ra)、-(ch2)p-s(o)2(ra)或-(ch2)p-c(o)(ra)，任选地，所述c1-6烷基中的1个或多个氢被氘代；
83、r1、r2分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、氰基c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、卤代c1-6烷氧基、卤代c1-6烷硫基、羟基c1-6烷氧基、氨基c1-6烷氧基、羟基c1-6烷硫基、氨基c1-6烷硫基、c1-6烷氧基-c1-6烷基或5元含氮杂芳基；
84、ra选自氢、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、氰基c1-6烷基、c1-6烷氧基-c1-6烷基；
85、m选自0或1；
86、n选自0或1；
87、p选自0、1、2或3。
88、在某些实施方案中，通式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，其中，
89、x为nh；
90、环a、环b一起构成如下基团：
91、且位置为环b与基团x连接的位置；
92、环c、环d一起构成如下基团：
93、且位置为环c与基团x连接的位置；
94、cy选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基或任选被1-2个取代基q取代的如下基团：
95、
96、每一q分别独立地选自h、卤素、羟基、氨基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、c1-6烷氧基-c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、氨基c1-6烷氧基、-s(o)(ra)、-s(o)2(ra)或-c(o)(ra)，任选地，所述c1-6烷基中的1个或多个氢被氘代；
97、r1、r2分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、氰基c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、卤代c1-6烷氧基、卤代c1-6烷硫基、羟基c1-6烷氧基、氨基c1-6烷氧基、羟基c1-6烷硫基、氨基c1-6烷硫基、c1-6烷氧基-c1-6烷基或5元含氮杂芳基；
98、ra选自氢或c1-6烷基；
99、m选自0或1；
100、n选自0或1。
101、在某些实施方案中，通式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，其中，
102、x为nh；
103、环a、环b一起构成如下基团：
104、且位置为环b与基团x连接的位置；
105、环c、环d一起构成如下基团：
106、且位置为环c与基团x连接的位置；
107、cy选自任选被1-2个取代基q取代的如下基团：
108、
109、每一q分别独立地选自h、卤素、羟基、氨基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、c1-6烷氧基-c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、氨基c1-6烷氧基、-s(o)2(ra)或-c(o)(ra)，任选地，所述c1-6烷基中1个或多个氢被氘代；
110、r1、r2分别独立地选自氢、卤素、氰基、羧基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、氰基c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、卤代c1-6烷氧基、卤代c1-6烷硫基、c1-6烷氧基-c1-6烷基、咪唑基、1,2,4-三氮唑基或四氮唑基；
111、ra选自氢或甲基；
112、m选自0或1；
113、n选自0或1。
114、在某些实施方案中，上述通式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，其中，
115、x为nh；
116、环a、环b一起构成如下基团：
117、且位置为环b与基团x连接的位置；
118、环c、环d一起构成如下基团：
119、且位置为环c与基团x连接的位置；
120、cy选自氢、c1-6烷基或羟基c1-6烷基；
121、r1、每一r2分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、氰基c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、卤代c1-6烷氧基、卤代c1-6烷硫基、羟基c1-6烷氧基、氨基c1-6烷氧基、羟基c1-6烷硫基、氨基c1-6烷硫基、c1-6烷氧基-c1-6烷基、咪唑基、1,2,4-三氮唑基或四氮唑基；
122、m选自0或1；
123、n选自1或2。
124、在一方面，本发明提供了如下通式(i’)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，
125、
126、其中，
127、y选自n、nh、o或s；
128、y’选自n、nh、o或ch；
129、y”为n或c；
130、m为n或ch；
131、m’为n或ch；
132、(环内虚线圆圈)表示该环为芳香性环；
133、---表示桥接环a和环b的单键或双键；
134、环a、环b、x、r1、r2、r3、cy、q、ra、rb、m、n、p的定义如前文任一方案所述。
135、在某些实施方案中，上述通式(i’)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，其中，
136、x选自n(r3)、o或s；
137、环a、环b分别独立地选自5-8元环烷基、5-8元杂环基、苯基或5-8元杂芳基，且环a和环b共用两个相邻的环原子；
138、y选自nh、o或s；
139、y’选自n或ch；
140、y”为n或c；
141、cy选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基或任选被1-2个取代基q取代的3-6元单环环烷基、3-6元单环杂环基、6-11元稠环基、7-11元螺环基、7-9元桥环基、6-11元稠杂环基、7-11元螺杂环基或7-9元桥杂环基；
142、每一q分别独立地选自h、卤素、羟基、氨基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、c1-6烷氧基-c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、氨基c1-6烷氧基、-(ch2)p-s(o)(ra)、-(ch2)p-s(o)2(ra)或-(ch2)p-c(o)(ra)，任选地，所述c1-6烷基中的1个或多个氢被氘代；
143、每一r1、每一r2分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、氰基c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、卤代c1-6烷氧基、卤代c1-6烷硫基、羟基c1-6烷氧基、氨基c1-6烷氧基、羟基c1-6烷硫基、氨基c1-6烷硫基、c1-6烷氧基-c1-6烷基或5元杂芳基；
144、r3选自氢、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基或c1-6烷氧基-c1-6烷基；
145、ra选自氢、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、氰基c1-6烷基、c1-6烷氧基-c1-6烷基；
146、m选自0、1或2；
147、n选自0、1或2；
148、p选自0、1或2；
149、---表示桥接环a和环b的单键或者双键。
150、在某些实施方案中，上述通式(i’)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，其中，
151、x选自n(r3)、o或s；r3选自氢或c1-6烷基；
152、环a、环b一起构成如下基团：
153、且位置为环b与基团x连接的位置；
154、y选自nh、o或s；
155、y’选自n或ch；
156、y”为n或c；
157、cy选自任选被1-2个取代基q取代的如下基团：
158、
159、每一q分别独立地选自h、卤素、羟基、氨基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、c1-6烷氧基-c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、氨基c1-6烷氧基、-s(o)2(ra)或-c(o)(ra)，任选地，所述c1-6烷基中的1个或多个氢被氘代；
160、每一r1、每一r2分别独立地选自氢、卤素、氰基、羧基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、氰基c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、卤代c1-6烷氧基、卤代c1-6烷硫基、c1-6烷氧基-c1-6烷基、咪唑基、1,2,4-三氮唑基或四氮唑基；
161、ra选自氢或c1-6烷基；
162、m选自0或1；
163、n选自0或1。
164、在某些实施方案中，上述通式(i’)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，其中，
165、x为nh；
166、环a、环b一起构成如下基团：
167、且位置为环b与基团x连接的位置；
168、y选自nh、o或s；
169、y’选自n或ch；
170、cy选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基或羟基c1-6烷基；
171、r1、每一r2分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、氰基c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、卤代c1-6烷氧基、卤代c1-6烷硫基、羟基c1-6烷氧基、氨基c1-6烷氧基、羟基c1-6烷硫基、氨基c1-6烷硫基、c1-6烷氧基-c1-6烷基、咪唑基、1,2,4-三氮唑基或四氮唑基；
172、m选自0或1；
173、n选自1或2。
174、在一方面，本发明提供了如下通式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)或(ig)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，
175、其中，每一y分别独立地选自nh、o或s；y1选自n或ch；y2选自n或ch；x、r1、r2、r3、cy、q、ra、rb、m、n、p的定义如前文任一方案所述。
176、在一方面，本发明提供了如下通式(iia)、(iib)、(iic)、(iid)、(iie)、(iif)或(iig)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，
177、
178、其中，每一y分别独立地选自nh、o或s；
179、y1选自n或ch；y2选自n或ch；
180、x、r1、r2、r3、cy、q、ra、rb、m、n、p的定义如前文任一方案所述。
181、在某些实施方案中，上述通式(ia)、通式(ib)、通式(ic)、通式(id)、通式(ie)、通式(if)、通式(ig)、通式(iia)、通式(iib)、通式(iic)、通式(iid)、通式(iie)、通式(iif)或通式(iig)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，其中，
182、每一y分别独立地选自nh、o或s；
183、y1选自n或ch；y2选自n或ch；
184、x为nh；
185、cy选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基或任选被1-2个取代基q取代的如下基团：
186、
187、每一q分别独立地选自h、卤素、羟基、氨基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、c1-6烷氧基-c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、氨基c1-6烷氧基、-(ch2)p-s(o)(ra)、-(ch2)p-s(o)2(ra)或-(ch2)p-c(o)(ra)，任选地，所述c1-6烷基中的1个或多个氢被氘代；
188、r1、r2分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、氰基c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、卤代c1-6烷氧基、卤代c1-6烷硫基、羟基c1-6烷氧基、氨基c1-6烷氧基、羟基c1-6烷硫基、氨基c1-6烷硫基、c1-6烷氧基-c1-6烷基或5元含氮杂芳基；
189、ra选自氢、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、氰基c1-6烷基、c1-6烷氧基-c1-6烷基；
190、m选自0或1；
191、n选自0或1；
192、p选自0、1、2或3。
193、在某些实施方案中，上述通式(ia)、通式(ib)、通式(ic)、通式(id)、通式(ie)、通式(if)、通式(ig)、通式(iia)、通式(iib)、通式(iic)、通式(iid)、通式(iie)、通式(iif)或通式(iig)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，其中，
194、cy选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基或任选被1-2个取代基q取代的如下基团：
195、
196、每一q分别独立地选自h、卤素、羟基、氨基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、c1-6烷氧基-c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、氨基c1-6烷氧基、-s(o)(ra)、-s(o)2(ra)或-c(o)(ra)，任选地，所述c1-6烷基中的1个或多个氢被氘代；
197、r1、r2分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、氰基c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、卤代c1-6烷氧基、卤代c1-6烷硫基、羟基c1-6烷氧基、氨基c1-6烷氧基、羟基c1-6烷硫基、氨基c1-6烷硫基、c1-6烷氧基-c1-6烷基或5元含氮杂芳基；
198、ra选自氢或c1-6烷基；
199、m选自0或1；
200、n选自0或1。
201、在某些实施方案中，上述通式(ia)、通式(ib)、通式(ic)、通式(id)、通式(ie)、通式(if)、通式(ig)、通式(iia)、通式(iib)、通式(iic)、通式(iid)、通式(iie)、通式(iif)或通式(iig)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，其中，
202、cy选自任选被1-2个取代基q取代的如下基团：
203、
204、每一q分别独立地选自h、卤素、羟基、氨基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、c1-6烷氧基-c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、氨基c1-6烷氧基、-s(o)2(ra)或-c(o)(ra)，任选地，所述c1-6烷基中的1个或多个氢被氘代；
205、r1、r2分别独立地选自氢、卤素、氰基、羧基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、氰基c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、卤代c1-6烷氧基、卤代c1-6烷硫基、c1-6烷氧基-c1-6烷基、咪唑基、1,2,4-三氮唑基或四氮唑基；
206、ra选自氢或甲基；
207、m选自0或1；
208、n选自0或1。
209、在某些实施方案中，上述通式(ia)、通式(ib)、通式(ic)、通式(id)、通式(ie)、通式(if)、通式(iia)、通式(iib)、通式(iic)、通式(iid)、通式(iie)或通式(iif)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，其中，
210、每一y分别独立地选自nh、o或s；
211、y1选自n或ch；y2选自n或ch；
212、x为nh；
213、cy选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基；
214、r1、每一r2分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、氰基c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、卤代c1-6烷氧基、卤代c1-6烷硫基、羟基c1-6烷氧基、氨基c1-6烷氧基、羟基c1-6烷硫基、氨基c1-6烷硫基、c1-6烷氧基-c1-6烷基、咪唑基、1,2,4-三氮唑基或四氮唑基；
215、m选自0或1；
216、n选自0、1或2。
217、在上述某些实施方案中，每一q分别独立地选自h、卤素、羟基、氨基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、c1-6烷氧基-c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、氨基c1-6烷氧基、-(ch2)p-s(o)(ra)、-(ch2)p-s(o)2(ra)或-(ch2)p-c(o)(ra)，任选地，所述c1-6烷基中的1个或多个氢被氘代。
218、在上述某些实施方案中，每一q分别独立地选自h、卤素、羟基、氨基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、c1-6烷氧基-c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、氨基c1-6烷氧基、-s(o)(ra)、-s(o)2(ra)或-c(o)(ra)，任选地，所述c1-6烷基中的1个或多个氢被氘代。
219、在上述某些实施方案中，每一q分别独立地选自h、卤素、羟基、氨基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、c1-6烷氧基-c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、氨基c1-6烷氧基、-s(o)2(ra)或-c(o)(ra)，任选地，所述c1-6烷基中的1个或多个氢被氘代。
220、在上述某些实施方案中，每一q分别独立地选自h、羟基、氨基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、c1-6烷氧基-c1-6烷基、-s(o)2(ra)或-c(o)(ra)，任选地，所述c1-6烷基中的1个或多个氢被氘代。
221、在上述某些实施方案中，每一q分别独立地选自h、羟基、氨基、c1-4烷基、氟代c1-4烷基、羟基c1-4烷基、氨基c1-4烷基、c1-4烷氧基-c1-4烷基、-s(o)2(ra)或-c(o)(ra)，任选地，所述c1-4烷基中的氢被氘代。
222、在上述某些实施方案中，每一q分别独立地选自h、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、羟基甲基、1-羟基乙基、1-羟基丙基、1-羟基异丙基、氨基甲基、1-氨基乙基、1-氨基丙基、1-氨基异丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、-s(o)2(ra)或-c(o)(ra)，任选地，所述甲基、乙基、丙基、异丙基中的氢被氘代。
223、在上述某些实施方案中，每一r1、每一r2分别独立地选自氢、卤素、氰基、羧基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、氰基c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、卤代c1-6烷氧基、卤代c1-6烷硫基、c1-6烷氧基-c1-6烷基、咪唑基、1,2,4-三氮唑基或四氮唑基。
224、在上述某些实施方案中，每一r1分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、c1-4烷基、氟代c1-4烷基、氰基c1-4烷基、羟基c1-4烷基、氨基c1-4烷基、c1-4烷氧基、氟代c1-4烷氧基、羟基c1-4烷氧基、氨基c1-4烷氧基、c1-4烷氧基-c1-4烷基、咪唑基、1,2,4-三氮唑基或四氮唑基。
225、在上述某些实施方案中，每一r1分别独立地选自氢、卤素、氰基、羧基、c1-4烷基、氟代c1-4烷基、氰基c1-4烷基、c1-4烷氧基、氟代c1-4烷氧基、c1-4烷氧基-c1-4烷基、
226、在上述某些实施方案中，每一r1分别独立地选自氢、氟、氯、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、氰基甲基、氰基乙基、甲氧基、乙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、
227、在上述某些实施方案中，每一r2分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-4烷基、氟代c1-4烷基、氰基c1-4烷基、羟基c1-4烷基、氨基c1-4烷基、c1-4烷氧基、氟代c1-4烷氧基、羟基c1-4烷氧基、氨基c1-4烷氧基或c1-4烷氧基-c1-4烷基。
228、在上述某些实施方案中，每一r2分别独立地选自氢、氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、羟基甲基、1-羟基乙基、1-羟基丙基、1-羟基异丙基、氨基甲基、1-氨基乙基、1-氨基丙基、1-氨基异丙基、氰基甲基、氰基乙基、甲氧基、乙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基或乙氧基甲基。
229、在上述某些实施方案中，每一r2分别独立地选自氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、1-羟基乙基、1-羟基丙基、1-羟基异丙基、1-氨基乙基、1-氨基丙基、1-氨基异丙基。
230、在上述某些实施方案中，每一r2分别独立地选自氢、氟、氯、丙基、异丙基、1-羟基乙基或1-羟基丙基。
231、在上述某些实施方案中，每一r2分别独立地选自氢、氟或氯。
232、在上述某些实施方案中，每一r2分别独立地选自氢或氟。
233、在一方面，本发明提供了如下所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物：
234、
235、
236、
237、
238、
239、在另一个方面，本发明还提供一种药物组合物，含有前文所述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，该药物组合物可为药学上可接受的任一剂型。药学上可接受的赋形剂是无毒性、与活性成分相容且其他方面生物学性质上适用于生物体的物质。特定赋形剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。
240、在某些实施方案中，上述药物组合物可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。用于肠胃外给药时，上述药物组合物也可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入制剂、气雾剂、粉雾剂或喷雾剂等。
241、在另一个方面，本发明所述药物组合物，包含有前文所述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，还可以包含一种或多种第二治疗活性剂。
242、在另一方面，本发明还涉及前文所述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物在制备用于预防和/或治疗癌症或自身免疫性疾病的药物中的用途。
243、进一步的，本发明还涉及含有前文所述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物在制备用于预防和/或治疗与sumo相关的癌症或自身免疫性疾病的药物中的用途。
244、在另一方面，本发明还涉及含有前文所述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物的药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症或自身免疫性疾病的药物中的用途。
245、进一步的，本发明还涉及含有前文所述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与sumo相关的癌症或自身免疫性疾病的药物中的用途。
246、在某些实施方案中，所述的癌症选自黑色素瘤、肺癌、肾癌、淋巴瘤、头颈癌、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、白血病、宫颈癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、子宫内膜癌、骨髓瘤、胆管癌、脑癌、肉瘤、血管内皮细胞瘤、上皮癌、食管癌、睾丸癌、胶质瘤、骨癌、鼻咽癌、皮肤癌、鳞状细胞癌、口腔癌或甲状腺癌。
247、在某些实施方案中，所述的自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎(ra)、肉芽肿性多血管炎(gpa)、显微镜下多血管炎(mpa)、寻常天疱疮(pv)、血栓性血小板减少性紫癜(ttp)或拉斯穆森脑炎(re)。
248、在另一个方面，本发明还提供一种预防和/或治疗癌症或自身免疫性疾病的方法，包括向有需要的患者施用预防和/治疗有效量的前文所述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，或含有上述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物的药物组合物。
249、在某些实施方案中，所述的癌症选自黑色素瘤、肺癌、肾癌、淋巴瘤、头颈癌、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、白血病、宫颈癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、子宫内膜癌、骨髓瘤、胆管癌、脑癌、肉瘤、血管内皮细胞瘤、上皮癌、食管癌、睾丸癌、胶质瘤、骨癌、鼻咽癌、皮肤癌、鳞状细胞癌、口腔癌或甲状腺癌。
250、在某些实施方案中，所述的自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎(ra)、肉芽肿性多血管炎(gpa)、显微镜下多血管炎(mpa)、寻常天疱疮(pv)、血栓性血小板减少性紫癜(ttp)或拉斯穆森脑炎(re)。
251、在另一方面，本发明还提供了一种试剂盒，包含有效量的一种或多种前文所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物。
252、在另一方面，本发明还提供了一种试剂盒，包含：
253、(a)有效量的一种或多种前文所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，
254、和(b)有效量的一种或多种抗癌剂。
255、本发明所述的“有效量”是指能够预防、减轻、延缓、抑制或治愈受试者病症的药物剂量。给药剂量的大小与药物给药方式、药剂的药代动力学、疾病的严重程度、受试者的个性体征(性别、体重、身高、年龄)等相关。
256、术语解释
257、在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好地理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本发明所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不符的时候，以本发明所提供的术语的定义和解释为准。
258、本发明所述的“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
259、本发明所述的“c1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，任选地，c1-6烷基中的氢可以被氘代，例如1个、2个、3个、4个、5个或6个氢被氘代。c1-6烷基包括例如“c1-4烷基”、“c1-3烷基”、“c1-2烷基”、“c2-6烷基”、“c2-5烷基”、“c2-4烷基”、“c2-3烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“c1-4烷基”指c1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
260、本发明所述的“c1-6烷氧基”是指“c1-6烷基-o-”，所述的“c1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“c1-4烷氧基”是指“c1-4烷基-o-”，所述的“c1-4烷基”如前文所定义。
261、本发明所述的“c1-6烷硫基”是指“c1-6烷基-s-”，所述的“c1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“c1-4烷硫基”是指“c1-4烷基-s-”，所述的“c1-4烷基”如前文所定义。
262、本发明所述的“羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、卤代c1-6烷基、氰基c1-6烷基、c1-6烷氧基-c1-6烷基”是指c1-6烷基中的一个或多个氢分别被一个或多个(例如1个、2个、3个、4个、5个或6个)羟基、氨基、卤素(优选氟)、氰基或c1-6烷氧基所取代。c1-6烷基、c1-6烷氧基如前文所定义。
263、本发明所述“羟基c1-6烷氧基、氨基c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、氰基c1-6烷氧基”是指“c1-6烷氧基”中的一个或多个氢被一个或多个羟基、氨基、卤素或氰基所取代。
264、本发明所述“羟基c1-6烷硫基、氨基c1-6烷硫基、卤代c1-6烷硫基”是指“c1-6烷硫基”中的一个或多个氢被一个或多个羟基、氨基或卤素所取代。
265、本发明所述的“氟代c1-6烷基”、“氟代c1-6烷氧基”分别指“c1-6烷基”、“c1-6烷氧基”中一个或多个氢被一个或多个氟原子所取代。
266、本发明所述的“3-11元杂环基”是指至少含有一个杂原子或基团(例如，含有1个、2个、3个、4个或5个)的且环原子数为3-11个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环或者多环环状基团，所述杂原子或基团选自氮原子、氧原子、硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“3-11元杂环基”包括但不限于“3-10元杂环基”、“3-8元单杂环基”、“6-11元稠杂环基”、“7-11元螺杂环基”、“7-9元桥杂环基”。
267、本发明所述的“3-8元单杂环基”是指至少含有一个杂原子(例如，含有1个、2个、3个、4个或5个)的且环原子数为3-8个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状基团，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。本发明所述的“3-8元单杂环基”包括“3-8元饱和单杂环基”和“3-8元部分饱和单杂环基”。优选地，本发明所述的“3-8元单杂环基”含有1-3个杂原子；优选地，本发明所述的“3-8元单杂环基”含有1-2个杂原子，且所述的杂原子选自氮原子和/或氧原子；优选地，本发明所述的“3-8元单杂环基”含有1个杂原子，所述杂原子为氮原子、氧原子或硫原子。所述“3-8元单杂环基”优选“3-7元单杂环基”、“3-6元单杂环基”、“4-7元单杂环基”、“4-6元单杂环基”、“6-8元单杂环基”、“5-8元单杂环基”、“5-8元饱和单杂环基”、“5-8元部分饱和单杂环基”、“5-7元单杂环基”、“5-7元饱和单杂环基”、“5-7元部分饱和单杂环基”、“5-6元单杂环基”、“5-6元饱和单杂环基”、“5-6元部分饱和单杂环基”、“3-6元饱和单杂环基”、“3-6元含氮单杂环基”、“3-6元饱和含氮单杂环基”、“5-6元含氮单杂环基”、“5-6元饱和含氮单杂环基”、“5-6元部分饱和含氮单杂环基”、“6元饱和单杂环基”、“6元饱和含氮单杂环基”等。“3-8元单杂环基”的具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、2h-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3h-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌啶酮基、四氢吡啶酮基、二氢哌啶酮基、哌嗪基、吗啉基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、噁唑烷基、2h-1,2-噁嗪基、4h-1,2-噁嗪基等。
268、本发明所述的“6-11元稠环杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的含有6-11个环原子的、且至少一个环原子为杂原子的、饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，所述的稠环中其中一个环可以为芳香性环，但稠环整体不具备芳香性，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子。其中，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)任选可以被氧代。其具体实例包括但不仅限于：二氢呋喃并吡啶、3,4-二氢-2h-吡喃并吡啶、3,4-二氢-2h-噁嗪并吡啶、二氢噁嗪并嘧啶、苯并二氢呋喃基、等。
269、本发明所述“7-11元螺杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用1个环原子所形成的含有7-11个环原子的饱和或部分饱和的环状结构，其中至少一个环原子为杂原子或基团，例如n、nh、o、s、co、so、so2等，优选杂原子或基团的个数为1、2、3、4或5个，进一步优选1个或2个。例如包括“9-11元螺杂环基”、“9-11元饱和螺杂环基”、“9-11元部分饱和螺杂环基”等。具体实例包括但不限于：
270、本发明所述的“7-9元桥杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个非相邻的环原子所形成的含有7-9个环原子的饱和或部分饱和的环状结构，其中至少一个环原子为杂原子或基团，例如n、nh、o、s、co、so、so2等，优选杂原子或基团的个数为1、2、3、4或5个，进一步优选1个或2个。例如包括“7-8元桥杂环基”、“7-8元饱和桥杂环基”、“8元桥杂环基”、“8元饱和桥杂环基”等。具体实例包括但不限于：
271、本发明所述的“3-11元环烷基”是指含有3-11个环原子的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环或多环环状基团，本发明所述的“3-11元环烷基”包括但不限于“3-10元环烷基”、“3-8元单环环烷基”、“3-6元单环环烷基”、“5-8元单环环烷基”、“5-7元单环环烷基”、“5-6元单环环烷基”、“6-11元稠环烷基”、“7-11元螺环基”、“7-9元桥环基”。其中，“3-8元单环环烷基”包括但不限于环戊基、环己基、
272、本发明所述的“7-11元螺环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用1个环原子所形成的含有7-11个环碳原子的饱和或部分饱和的环状结构，例如“8-11元螺环基”、“8-11元饱和螺杂环基”、“8-11元部分饱和螺杂环基”、“9-11元螺环基”、“9-11元饱和螺杂环基”、“9-11元部分饱和螺杂环基”等。具体实例包括但不限于：
273、本发明所述的“7-9元桥环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个非相邻的环原子所形成的含有7-9个环碳原子的饱和或部分饱和的环状结构，例如包括“7-8元桥环基”、“7-8元饱和桥环基”、“8元桥杂环基”、“8元饱和桥环基”、“8元部分饱和桥环基”等。具体实例包括但不限于：
274、本发明所述的“6-11元稠环烷基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有6-11个环碳原子的、饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，所述的稠环中其中一个环可以为芳香性环，但稠环整体不具备芳香性，其实例包括但不限于：等。
275、本发明所述的“5-8元杂芳基”是指含有5-8个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的单环环状基团。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“5-8元杂芳基”包括例如“5-7元杂芳基”、“5-6元杂芳基”、“5-6元含氮杂芳基”、“6元含氮杂芳基”等，所述的“含氮杂芳基”中的杂原子至少含有一个氮原子，例如，仅包含1个或2个氮原子，或者，包含一个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)，或者，包含2个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)。“5-7元杂芳基”的具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。所述“5-6元杂芳基”是指5-8元杂芳基中含有5-6个环原子的具体实例。
276、本发明所述的“氧代”是指被取代的位置为碳原子、氮原子或硫原子时，所述的碳原子、氮原子或硫原子可以被氧代形成c＝o、n＝o、s＝o或so2的结构。
277、本发明所述“任选被取代”是指被取代基上的一个或多个氢原子可以被一个或多个取代基“取代”或“不取代”的两种情形。
278、本发明所述的“n(r3)”是指以下结构：
279、本发明所述的“n”是指以下结构：
280、本发明所述的“ch”是指以下结构：
281、本发明所述的“-(ch2)p-p(o)(ra)(rb)”是指本发明中其他相似基团的定义同“-(ch2)p-p(o)(ra)(rb)”。
282、本发明所述“每一r1”是指当m为2或3时，多个r1中每一个r1独立的选自上述技术方案中所描述的基团。
283、本发明所述“每一r2”是指当n为2或3时，多个r2中每一个r2独立的选自上述技术方案中所描述的基团。
284、当环a中含有nh时，其环上nh中的h可以被r1取代。
285、当环d中含有nh时，其环上nh中的h可以被r2取代。
286、当cy中含有nh时，其环上nh中的h可以被q取代。
287、当cy选自氢时，该氢可以被r2取代。
288、本发明所述的“药学上可接受的盐”是指化合物中存在的酸性官能团(例如-cooh、-oh、-so3h等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐、与含氮有机碱形成的盐；以及化合物中存在的碱性官能团(例如-nh2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸或有机酸(例如羧酸等)形成的盐。
289、本发明所述的“立体异构体”是指本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物可以有不对称中心，这类不对称中心各自独立地产生两个光学异构体。本发明的范围包括所有可能的光学异构体和它们的混合物。
290、本发明所述的“氘代物”是指本发明化合物结构中的1个或多个氢被1个或相应的多个氘取代。
291、本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，包括顺式异构体和反式异构体。本发明所述的化合物可以以互变异构体(官能团异构体的一种)形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点，例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体，再比如，为互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的范围中。
292、所有化合物的立体异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物等，均包括在本发明范围中。
293、本发明化合物可通过对映体特异性合成或从对映异构体混合物拆分以得到个别对映异构体的形式制备。常规拆分技术包括使用各种众所周知的色谱方法拆分起始物质或最终产物的对映异构体的混合物。
294、当公开的化合物的立体化学通过结构命名或描绘时，命名或描绘的立体异构体相对于其他立体异构体为至少60％重量、70％重量、80％重量、90％重量、99％重量或99.9％重量纯。当单一异构体通过结构命名或描绘时，所描绘或命名的对映异构体为至少60％重量、70％重量、80％重量、90％重量、99％重量或99.9％重量纯。光学纯度重量％为对映异构体的重量与对映异构体重量加上其光学异构体的重量比率。
295、发明的有益效果
296、1、本发明化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物具有优异的sumo1降解作用，可有效抑制肿瘤细胞生长，其在生物体内(例如小鼠、大鼠、犬等)具有良好的药代动力学性质，作用持久，生物利用度高。
297、2、本发明化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物对癌症具有较好的治疗作用，且肝微粒体稳定性高。
298、3、本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高，质量稳定，适于进行大规模工业生产。
1.通式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，
3.如权利要求1-2任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，其中，
4.如权利要求1-2任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，其中，
5.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，其中，所述通式(i)化合物进一步具有如下通式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)或(ig)所示的结构，
6.如权利要求1-5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，其中，
7.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，选自如下化合物：
8.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，和一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
9.权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物、权利要求8所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症或自身免疫性疾病的药物中的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其中，所述的癌症选自黑色素瘤、肺癌、肾癌、淋巴瘤、头颈癌、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、白血病、宫颈癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、子宫内膜癌、骨髓瘤、胆管癌、脑癌、肉瘤、血管内皮细胞瘤、上皮癌、食管癌、睾丸癌、胶质瘤、骨癌、鼻咽癌、皮肤癌、鳞状细胞癌、口腔癌或甲状腺癌；所述的自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、肉芽肿性多血管炎、显微镜下多血管炎、寻常天疱疮、血栓性血小板减少性紫癜或拉斯穆森脑炎。
