本发明涉及生物医药，特别涉及carboprost在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术：
1、肿瘤免疫疗法已成为肿瘤治疗的新手段。各种类型的免疫治疗药物相继涌现，包括肿瘤疫苗、细胞免疫治疗、靶向t细胞的免疫调节药物、免疫检查点抑制剂。同时，越来越多的肿瘤免疫治疗药物被批准应用于多种肿瘤的二线或一线治疗。因此，针对肿瘤免疫治疗的研究将为肿瘤的防治提供新的策略。
2、nkt细胞是脂质和糖脂反应性t淋巴细胞的一个子集，共表达与nk细胞相关的标记物（nkp46，nk1.1），是一种独特的t淋巴细胞群，位于先天免疫系统和适应性免疫系统之间。nkt细胞同时具有t细胞和nk细胞的特征，是免疫反应和肿瘤监测的重要介质。nkt细胞作为一种重要的免疫调节细胞，通过募集和活化效应细胞如nk细胞、巨噬细胞、树突状细胞（dcs）以及传统的cd4+和cd8+ t细胞影响固有免疫。激活的nkt细胞可促进ifn-γ的产生，激活nk和cd8+ t细胞，连接先天和适应性免疫。nkt细胞也可以通过perforin/granzymes途径以及fas/fasl途径直接杀伤肿瘤细胞。nkt细胞一方面激活cd8+ t细胞杀灭主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，mhc）分子阳性的肿瘤细胞，另一方面还激活nk细胞消灭mhc阴性的肿瘤细胞，使肿瘤完全根除而不复发。因此，无论人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，hla）类型如何，nkt细胞靶向治疗可用于任何类型的肿瘤，也可用于任何个体。nkt细胞大小是nk细胞的7~8倍，是细胞毒性t淋巴细胞（cytotoxic tlymphocytes，ctl）的4~5倍，nkt细胞储存的杀伤性酶类是nk细胞和cd8+ t细胞的上千倍，可以非常快速的杀伤肿瘤细胞。已有研究使用nkt细胞缺陷小鼠证明nkt细胞在抗肿瘤应答中发挥重要作用。事实上，nkt细胞在抗肿瘤免疫中的重要性被进一步强调，在大量癌症患者包括进展性恶性多发性骨髓瘤患者中，nkt细胞数量和功能的减少已被证实。由于nkt细胞在免疫监视和抗肿瘤免疫中的重要作用，基于nkt细胞的肿瘤免疫治疗已成为一个重要的研究领域。目前临床上尚无通过促进nkt细胞数量增加或功能增强抗肿瘤的药物。
3、近年来，免疫疗法为肿瘤治疗带了一次大变革。肿瘤免疫治疗通过激活机体自身免疫系统达到抑制肿瘤的目的，已成为一种有效的抗肿瘤手段。它与传统的化疗和放疗相比，具有疗效显著、效果持久和毒副作用小等优势。以pd-1/pd-l1和ctla-4抗体为代表的免疫检查点抑制剂疗法在多种肿瘤中表现出较好的临床疗效。然而，现有肿瘤免疫药物多为抗体，需注射给药，使用不方便且价格昂贵。而且pd-1抗体等免疫检查点抑制剂的患者，仅有20%~40%患者对治疗有反应而从中获益。因此，继续提供一种对大多数患者都有效，且价格低、服用方便的抗肿瘤药物具有重要意义。
技术实现思路
1、有鉴于此，本发明提供了carboprost在制备抗肿瘤药物中的应用，其具有抑制多种肿瘤生长的效果。
2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
3、本发明提供了carboprost在如下任意项中的应用：
4、（i）、促进淋巴细胞数量增加；和/或
5、（ii）、提高脾脏细胞中淋巴细胞比例；和/或
6、（iii）、提高肿瘤微环境中淋巴细胞数量；和/或
7、（iv）、提高肿瘤微环境中淋巴细胞比例；
8、所述淋巴细胞包括t细胞、b细胞或nkt细胞中的一种或多种。
9、本发明还提供了carboprost在如下任意项中的应用：
10、（i）、制备促进淋巴细胞数量增加的药物；和/或
11、（ii）、制备预防和/或抑制肿瘤细胞生长的药物；和/或
12、（iii）、制备抗肿瘤药物；
13、所述淋巴细胞包括t细胞、b细胞或nkt细胞中的一种或多种。
14、本发明还提供了（i）~（v）中的一种或两者以上的组合，和carboprost在制备抗肿瘤药物中的应用：
15、（i）、抗体药物；和/或
16、（ii）、溶瘤病毒；和/或
17、（iii）、化疗药物；和/或
18、（iv）、免疫检查点抑制剂；和/或
19、（v）、用于转导嵌合抗原受体基因的核酸。
20、在本发明的一些具体实施方案中，上述应用中所述抗体药物包括pd1抗体和/或ctla4抗体；和/或
21、所述溶瘤病毒包括腺病毒、疱疹病毒和/或呼肠孤病毒；和/或
22、所述疱疹病毒包括hsv；和/或
23、所述免疫检查点抑制剂包括pd1抗体、pdl1抗体或ctla4抗体中的一种或两种以上的组合；和/或
24、所述化疗药物包括顺铂、培美曲塞、环磷酰胺中的一种或多种；和/或
25、所述化疗药物还包括其他铂类化疗药。
26、在本发明的一些具体实施方案中，上述应用中所述铂类化疗药包括卡铂、奈达铂、洛铂或奥沙利铂中的一种或多种。
27、本发明还提供了组合物，包括（i）~（v）中的一种或两者以上的组合，和carboprost：
28、（i）、抗体药物；和/或
29、（ii）、溶瘤病毒；和/或
30、（iii）、化疗药物；和/或
31、（iv）、免疫检查点抑制剂；和/或
32、（v）、用于转导嵌合抗原受体基因的核酸。
33、在本发明的一些具体实施方案中，上述组合物中所述抗体药物包括pd1抗体和/或ctla4抗体；和/或
34、所述溶瘤病毒包括腺病毒、疱疹病毒和/或呼肠孤病毒；和/或
35、所述疱疹病毒包括hsv；和/或
36、所述免疫检查点抑制剂包括pd1抗体、pdl1抗体或ctla4抗体中的一种或两种以上的组合；和/或
37、所述化疗药物包括顺铂、培美曲塞、环磷酰胺中的一种或多种；和/或
38、所述化疗药物还包括其他铂类化疗药。
39、在本发明的一些具体实施方案中，上述组合物中所述铂类化疗药包括卡铂、奈达铂、洛铂或奥沙利铂中的一种或多种。
40、本发明还提供了上述组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
41、在本发明的一些具体实施方案中，上述应用中所述肿瘤还包括肿瘤细胞；
42、所述肿瘤细胞包括b16f10细胞、mc38细胞、llc细胞、e0771细胞或akr细胞中的一种或多种；和/或
43、所述药物的剂型包括注射剂或口服剂；和/或
44、所述药物中所述carboprost的剂量为0.2 mg/kg/d；
45、所述药物中所述carboprost在70 kg的人体中的剂量为1.14 mg/d。
46、上述药物的剂型包括：经胃肠道剂型或非胃肠道剂型；
47、所述经胃肠道剂型包括：散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、乳剂或混悬剂；
48、所述非胃肠道剂型包括注射剂、喷雾剂、滴剂、贴剂或软膏剂。
49、上述药物的剂型还包括：液体剂型、固体剂型、半固体剂型或气体剂型；
50、所述液体剂型包括溶液剂、洗剂或搽剂；
51、所述固体剂型包括丸剂或膜剂；
52、所述半固体剂型包括凝胶剂、栓剂或糊剂；
53、所述气体剂型包括气雾剂。
54、本发明还提供了药物，包括上述组合物，以及可接受的辅料或助剂。
55、辅料和/或助剂包括但不限于黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、等渗调节剂、增溶剂、助溶剂、防腐剂、着色剂、助悬剂、润湿剂、乳化剂和/或表面活性剂。
56、在本发明的一些具体实施方案中，上述carboprost、上述组合物或上述药物与抗体药物、car-t、溶瘤病毒甚至化疗药物和/或放疗联用。
57、在本发明的一些具体实施方案中，上述联用包括与pd1抗体、pdl1抗体、ctla4抗体联用。
58、在本发明的一些具体实施方案中，上述应用中所述肿瘤包括：头颈部鳞状细胞癌（squamous cell head & neck cancer）、胃肠恶性黑色素瘤（malignant melanoma）、梅克尔细胞癌（merkel cell carcinoma）、肝细胞癌（hepatocellular carcinoma）、结直肠癌（colon and rectal cancer）、小细胞肺癌（small cell lung cancer）、三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer）、胃癌（stomach cancer）、尿路上皮癌（urothelialcancer）、血液系统恶性肿瘤（hematologic malignancy）、食管癌（esophageal cancer）、胆道癌（biliary tract cancer）、前列腺癌（prostate cancer）、宫颈癌（cervical cancer）、胰腺癌（pancreatic cancer）、膀胱癌（bladder cancer）、子宫内膜癌（endometrialcancer）、食管癌（esophageal cancer）或卵巢癌（ovarian cancer）中的一种或多种。本发明的应用及药物有如下效果：
59、本发明利用6~8周龄雌性c57小鼠皮下荷瘤小鼠来源的肿瘤细胞系的模型考察了carboprost单用、carboprost与免疫检查点抑制剂（如pd1抗体、pdl1抗体、ctla4抗体）联用的抗肿瘤效果。结果显示，carboprost单用、carboprost与免疫检查点抑制剂（如pd1抗体、pdl1抗体、ctla4抗体）联用，能够显著抑制肿瘤体积的增长，对肿瘤均具有显著地抑制作用。
1.carboprost在促进淋巴细胞数量增加中的应用；
2.carboprost在如下任意项中的应用：
3.（i）~（v）中的一种或两者以上的组合，和carboprost在制备抗肿瘤药物中的应用：
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述抗体药物包括pd1抗体和/或ctla4抗体；和/或
5.如权利要求2至4任一项所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括头颈部鳞状细胞癌、血液系统恶性肿瘤、黑色素瘤、梅克尔细胞癌、三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、食管癌、胃癌、胃肠恶性黑色素瘤、肝细胞癌、胆道癌、胰腺癌、结直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、膀胱癌、前列腺癌或尿路上皮癌中的一种或多种。
6.如权利要求2至5任一项所述的应用，其特征在于，包括：
7.组合物，其特征在于，包括（i）~（v）中的一种或两者以上的组合，和carboprost：
8.如权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述抗体药物包括pd1抗体和/或ctla4抗体；和/或
9.药物，其特征在于，包括如权利要求7或8所述的组合物，以及可接受的辅料或助剂。
10.如权利要求9所述的药物，所述药物的剂型包括注射剂或口服剂。
11.如权利要求9所述的药物，所述药物中carboprost在70 kg的人体中的剂量为1.14mg/d。
