本发明涉及化学药物领域，具体涉及一种具有酸响应的zn0.76co0.24s纳米粒子的制备与用途。
背景技术：
1、癌症已作为21世纪全球延长预期寿命的重大障碍之一，受到人们越来越多的关注。据统计，2018年全球新增1810万癌症病例，亚洲（57.3%）和非洲（7.3%）的癌症死亡率甚至高于癌症发病率（48.4%和5.8%）。随着纳米生物医学领域的发展，越来越多的研究者聚焦于研究纳米材料在肿瘤治疗中的应用。纳米医学疗法的出现带来了从传统疗法到精准医学的范式转变。纳米药物通常具有良好的生物相容性、非免疫原性、无毒和可生物降解性，这些特性反过来又降低了传统疗法中遇到不可预测的功能丧失或不良反应的风险性。同时，纳米颗粒在尺寸、形状、选择性结合能力、高通透性和保留效果、表面改性等方面的灵活性使它们在癌症治疗中处于有利地位。
2、然而有效的抗癌疗法一直受到肿瘤整体复杂性的挑战。与正常组织或细胞相比，肿瘤细胞的代谢需求旺盛，导致肿瘤内部存在缺氧、酸性、高谷胱甘肽（gsh）、高活性氧（ros）等特征。近年来，这些代谢紊乱特征已被用作刺激响应条件以触发纳米颗粒的特定变化。在肿瘤治疗方面，步文博等人提出了具有肿瘤特异性的化学动力疗法，其定义为在原位通过fenton反应或类fenton反应产生有毒羟基自由基。例如，钴基纳米材料、铁基纳米材料以及铜基纳米材料等在肿瘤微环境的酸性条件下溶解为游离金属离子形式，催化肿瘤微环境中过表达的h2o2产生·oh,导致细胞凋亡并抑制肿瘤生长。此外，化学动力疗法区别与传统疗法，具有更强的选择性、低毒性以及副作用小等优点。然而，肿瘤细胞中内源性h2o2水平不足和强大的抗氧化系统限制了•oh的产生并加速了•oh消耗，从而降低了fenton/类fenton反应的效率，限制了cdt的治疗效果。据报道，多模式治疗通过联合不同机制的治疗手段，能够提高治疗效果，尤其是在难以治疗的肿瘤类型中。此外，与单一治疗相比，多种药物联合治疗效果能起到相互增强的作用，从而达到超加性（即1+1＞2）。因此，设计一种具有刺激响应性的多模式化学动力学治疗肿瘤的纳米制剂意义重大。基于以上特性，本专利通过一锅法得到了一种酸响应的抗肿瘤纳米制剂。zn0.74co0.26s三元素体系先利用肿瘤内部酸性环境分解产生zn2+、co2+/3+、h2s等。zn2+超载会引发肿瘤部位氧化应激，与此同时引发钙离子超载；co2+/3+消耗肿瘤部位h2o2产生ros，同时消耗gsh，进一步协同zn2+离子超载引发的氧化应激功效。此外h2s抑制cat酶活性，从而缓解肿瘤部位h2o2耗竭从而提高类fenton效应。zn2+、co2+/3+、h2s通过巧妙的协同作用发挥抗肿瘤作用，为无机纳米药物抗肿瘤提供了一条新思路。此外，zn0.74co0.24s纳米粒子能够发挥epr效应靶向肿瘤部位。
技术实现思路
1、针对目前用于肿瘤化学动力学治疗药物生物相容性差、作用单一、活性氧产率有限、过量谷胱甘肽以及过于依赖肿瘤内部过氧化氢等问题，本发明旨在合成一种高生物相容性的酸响应药物制剂，该制剂具备化学动力学治疗、谷胱甘肽耗竭疗法、气体疗法以及锌离子超载疗法的多模式协同疗法。具体而言：制剂在酸性条件下分解产生的钴离子产生活性氧以及消耗gsh，破坏肿瘤氧化还原平衡，同时气体具有抑制过氧化氢酶活性的功能，有限缓解h2o2不足，提高活性氧产率。此外，与锌超载引发的氧化应激发生协同作用，进一步击溃氧化还原平衡。
2、本发明的技术方案具体如下：
3、一种具有酸响应的zn0.74co0.26s纳米粒子的制备方法，其特征在于：包含以下步骤：
4、（1）酸响应的zn0.76co0.24s纳米粒子的制备：首先，将四水合醋酸钴与二水合醋酸锌按一定摩尔比加入60 ml去离子水中，超声溶解（溶液为浅粉色），室温搅拌1 h,再加入一定量硫脲(二水合醋酸锌与硫脲摩尔比为1：3.5)，室温搅拌24 ~ 48 h（粉色明显变淡）,随后放入烘箱中180 ~ 220℃，12 h；
5、（2）对酸响应的zn0.76co0.24s纳米粒子进行氨基修饰：将peg与棕色zn0.76co0.24s纳米粒子以质量比为1:2的比例混合，室温搅拌12 h,60℃干燥12 h，获得带有氨基的棕色zn0.76co0.24s纳米粒子。
6、进一步的，所述步骤（1）中四水合醋酸钴与二水合醋酸锌摩尔比为3：1。
7、进一步的，所述步骤（2）中室温搅拌时间为24 h。
8、进一步的，所述步骤（4）中烘箱温度为180℃。
9、进一步的，所述步骤（4）中peg的浓度为200 μg/ml。
10、本发明主要优点有：
11、针对目前化学动力学纳米制剂的不足，本发明创造性的制备出一种生物相容性好，稳定性强，具有多模式协同抗肿瘤疗效的材料。本发明中聚乙二醇（peg）除了在zn0.76co0.24s纳米粒子表明修饰了氨基外，还增强了纳米粒子的分散性。
1.酸响应的zn0.76co0.24s纳米粒子具有抗肿瘤的应用，其特征在于：zn0.76co0.24s纳米粒子具有良好的水溶性和生物相容性，在肿瘤微环境产生高效率活性氧以及消耗还原性物质谷胱甘肽，同时过量锌离子引发锌超载，进而引发钙超载，进一步破环氧化还原平衡；另外硫化氢气体具有抑制过氧化氢酶活性的能力，提高肿瘤部位过氧化氢水平，进一步提高产活性氧效率；制备酸响应的zn0.76co0.24s纳米粒子包含以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种具有酸响应的zn0.76co0.24s纳米粒子的制备方法和应用，其特征在于：所述步骤（1）中四水合醋酸钴与二水合醋酸锌摩尔比为3：1。
3. 根据权利要求1所述的一种具有酸响应的zn0.76co0.24s纳米粒子的制备方法和应用，其特征在于：所述步骤（2）中室温搅拌时间为24 h。
4.根据权利要求1所述的一种具有酸响应的zn0.76co0.24s纳米粒子的制备方法和应用，其特征在于：所述步骤（4）中烘箱温度为180℃。
5. 根据权利要求1所述的一种具有酸响应的zn0.76co0.24s纳米粒子的制备方法和应用，其特征在于：所述步骤（4）中peg的浓度为200 μg/ml。
