本发明属于医药，具体涉及一种用于晚期原发性肝癌的中药组合物及其应用。
背景技术：
1、原发性肝癌(primary carcinoma of liver,plc)是指发生于肝细胞或肝内胆管细胞的恶性癌肿，其中肝细胞癌占原发性肝癌中的绝大多数。原发性肝癌是最常见、最具有危害性的恶性肿瘤之一。近年来原发性肝癌的发病率在全球范围内均有增加趋势，其发病率和死亡率居恶性肿瘤的第5位和第3位(sung h,等.global cancer statistics 2020:globocan estimates of incidence and mortality worldwide for 36cancers in185countries.ca cancer j clin.2021；71(3):209-249.doi:10.3322/caac.21660)。现代医学治疗原发性肝癌主要根据肝癌的分期选择治疗方案，包括：手术治疗(肝切除术、肝移植术)、消融治疗、肝动脉栓塞化疗(tace)、分子靶向药物治疗、抗病毒治疗及生物治疗、放射治疗、综合化疗，以及近年来发展迅速的免疫、基因、内分泌等多种生物技术；其中手术治疗是首选也是最有效的方法。但是，大多数原发性肝癌患者发病初期无显著表现，一旦确诊病情多进展至中晚期，此时大部分患者已丧失手术机会，无法实现根治的目的。因此，非手术的药物治疗对于不能手术以及手术后的肝癌患者都是重要的治疗手段。针对晚期原发性肝癌的药物虽然一直是医药研究热点，但是临床需求远未得到满足。
2、原发性肝癌在中医理论属于“癥瘕、积聚、臌胀、积证、痃癖、肥气”等范畴。多数医家认为其最重要、最基本的病机主要为虚损生积、毒瘀内结，多是因为正气内虚、感受邪毒、情志怫郁、饮食损伤、素有旧疾等因素，使脏腑功能失调,气血津液运行失常,产生气滞、血瘀、痰浊、湿浊、热毒等病理变化，蕴结于脏腑，相互搏结，日久积渐而成的一类本虚标实的恶性疾病。
3、针对肝癌患者本虚标实、虚实错杂的特点，中医治疗肝癌多采用扶正祛邪、标本兼治的原则。治标之法常用疏肝理气、活血化瘀、清热利湿、泻火解毒、消积散结等法；治本之法常用健脾益气、养血柔肝、滋补阴液等法。如公开号cn 105853895a的中国发明专利申请公开了一种用于中晚期原发性肝癌辅助治疗的中药组合物，由下列重量份的中药原料制备而成：莪术120-200份，浙贝母100-150份，三棱120-200份，半枝莲150-280份，败酱草150-180份，白术120-150份，薏苡仁50-120份，水蛭10-50份，黄芪100-300份，人参20-60份，当归100-200份，女贞子100-200份，甘草30-100份。再如公开号cn 107468949a的中国发明专利申请也公开了一种治疗晚期原发性肝癌的中药组合物，由党参10～30份、薏苡仁30～50份、蒲葵子15～30份、黄皮核6～15份、杨梅树皮6～15份、岩黄连15～30份、水杨梅根5～35份、阳桃叶10～35份、水蛭3～9份作原料制成。上述两种组合物都体现了活血散瘀解毒散结、健脾益气养阴柔肝的治则和组方原则。
4、虽然药物研究和临床工作者都致力于肝癌治疗药物的研究和开发，但是，原发性肝癌，尤其是晚期原发性肝癌居高不下的死亡率仍然提示临床上的治疗需求远未得到满足。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本发明提供一种用于治疗晚期原发性肝癌的药物组合物。该中药组合物组方思路新颖，组成严谨；初步实验显示其对人肝癌细胞株(bel-7402、mhcc-97h和smmc-7721)、小鼠肝癌细胞株(h22和hepa 1-6)的生长均有显著的抑制作用，提示其能够用于治疗晚期原发性肝癌。经过初步临床观察，本发明的中药组合物能够使中晚期原发性肝癌患者受益。因此，本发明有望为临床治疗原发性肝癌，尤其是不可手术的晚期原发性肝癌提供多一种选择。
2、为了达到上述技术效果，本发明采用了如下的技术方案：
3、一种用于晚期原发性肝癌的中药组合物，原料包括如下重量份的药材：
4、白果1-50份，余甘子1-35份，鹅不食草1-30份，青蒿1-30份，陈皮1-35份，枳实1-35份，化橘红1-20份，青皮1-30份，枳壳1-35份。
5、优选地，所述用于晚期原发性肝癌的中药组合物，原料包括如下重量份的药材：
6、白果10-50份，余甘子5-35份，鹅不食草5-30份，青蒿5-30份，陈皮5-35份，枳实5-35份，化橘红2-20份，青皮5-30份，枳壳5-35份。
7、还优选地，所述用于晚期原发性肝癌的中药组合物，原料包括如下重量份的药材：
8、白果24-50份，余甘子14-35份，鹅不食草15-30份，青蒿15-30份，陈皮14-35份，枳实18-35份，化橘红9-20份，青皮5-30份，枳壳5-35份。
9、更优选地，所述用于晚期原发性肝癌的中药组合物，原料包括如下重量份的药材：
10、白果32-50份，余甘子22-35份，鹅不食草20-30份，青蒿20-30份，陈皮22-35份，枳实24-35份，化橘红12-20份，青皮20-30份，枳壳22-35份。
11、更优选地，所述用于晚期原发性肝癌的中药组合物，原料包括如下重量份的药材：
12、白果42-45份，余甘子26-30份，鹅不食草24-28份，青蒿21-25份，陈皮26-30份，枳实26-30份，化橘红15-20份，青皮21-25份，枳壳26-30份。
13、作为一个最优选的实施方案，本发明提供一种用于晚期原发性肝癌的中药组合物，原料包括如下重量份的药材：
14、白果45份，余甘子28份，鹅不食草25份，青蒿25份，陈皮28份，枳实30份，化橘红16份，青皮25份，枳壳28份。
15、作为一种优选的实施方式，本发明提供的用于晚期原发性肝癌的中药组合物，原料由白果、余甘子、鹅不食草、青蒿、陈皮、枳实、化橘红、青皮、枳壳组成，各药材的重量份如上所定义。
16、本发明还有一个目的在于提供一种药物，原料包括上述中药组合物，还可以包括或不包括药学上可以接受的辅料。
17、作为一个可选的实施方案，所述药物由本发明所述中药组合物以及，可选地，药学上可以接受的辅料制成。
18、优选地，所述药物是临床上可以接受的任意一种制剂，优选为口服制剂。
19、优选地，所述口服制剂选自汤剂、散剂、胶囊剂、片剂、蜜丸剂、水蜜丸剂、水丸剂、浓缩丸剂、糊丸剂、蜡丸剂、颗粒剂、口服液或滴丸剂；更优选为汤剂、片剂、颗粒剂或胶囊剂。
20、本发明的第三个目的在于提供上述药物的制备方法，包括按照所述重量份准备各药材，按照本领域常规方法，加入或不加入药学上可以接受的辅料，制备成临床上可以接受的制剂。
21、本发明所述药学上可以接受的辅料，包括但不限于(1)稀释剂，例如淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维、无机钙盐(如硫酸钙、磷酸氢钙、药用碳酸钙等)、甘露醇等、植物油、聚乙二醇等；(2)粘合剂，例如蒸馏水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素和乙基纤维素、羟丙甲纤维素等；(3)崩解剂，例如干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠等；(4)润滑剂，例如硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月桂醇硫酸镁等；(5)溶剂，例如水、乙醇溶液等。
22、作为一个示例性的实施方案，本发明提供一种汤剂的制备方法，包括按照所述重量份准备本发明所述中药组合物的各药材，加水煎煮二至三次，合并煎液，滤过，即得。
23、上述汤剂的制备方法，每次煎煮的加水量和每次煎煮的时间，这些参数是本领域技术人员能够容易地根据中药汤剂的制剂法则和药材的实际用量而确定的。
24、作为一个示例性的实施方案，本发明还提供一种颗粒剂的制备方法，包括按照所述重量份准备本发明所述中药组合物的各药材，加药材总重量10倍的水，浸泡1-2小时，提取挥发油，挥发油另器收集，备用；蒸馏后的药液另器收集；取挥发油10倍重量的β-环糊精，加水适量，50-70℃溶解成水溶液，放凉，加入挥发油，300-500r/min搅拌1-2小时，冷藏24小时，取出，抽滤，残渣40℃烘干，研细，得到β-环糊精包合物，备用；药渣继续加水煎煮二次，每次加8重量倍的水，每次煎煮1-2小时，趁热滤过，滤液合并，加入蒸馏后的药液浓缩至相对密度为1.20-1.25(50℃)的浸膏，干燥，粉碎成细粉，加入所述β-环糊精包合物，加入或不加入药学上可以接受的辅料，混合均匀，干法制粒，干燥，整粒，即得。
25、作为另一个示例性的实施方案，本发明还提供一种胶囊剂的制备方法，包括按照所述重量份准备本发明所述中药组合物的各药材，将各药材单独粉碎至细粉，混合，装胶囊；或者将各药材混合，粉碎至细粉，装胶囊。
26、作为另一个示例性的实施方案，本发明提供一种片剂的制备方法，包括按照所述重量份准备本发明所述中药组合物的各药材，将各药材混合，粉碎至细粉，加入适量糊精，直接压片。
27、此外，本发明还提供上述中药组合物、上述药物、按照上述制备方法制备的药物在制备治疗晚期原发性肝癌的药物中的应用；症见癌症病势进展迅速，腹胀或腹痛拒按，积块膨隆，形体赢瘦，头晕耳鸣，低热，或高热烦渴，舌红少津，苔薄黄，脉弦数。
28、特别地，本发明还提供所述的中药组合物、所述药物、按照所述制备方法制备的药物在制备治疗不能手术切除的晚期原发性肝癌的药物中的应用。
29、本发明的所述中药组合物、所述药物、按照所述制备方法制备的药物可以改善晚期原发性肝癌患者的生活质量，保护肝功能，延长生存期。
30、容易理解地，本发明的所述中药组合物、所述药物、按照所述制备方法制备的药物也可以用于中期原发性肝癌的患者，或者手术后肝癌患者，同样能够使患者受益。
31、在本说明书中，各组分的“重量份”表示的是各成分之间的用量配比关系，而非实际的质量单位。根据实际情况，单位重量份可以是任意质量，如1重量份可以是1g、500g或1kg，甚至可以是15g、30g等。
32、本发明所述中药组合物中：
33、白果为银杏科植物银杏(ginkgo biloba l.)的干燥成熟种子，味甘、苦、涩，性平，归肺、肾经，具有敛肺定喘、收涩止带，缩尿的功效，用于哮喘、带下、白浊、遗精、小便频数等。
34、余甘子为大戟科油柑属植物余甘子(phyllanthus emblica l.)的干燥成熟果实，味甘、酸，涩、性凉，归肺、胃经。有清热凉血、消食健胃、生津止咳之功效，常用于血热血淤、消化不良、腹胀、咳嗽、喉痛、口干。
35、鹅不食草菊科植物石胡荽(centipeda minima(l.)a.braun e taschers.)的全草，味辛，性温，归肺经，有发散风寒，通鼻窍，止咳，解毒之功，用于风寒感冒，鼻塞不通，寒痰咳喘，疮痈肿毒。
36、青蒿为菊科植物黄花蒿(artemisia annua l.)的干燥地上部分，味苦、辛，性寒，归肝、胆经，具有清虚热，除骨蒸，解暑热，截疟，退黄之功效，常用于温邪伤阴，夜热早凉，阴虚发热，骨蒸劳热，暑邪发热，疟疾寒热，湿热黄疸等病症的治疗。
37、陈皮为芸香科植物橘(citrus reticulata blanco)及其栽培变种的干燥成熟果皮，味苦、辛，性温，归肺、脾经，具有理气健脾，燥湿化痰之功效，用于脘腹胀满，食少吐泻，咳嗽痰多。
38、枳实为芸香科植物酸橙(citrus aurantium l.)及其栽培变种或甜橙(citrussinensis osbeck)的干燥幼果，味苦、辛、酸，性微寒，归脾、胃经。具有破气消积，化痰散痞之功效。用于积滞内停，痞满胀痛，泻痢后重，大便不通，痰滞气阻，胸痹，结胸，脏器下垂。
39、化橘红为芸香科植物化州柚(citrus grandis tomentosa)或柚(citrus grandis(l.)osbeck)的未成熟或近成熟的干燥外层果皮，味辛、苦，性温，归肺、脾经，具有理气宽中，燥湿化痰之功效，用于咳嗽痰多，食积伤酒，呕恶痞闷。
40、青皮为芸香科植物橘(citrus reticulata blanco)及其栽培变种的干燥幼果或未成熟果实的果皮，味苦、辛，性温，归肝、胆、胃经，有疏肝破气，消积化滞的功效，用于胸胁胀痛，疝气疼痛，乳癖，乳痈，食积气滞，脘腹胀痛。
41、枳壳为芸香科植物酸橙(citrus aurantium l.)及其栽培变种的干燥未成熟果实，味苦、辛、酸，性微寒，归脾、胃经，具有理气宽中，行滞消胀之功效，用于胸胁气滞，胀满疼痛，食积不化，痰饮内停，脏器下垂。
42、上述九味药材中，以白果为君药，白果性味甘苦涩、平，《本草纲目》云：白果“熟食温肺益气，定喘嗽，缩小便，止白浊；生食降痰消毒、杀虫。”既可解癌毒以去病因，又能化痰。鹅不食草辛散透邪，助白果解癌毒；余甘子甘、酸、涩，凉，清热生津，凉血活血，消食健胃；青皮疏肝破气，消积化滞；陈皮理气健脾，燥湿化痰；枳实破气消积，化痰散痞；五药共为臣药，青皮、枳实配伍余甘子，既增强余甘子化瘀之力，又可助健胃消食，理气消积；陈皮配白果增强白果化痰。肝癌晚期，虚热内生而见口干口苦，心烦易怒，青蒿苦、辛，寒清透虚热，凉血除烦；化橘红合陈皮助白果化痰；枳壳行气开胸，宽中除胀，合枳实、青皮增强理气之力，三药共为佐药。全方以理气药为主，配伍化毒、祛瘀、消痰之品，使气行毒化，痰消瘀祛则诸证缓解，共凑扶正祛邪，解毒散结之功。
43、本发明所述的治疗晚期原发性肝癌的中药组合物组方新颖，对人肝癌细胞株(bel-7402、mhcc-97h、smmc-7721)移植瘤的生长均有显著的抑制作用，因此，提示本发明所述的中药组合物可以用于治疗晚期原发性肝癌。经过对9例中晚期肝癌患者的临床观察(其中晚期7例，中期2例)，在观察期末，生存(无进展)3例，死亡6例；且用药天数与生存时间存在一定的相关性,即用药时间越长,生存时间越长。而且患者的相关肝功能指标有改善的趋势。证明本发明的中药组合物能够使晚期肝癌患者受益。
1.一种用于晚期原发性肝癌的中药组合物，原料包括如下重量份的药材：
2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物，原料包括如下重量份的药材：
3.根据权利要求2所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物，原料包括如下重量份的药材：
4.根据权利要求1至3中任一项所述的中药组合物，原料由白果、余甘子、鹅不食草、青蒿、陈皮、枳实、化橘红、青皮、枳壳组成，各药材的重量份如权利要求1至3中任一项所定义。
5.一种药物，原料包括权利要求1至4中任一项所述的中药组合物，还可以包括或不包括药学上可以接受的辅料；
6.根据权利要求5所述的药物，其特征在于，所述药物是临床上可以接受的任意一种制剂，优选为口服制剂；
7.权利要求5或6所述的药物的制备方法，包括按照权利要求1至3中任一项所述重量份准备所述中药组合物的各药材，按照本领域常规方法，加入或不加入药学上可以接受的辅料，制备成临床上可以接受的制剂。
8.一种汤剂的制备方法，包括按照权利要求1至3中任一项所述重量份准备所述中药组合物的各药材，加水煎煮二至三次，合并煎液，滤过，即得。
9.一种颗粒剂的制备方法，包括按照权利要求1至3中任一项所述重量份准备所述中药组合物的各药材，加药材总重量10倍的水，浸泡1-2小时，提取挥发油，挥发油另器收集，备用；蒸馏后的药液另器收集；取挥发油10倍重量的β-环糊精，加水适量，50-70℃溶解成水溶液，放凉，加入挥发油，300-500r/min搅拌1-2小时，冷藏24小时，取出，抽滤，残渣40℃烘干，研细，得到β-环糊精包合物，备用；药渣继续加水煎煮二次，每次加8重量倍的水，每次煎煮1-2小时，趁热滤过，滤液合并，加入蒸馏后的药液浓缩至相对密度为1.20-1.25(50℃)的浸膏，干燥，粉碎成细粉，加入所述β-环糊精包合物，加入或不加入药学上可以接受的辅料，混合均匀，干法制粒，干燥，整粒，即得。
10.权利要求1至4中任一项所述的中药组合物、权利要求5或6所述的药物、按照权利要求7-9中任一项所述的制备方法制备的药物在制备治疗晚期原发性肝癌的药物中的应用；症见胁肋胀痛，胁下痞块，纳呆食少，神疲乏力，头晕，口干口苦，心烦易怒，舌红，苔黄，脉弦数；
