本发明涉及拉科酰胺制备，尤其涉及一种合成拉科酰胺中间体的方法。
背景技术：
1、拉科酰胺可调节钠通道，是用于治疗癫痫的辅助药物。
2、拉科酰胺的制备方法已有较多的研究报道，其中公开号为cn101928230a的专利为工业化的拉科酰胺合成工艺，其工艺路线如下：
3、
4、关键中间体r-1-(苄胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基-氨基甲酸叔丁酯的合成工艺是以n-boc-d-丝氨酸为原料，经过硫酸二甲酯作用下甲基化成醚，再在n-甲基吗啉的存在下与氯甲酸异丁酯反应成混酐，再与苄胺缩合。该工艺具有如下缺点：1)甲基化步骤中，醚化产物加入碱性溶液后需要加入柠檬酸调节ph至酸性，再用二氯甲烷进行萃取，不仅使用了大量二氯甲烷，同时还产生了大量的废水；2)缩合步骤的缩合条件比较苛刻，需要无水低温条件下(-5℃以下)进行，并且使用了n-甲基吗啉和氯甲酸异丁酯，后处理需要通过酸洗、碱洗和水洗去除n-甲基吗啉和副产物，步骤复杂且产生废水多。
技术实现思路
1、本发明为了克服现有技术下合成拉科酰胺中间体的条件苛刻、使用试剂多且排放废水多的问题，提供一种合成拉科酰胺中间体的方法，该方法反应条件温和，具有收率高、容易操作、成本低、废水少等优点，更适合工业化生产。
2、为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
3、一种合成拉科酰胺中间体的方法，包括如下步骤：
4、s1、将d-丝氨酸与二碳酸二叔丁酯在缚酸剂的作用下反应得到boc-d-丝氨酸；
5、s2、boc-d-丝氨酸与硫酸二甲酯在naoh作用下反应得到(r)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲氧基-丙酸甲酯；
6、s3、(r)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲氧基-丙酸甲酯与苄胺反应，得到r-1-(苄胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基-氨基甲酸叔丁酯。
7、本发明的工艺路线为
8、
9、其中式ii化合物为boc-d-丝氨酸，式iii化合物为(r)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲氧基-丙酸甲酯，式i化合物为r-1-(苄胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基-氨基甲酸叔丁酯。本发明以d-丝氨酸为原料在naoh作用下经过boc反应，得到式ii化合物，然后使式ii化合物在naoh的水溶液中，与硫酸二甲酯反应一步得到式iii化合物，式iii化合物再与苄胺反应，得到式i化合物。本发明的优点是甲基化和酯化一步完成。减少了naoh的使用，避免了大量废水的产生。在缩合步骤中，避免了n-甲基吗啉和氯甲酸异丁酯的使用，使得后处理变得简单，不仅降低了原材料成本，也避免了由酸洗、碱洗和水洗产生的大量废水。
10、作为优选，所述s1为在10-25℃下，将d-丝氨酸溶于四氢呋喃和水的混合溶液得到d-丝氨酸溶液，向d-丝氨酸溶液加入naoh溶液，然后在20-30℃下滴加二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃溶液，滴加完毕后保温反应12-18h得到boc-d-丝氨酸。
11、作为优选，所述s1中，d-丝氨酸、缚酸剂和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为(1)：(1-1.25)：(1-1.2)。
12、作为优选，所述s1中缚酸剂为naoh。
13、作为优选，所述s1还包括反应后在40-50℃下减压浓缩。
14、作为优选，所述s2为将含boc-d-丝氨酸的溶液与甲苯和四丁基溴化铵混合，降温至0-10℃后滴加naoh和硫酸二甲酯，滴加完毕后升温至室温，反应15-20h。
15、在甲基化步骤，产物通过甲苯萃出，容易分离。
16、作为优选，所述s2中，boc-d-丝氨酸和四丁基溴化铵的摩尔比为(20-30)：1，boc-d-丝氨酸、naoh和硫酸二甲酯的摩尔比为(0.9-1.0)：(4.3-4.4)：(4.7-6.7)。
17、作为优选，所述s2中，boc-d-丝氨酸和甲苯的摩尔质量比为(0.9-1)mol：500g。
18、作为优选，所述s2还包括反应停止后，静置分层，分离并洗涤有机相，经减压浓缩得到(r)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲氧基-丙酸甲酯。
19、作为优选，所述s3为将(r)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲氧基-丙酸甲酯和苄胺混合后升温至60～75℃，反应12-18h。
20、作为优选，所述(r)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲氧基-丙酸甲酯和苄胺的摩尔比为1：(1.5-4)。
21、因此，本发明具有如下有益效果：
22、(1)合成了r-1-(苄胺基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基-氨基甲酸叔丁酯这一关键拉科酰胺中间体，并且产品的收率高；
23、(2)反应条件温和，不需要无水低温条件，步骤简单易操作，可进行工业化生产；
24、(3)避免了n-甲基吗啉和氯甲酸异丁酯的使用，并且试剂用量少，成本低、排放废水少。
1.一种合成拉科酰胺中间体的方法，其特征是，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种合成拉科酰胺中间体的方法，其特征是，所述s1为在10-25℃下，将d-丝氨酸溶于四氢呋喃和水的混合溶液得到d-丝氨酸溶液，向d-丝氨酸溶液加入naoh溶液，然后在20-30℃下滴加二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃溶液，滴加完毕后保温反应12-18h得到boc-d-丝氨酸。
3.根据权利要求2所述的一种合成拉科酰胺中间体的方法，其特征是，所述s1中，d-丝氨酸、缚酸剂和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为（0.8-0.95）：（1-1.1）：（1-1.2）。
4.根据权利要求1或2或3所述的一种合成拉科酰胺中间体的方法，其特征是，所述s1中缚酸剂为naoh。
5.根据权利要求1或2或3所述的一种合成拉科酰胺中间体的方法，其特征是，所述s1还包括反应后在40-50℃下减压浓缩。
6.根据权利要求5所述的一种合成拉科酰胺中间体的方法，其特征是，所述s2为将含boc-d-丝氨酸的溶液与甲苯和四丁基溴化铵混合，降温至0-10℃后滴加naoh和硫酸二甲酯，滴加完毕后升温至室温，反应15-20h。
7.根据权利要求6所述的一种合成拉科酰胺中间体的方法，其特征是，所述s2中，boc-d-丝氨酸和四丁基溴化铵的摩尔比为（20-30）：1，boc-d-丝氨酸、naoh和硫酸二甲酯的摩尔比为（0.9-1.0）：（4.3-4.4）：（4.7-6.7）。
8.根据权利要求7所述的一种合成拉科酰胺中间体的方法，其特征是，所述s2还包括反应停止后，静置分层，分离并洗涤有机相，经减压浓缩得到（r）-2-（叔丁氧羰基氨基）-3-甲氧基-丙酸甲酯。
9.根据权利要求1所述的一种合成拉科酰胺中间体的方法，其特征是，所述s3为将（r）-2-（叔丁氧羰基氨基）-3-甲氧基-丙酸甲酯和苄胺混合后升温至60~75℃，反应16-18h。
10.根据权利要求1或9所述的一种合成拉科酰胺中间体的方法，其特征是，所述（r）-2-（叔丁氧羰基氨基）-3-甲氧基-丙酸甲酯和苄胺的摩尔比为1：（1.5-2）。
