本申请涉及一种富马酸伏诺拉生中十八种杂质的有关物质检测方法，属于制剂分析检测。
背景技术：
1、富马酸伏诺拉生(1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-n-甲基甲胺单富马酸盐，英文名vonoprazan fumarate，分子式：c17h16fn3o2s·c4h4o4，分子量：461.46)为白色或类白色结晶或结晶性粉末，在二甲基亚砜中溶解，在甲醇或水中微溶，在乙腈中几乎不溶，在0.1mol/l盐酸溶液中略溶。
2、富马酸伏诺拉生是是一种新型钾离子通道阻滞剂(p-cabs)，通过抑制k+对h+-k+-atp酶(质子泵)的结合作用，提前终止胃酸的分泌，具有强劲、持久的抑制胃酸分泌作用。富马酸伏诺拉生片由日本武田药品工业株式会社研制开发，于2014年12月首次在日本获批上市，用于治疗非糜烂性胃食管反流病、十二指肠溃疡、胃溃疡、糜烂性食管炎(治愈及维持治疗)。
3、富马酸伏诺拉生在工艺过程中涉及的工艺杂质及降解杂质较多，因此，开发一种快速、简单且准确检测富马酸伏诺拉生有关物质的方法，对其质量控制具有非常重要的意义。
4、cn 117129604 a公开了一种富马酸伏诺拉生片有关物质的测定方法，但该法仅适用于同时测定富马酸伏诺拉生中5种杂质，检测杂质个数有限，未对潜在杂质做出充分研究。
5、cn 113390983 a公开了一种同时测定富马酸伏诺拉生中3种杂质的检测方法，该法仅适用于同时测定富马酸伏诺拉生中吡啶-3-磺酸、吡啶-3-磺酸甲酯、吡啶-3-磺酸乙酯3种杂质，检测杂质个数有限，并未对富马酸伏诺拉生合成工艺过程中所产生的其他杂质进行系统检测，其应用范围较小。
6、cn 116953129 a公开了一种同时测定富马酸伏诺拉生中12种杂质的检测方法，此方法虽然可以分离bdbljq、fnls-2、fnls-3、fnls-5、fnls-6、fnls-8、fnls-9、fnls-10、fnls-11及其它三种工艺杂质，但方法洗脱时间较长，且分离度要求不能同时满足我司评估出的更多杂质的分离需求，检测杂质个数有限。
技术实现思路
1、有鉴于此，本申请提供一种富马酸伏诺拉生中十八种杂质的有关物质检测方法，能定量检测富马酸伏诺拉生及其18种杂质，从而有效控制富马酸伏诺拉生的质量。本方法简单、灵敏、准确可靠、重现性好。
2、具体地，本申请是通过以下方案实现的：
3、一种富马酸伏诺拉生中十八种杂质的有关物质检测方法，采用高效液相色谱法，利用十八烷基硅烷键合硅胶为填料的耐核壳色谱柱实施分离，利用uv检测器进行定量分析，色谱条件为：流动相a由磷酸二氢钾溶液及氢氧化钾组成，其磷酸二氢钾12.5mmol/l，流动相a的ph值为6.45～6.55，流动相b为乙腈，流动相c为甲醇，进行梯度洗脱，流速为0.45～0.55ml/min；柱温为23～27℃；检测波长为230nm，溶解液为25％乙腈水溶液，
4、所述有关物质是指在富马酸伏诺拉生合成工艺中引入的或降解生成的杂质，为下述十八种结构的杂质：
5、
6、
7、
8、进一步的，作为优选：
9、所述梯度洗脱的程序如下：
10、 时间，min 0 35 50 53 65 70 流动相b，％ 0 15 77 80 0 0 流动相c，％ 20 0 0 0 20 20
11、。
12、所述磷酸二氢钾水溶液以氢氧化钾调节ph。
13、所述色谱柱规格为：长度150mm，内径4.6mm，填料粒径2.7μm。
14、所述流动相a的ph＝6.50。
15、所述流速为0.50ml/min。
16、所述柱温为25℃。
17、本发明以富马酸伏诺拉生合成工艺中可能引入或降解生成的杂质的分离度和灵敏度为指标，建立了一种以hplc测定富马酸伏诺拉生原料药纯度及18种有关物质的检测方法，对富马酸伏诺拉生相关物质检测更加全面，为提高和更好地控制富马酸伏诺拉生质量提供了可靠保障。
18、方法学验证结果表明，本发明方法色谱条件系统稳定，线性好，精密度高，色谱条件灵敏度高，专属性好，测定在样品盘控温6℃条件下系统适用性溶液中fnls-16在62h内稳定，bdbljq、fnls-4在5.5天内稳定，其他杂质在9天内均稳定，供试品溶液在9天内稳定内稳定，耐用性试验结果显示流速、柱温、ph和流动相比例的微小变化不影响富马酸伏诺拉生有关物质的测定。
19、与现有的技术相比，本发明的优点在于：
20、1、本发明能同时对富马酸伏诺拉生中潜在的18个杂质进行检测，所有杂质均有效分离，能全面系统地控制原料药富马酸伏诺拉生的质量。
21、2、本发明采用核壳类型色谱柱进行检测，兼顾了杂质分离度和分析时间两方面的分析要素。
22、3、本发明使用的试剂均为常见易得的化学品，方法压力适中，能在各种常规分析实验室中进行，可作为该品种的日常分析方法进行使用。
1.一种富马酸伏诺拉生中十八种杂质的有关物质检测方法，其特征在于：采用高效液相色谱法，利用十八烷基硅烷键合硅胶为填料的耐核壳色谱柱实施分离，利用uv检测器进行定量分析，色谱条件为：流动相a由磷酸二氢钾溶液及氢氧化钾组成，其磷酸二氢钾12.5mmol/l，流动相a的ph值为6.45～6.55，流动相b为乙腈，流动相c为甲醇，进行梯度洗脱，流速为0.45～0.55ml/min；柱温为23～27℃；检测波长为230nm，溶解液为25％乙腈水溶液，
2.根据权利要求1所述的一种富马酸伏诺拉生中十八种杂质的有关物质检测方法，其特征在于，梯度洗脱的程序如下：
3.根据权利要求1所述的一种富马酸伏诺拉生中十八种杂质的有关物质检测方法，其特征在于：所述磷酸二氢钾水溶液以氢氧化钾调节ph。
4.根据权利要求1所述的一种富马酸伏诺拉生中十八种杂质的有关物质检测方法，其特征在于，所述色谱柱规格为：长度150mm，内径4.6mm，填料粒径2.7μm。
5.根据权利要求1所述的一种富马酸伏诺拉生中十八种杂质的有关物质检测方法，其特征在于：所述流动相a的ph＝6.50。
6.根据权利要求1所述的一种富马酸伏诺拉生中十八种杂质的有关物质检测方法，其特征在于：所述流速为0.50ml/min。
7.根据权利要求1所述的一种富马酸伏诺拉生中十八种杂质的有关物质检测方法，其特征在于：所述柱温为25℃。
