本发明属于医药领域，具体涉及一种pi5p4kγ抑制剂化合物，药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术：
1、ii型磷脂酰肌醇-5-磷酸-4-激酶(pi5p4ks)在肿瘤的发生发展中具有多重调控作用，参与了肿瘤细胞生存、转移、脂质代谢、线粒体功能稳态、细胞自噬以及肿瘤免疫等重要生理过程的调控。在哺乳动物中已经鉴定出三种pi5p4k亚型α、β和γ，其相应的编码基因分别是pip4k2a、pip4k2b和pip4k2c。pi5p4ks三种亚型中的另一个γ亚型由于激酶活性很弱，其生物学功能的相关研究滞后。但近年来，随着pi5p4kγ对细胞生存、自噬和免疫等生理过程的重要调控作用被证实，逐渐引起了新药研发人员的关注。当敲除pip4k2c时，并不影响基因敲除小鼠的正常代谢、生长发育及其正常寿命，表明pi5p4kγ具有较好的靶点安全性潜质。研究人员还发现敲除正常小鼠的pip4k2c将会激活nk细胞和t细胞免疫，明显提高小鼠的免疫功能。pip4k2c在维持treg细胞增殖、存活及发挥免疫抑制功能中发挥关键作用，抑制pi5p4kγ能够诱导treg细胞死亡和激活t细胞，从而抑制肿瘤细胞的免疫逃逸。敲除或抑制pip4k2c能够在不影响正常细胞生存的情况下选择性地消除tp53突变和kras突变的肿瘤细胞。因此，抑制pi5p4kγ可能是tp53和kras突变或pi5p4kγ过表达的肿瘤的有效干预方式。除此之外，pi5p4kγ还被发现与rtks、mtor、wnt、nrf2、p53/rb、notch、myc以及hippo/yap等与肿瘤生存、增殖、转移以及耐药相关的信号通路的异常变化密切相关。综上可知，pi5p4kγ是一个安全且有效的新型抗肿瘤靶点。
2、但pi5p4kγ选择性抑制剂的研究较少。目前已报道的pi5p4kγ抑制剂主要包括作用于正构位点的aruk2001607，作用于变构口袋的nih-12848、化合物40、nct-504及其结构衍生物pi5p4kγ-in-1，以及蛋白降解剂jwz-1-80、tmx-4102和tmx-4153。其中，正构抑制剂aruk2001607、变构抑制剂pi5p4kγ-in-1和蛋白降解剂tmx-4153均具有良好的靶点结合力，kd值均低于50nm。但这些化合物只有靶点抑制活性，尚无体内抗肿瘤药效数据，体外活性研究也仅有化合物在微摩尔级别浓度下(1.0-10μm)能够诱导下游相关蛋白变化的报道。由于缺少抗肿瘤药效数据，申请人考察了aruk2001607、tmx-4102和nih-12848对pi5p4kγ高表达的肺腺癌细胞株hcc827的增殖抑制活性，发现其ic50值介于6-10μm，提示其抗肿瘤活性仍有待提升。综上可知，仍需要大量开发更多的新型pi5p4kγ抑制剂，进一步提高其抗肿瘤活性，探索pi5p4kγ作为新型抗肿瘤靶点的潜力。
技术实现思路
1、为改善上述技术问题，本发明提供了一种(ⅰ)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
2、
3、其中：
4、y选自n或cry；
5、z选自n或crz；
6、a选自n或cra；
7、d选自n或crd；
8、e选自n或cre；
9、g选自n或crg；
10、ry、rz、ra、rd、re、rg相同或不同，彼此独立地选自h、卤素、cn、c1-6烷基、c1-6杂烷基；
11、r1选自h、无取代或任选被一个、两个或更多个r11取代的下列基团：c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c3-10杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基；每个r11相同或不同，彼此独立地选自cn、卤素、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c3-10杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、c1-6烷基-c6-10芳基；
12、r2选自h、oh、nh2、卤素、c1-6烷基、c1-6杂烷基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6杂烷基；
13、r31、r32相同或不同，彼此独立地选自h、卤素、cn、c1-6烷基、c1-6杂烷基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6杂烷基；
14、r4、r5相同或不同，彼此独立地选自h、无取代或任选被一个、两个或更多个r41取代的下列基团：nh2、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c3-10杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基；每个r41相同或不同，彼此独立地选自h、oh、cn、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c3-10杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、c1-6烷基-c6-10芳基-、c1-6烷氧基-c6-10芳基-、卤代c6-10芳基-、c6-10芳基-c1-6烷基-、c1-6烷基-nh-；
15、或者，r4、r5与其各自连接的原子形成无取代或任选被一个、两个或更多个r51取代的3-10元内酰胺；每个r51相同或不同，彼此独立地选自h、oh、cn、氧代(＝o)、卤素、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c3-10杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基。
16、根据本发明的实施方案，y选自n或ch。
17、根据本发明的实施方案，z选自n或ch。
18、根据本发明的实施方案，a选自n或cra；ra选自h、f、cn、甲基、甲氧基；
19、根据本发明的实施方案，a选自n、ch、cch3或cf。
20、根据本发明的实施方案，d选自n或crd；rd选自h、f、cn、甲基、甲氧基；
21、根据本发明的实施方案，d选自n、ch、cf或coch3。
22、根据本发明的实施方案，e选自n或cre；re选自h、f、cn、甲基、甲氧基；
23、根据本发明的实施方案，e选自n、ch、cch3或cf。
24、根据本发明的实施方案，g选自n或crg；rg选自h、f、cn、甲基、甲氧基；
25、根据本发明的实施方案，g选自n、ch、cch3或cf。
26、根据本发明的实施方案，r1选自h、c1-6烷基、c2-6炔基、卤代c1-6烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-6烷基、c6-10芳基-c1-6烷基、c1-6烷基-c6-10芳基-c1-6烷基；
27、根据本发明的实施方案，r1选自h、无取代或任选被f、环丙基、环丁基或苯基取代的下列基团：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、丙炔基；
28、根据本发明的实施方案，r1选自h、
29、根据本发明的实施方案，r2选自h、oh、卤素、nh2、c1-6烷基、c1-6杂烷基；
30、根据本发明的实施方案，r2选自h、oh、nh2、甲基。
31、根据本发明的实施方案，r31、r32相同或不同，彼此独立地选自h、卤素、c1-6烷基、c1-6杂烷基。
32、根据本发明的实施方案，r31选自h；r32选自h。
33、根据本发明的实施方案，r4为h。
34、根据本发明的实施方案，r5选自c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-8环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、卤代c6-10芳基、c3-8环烷基-c1-6烷基、c1-6烷基-nh-c1-6烷基、c1-6烷基-nh-、c6-10芳基-nh-、c1-6烷基-c6-10芳基-nh-、c1-6烷氧基-c6-10芳基-nh-、卤代c6-10芳基-nh-、c6-10芳基-c1-6烷基-nh-；
35、根据本发明的实施方案，r5选自无取代或任选被一个、两个或更多个f、丁基、环丙基、环丁基、苯基、甲苯基、苯甲基、氟苯基、甲氧基苯基、乙氨基取代的下列基团：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氨基、苯基、吡啶基；
36、根据本发明的实施方案，r5选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、4-氟苯基、4-吡啶基、环丙基甲基、环丁基甲基、
37、
38、根据本发明的实施方案，r4、r5与其各自连接的原子形成无取代或任选被一个、两个或更多个r51取代的下列基团：每个r51相同或不同，彼此独立地选自h、氧代(＝o)、甲基、乙基。
39、根据本发明的实施方案，选自(如)。
40、根据本发明的实施方案，式(i)所示化合物具有式(ii)所示的结构
41、
42、其中，y、z、a、d、e、g、r1、r2、r4、r5具有上文所述的定义。
43、根据本发明的实施方案，式(i)所示化合物具有式(iii)所示的结构
44、
45、其中，y、z、a、d、e、g、r1、r2、r5具有上文所述的定义。
46、根据本发明的实施方案，式(i)所示化合物选自如下所示的结构：
47、
48、
49、
50、
51、根据本发明的实施方案，式(i)所示化合物选自：
52、n-(5-(1-氧代-2-丙基-1,2-二氢异喹啉-7-基)嘧啶-2-基)乙酰胺(r1)
53、n-(5-(1-氧代-2-丙基-1,2-二氢异喹啉-7-基)嘧啶-2-基)丙酰胺(r2)
54、n-(5-(1-氧代-2-丙基-1,2-二氢异喹啉-7-基)嘧啶-2-基)己酰胺(r3)
55、n-(5-(1-氧代-2-丙基-1,2-二氢异喹啉-7-基)嘧啶-2-基)丁酰胺(r4)
56、n-(5-(1-氧代-2-丙基-1,2-二氢异喹啉-7-基)嘧啶-2-基)丁酰胺(r4)
57、4-氟-n-(5-(1-氧代-2-丙基-1,2-二氢异喹啉-7-基)嘧啶-2-基)苯甲酰胺(r6)
58、n-(5-(1-氧代-2-丙基-1,2-二氢异喹啉-7-基)嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺(r7)
59、n-(5-(1-氧代-2-丙基-1,2-二氢异喹啉-7-基)嘧啶-2-基)环丁烷甲酰胺(r8)
60、n-(5-(1-氧代-2-丙基-1,2-二氢异喹啉-7-基)嘧啶-2-基)异烟酰胺(r9)
61、n-(5-(2-乙基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-7-基)嘧啶-2-基)戊酰胺(r10)
62、n-(5-(2-丁基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-7-基)嘧啶-2-基)戊酰胺(r11)
63、n-(5-(2-(环丙基甲基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-7-基)嘧啶-2-基)戊酰胺(r12)
64、n-(5-(2-苄基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-7-基)嘧啶-2-基)戊酰胺(r13)
65、n-(5-(2-(4-甲基苄基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-7-基)嘧啶-2-基)戊酰胺(r14)
66、n-(5-(1-氧代-2-丙基-1,2-二氢异喹啉-7-基)吡嗪-2-基)戊酰胺(r15)
67、n-(5-(1-氧代-2-丙基-1,2-二氢异喹啉-7-基)吡啶-2-基)戊酰胺(r16)
68、n-(2-(1-氧代-2-丙基-1,2-二氢异喹啉-7-基)嘧啶-5-基)戊酰胺(r17)
69、n-(4-氟-5-(4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)戊酰胺(r18)
70、n-(2-氟-4-(1-氧代-2-丙基-1,2-二氢异喹啉-7-基)苯基)戊酰胺(r19)
71、n-(2-甲氧基-4-(1-氧代-2-丙基-1,2-二氢异喹啉-7-基)苯基)戊酰胺(r20)
72、4,4-二氟-n-(5-(1-氧代-2-丙基-1,2-二氢异喹啉-7-基)吡啶-2-基)戊酰胺(r21)
73、n-(5-(2-(环丙基甲基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-7-基)吡啶-2-基)-4,4-二氟戊酰胺(r22)4-氟-n-(5-(1-氧代-2-丙基-1,2-二氢异喹啉-7-基)吡啶-2-基)戊酰胺(r23)
74、n-(5-(2-(环丙基甲基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-7-基)吡啶-2-基)-4-氟戊酰胺(r24)
75、3,3-二氟-n-(5-(1-氧代-2-丙基-1,2-二氢异喹啉-7-基)吡啶-2-基)戊酰胺(r25)
76、3-氟-n-(5-(1-氧代-2-丙基-1,2-二氢异喹啉-7-基)吡啶-2-基)戊酰胺(r26)
77、n-(5-(2-(环丙基甲基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-7-基)吡啶-2-基)戊酰胺(r27)
78、n-(5-(6-(环丙基甲基)-5-氧代-56-二氢-1,6-萘吡啶-3-基)吡啶-2-基)戊酰胺(r28)n-(5-(2-氨基-4-氧代-3-丙基-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)戊酰胺(r29)n-(5-(4-氧代-3-丙基-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)戊酰胺(r30)
79、n-(5-(2-羟基-4-氧代-3-丙基-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)戊酰胺(r31)n-(5-(3-(环丙基甲基)-2-羟基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)戊酰胺(r32)n-(5-(3-丁基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(r33)
80、n-(5-(3-丁基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)丁酰胺(r34)
81、n-(5-(3-丁基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)戊酰胺(r35)
82、n-(5-(3-丁基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)己酰胺(r36)
83、n-(5-(3-丁基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)环丁烷甲酰胺(r37)
84、n-(5-(3-丁基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)环戊烷甲酰胺(r38)
85、n-(5-(3-丁基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)环己甲酰胺(r39)
86、n-(5-(3-乙基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)戊酰胺(r40)
87、n-(5-(3-异戊基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)戊酰胺(r41)
88、n-(5-(3-(环丙基甲基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)戊酰胺(r42)
89、n-(5-(3-(环丙基甲基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)己酰胺(r43)
90、n-(5-(3-(环丁基甲基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)戊酰胺(r44)
91、n-(5-(4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(r45)
92、n-(5-(4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)戊酰胺(r46)
93、n-(5-(4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)己酰胺(r47)
94、n-(5-(1-氧代-2-丙基-1,2-二氢异喹啉-7-基)吡啶-2-基)戊酰胺(r48)
95、n-(5-(1-氧代-2-丙基-1,2-二氢异喹啉-7-基)嘧啶-2-基)戊酰胺(r49)
96、n-(5-(4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)嘧啶-2-基)戊酰胺(r50)
97、n-(4-(4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)苯基)戊酰胺(r51)
98、n-(5-(5-氧代-6-丙基-5,6-二氢-1,6-萘啶-3-基)吡啶-2-基)戊酰胺(r52)
99、2-环丙基-n-(5-(4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺(r53)
100、2-环丁基-n-(5-(4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺(r54)
101、n-(6-氟-5-(4-氧-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)戊酰胺(r55)
102、n-(5-(2-甲基-4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)戊酰胺(r56)
103、n-(5-(2-羟基-4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)戊酰胺(r57)
104、n-(5-(3-(2-氟乙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)戊酰胺(r58)
105、2-(乙基氨基)-n-(5-(4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺(r59)
106、n-(5-(2-氨基-4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)戊酰胺(r60)
107、n-(5-(2-氨基-4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)-4,4-二氟戊酰胺(r61)
108、n-(5-(2-氨基-3-(环丙基甲基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)-4,4-二氟戊酰胺(r62)
109、n-(5-(4-氧代-3-(丙-2-炔-1-基)-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)戊酰胺(r63)
110、n-(5-(3-环丙基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)戊酰胺(r64)
111、n-(5-(3-(2-氟丙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)戊酰胺(r65)
112、4,4-二氟-n-(5-(4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)戊酰胺(r66)
113、n-(5-(3-(环丙基甲基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)-4-氟戊酰胺(r67)
114、n-(5-(3-(环丙基甲基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)-4,4-二氟戊酰胺(r68)
115、n-(5-(3-(环丙基甲基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)-3,3-二氟戊酰胺(r69)
116、n-(5-(3-(环丙基甲基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)-3-氟戊酰胺(r70)
117、3,3-二氟-n-(5-(4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)戊酰胺(r71)
118、n-(5-(4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡嗪-2-基)戊酰胺(r72)
119、n-(6-(4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)戊酰胺(r73)
120、n-(2-(4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)嘧啶-5-基)戊酰胺(r74)
121、n-(3-甲基-5-(4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)戊酰胺(r75)
122、n-(4-甲基-5-(4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)戊酰胺(r76)
123、n-(6-甲基-5-(4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)戊酰胺(r77)
124、n-(3-氟-5-(4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)戊酰胺(r78)
125、1-(5-(3-苄基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)-3-(邻甲苯基)脲(r79)
126、1-(5-(3-苄基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)-3-(间甲苯基)脲(r80)
127、1-(5-(3-丁基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)-3-苯基脲(r81)
128、1-(5-(3-丁基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)-3-(4-氟苯基)脲(r82)
129、1-(5-(3-丁基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)脲(r83)
130、1-苄基-3-(5-(3-丁基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)脲(r84)
131、1-丁基-3-(5-(3-丁基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)脲(r85)
132、1-(叔丁基)-3-(5-(3-丁基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)脲(r86)
133、6-(6-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-3-丙基喹唑啉-4(3h)-酮(r87)
134、6-(6-(2-氧代哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3-丙基喹唑啉-4(3h)-酮(r88)
135、6-(6-(2-氧氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基)-3-丙基喹唑啉-4(3h)-酮(r89)
136、6-(6-(4-甲基-2-氧代哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3-丙基喹唑啉-4(3h)-酮(r90)
137、(s)-6-(6-(4-乙基-2-氧代氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基)-3-丙基喹唑啉-4(3h)-酮(r91)。
138、本发明还提供了式(i)所述化合物的制备方法，包括以下方案一或方案二：
139、方案一：化合物m1与m1-1反应得到式(i)所示化合物；
140、
141、方案二：化合物m1与m1-2反应得到化合物m2；化合物m2与化合物m2-1反应得到式(i)所示化合物；m2-1为
142、
143、其中，y、z、a、d、e、g、r1、r2、r31、r32、r4、r5彼此独立地具有上文所述的定义；
144、根据本发明的实施方案，所述制备方法可以在溶剂如有机溶剂的存在下进行。例如，所述的有机溶剂可以选自下列的至少一种：醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇；醚类，如乙基丙基醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、环己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二甲基乙二醇、联苯醚、二丙基醚、二异丙基醚、二正丁基醚、二异丁基醚、二异戊基醚、乙二醇二甲基醚、异丙基乙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、二氯二乙基醚、以及环氧乙烷和/或环氧丙烷的聚醚；脂肪族、环脂肪族或芳香族烃类，如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷，以及可能被氟和氯原子取代的类，如亚甲基氯化物、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、氟苯、氯苯或二氯苯；环己烷、甲基环己烷、石油醚、辛烷、苯、甲苯、溴苯、二甲苯；酯类如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯及碳酸二甲酯、碳酸二丁酯或碳酸乙烯酯。
145、本发明还提供如下式m1或m2所示的中间体化合物：
146、
147、其中，y、z、a、d、e、g、r1、r2、r31、r32、r4、r5彼此独立地具有上文所述的定义。
148、本发明还提供了一种药物组合物，其中所述药物组合物包含所述式(i)所示化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药。
149、根据本发明的实施方案，所述药物组合物还包含药学上可接受的辅料。
150、本发明还提供式(i)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或所述药物组合物在制备药物中的用途，例如在制备与pi5p4kγ抑制相关的药物中的用途。
151、根据本发明的实施方案，所述药物组合物或所述药物用于预防和/或治疗与pi5p4kγ抑制相关的疾病，例如癌症。
152、根据本发明的实施方案，所述癌症选自实体瘤癌症或血液癌，所述实体瘤癌症选自肺癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、胃癌、肾癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、血癌、骨癌、脑癌、中枢神经系统癌症、子宫内膜癌、食管癌、胆囊癌、胃肠道癌、外生殖器癌、泌尿生殖道癌、头癌、喉癌、肌肉组织癌症、颈癌、口腔或鼻黏膜癌、皮肤癌、脾癌、小肠癌、大肠癌、睾丸癌和/或甲状腺癌；例如egfr-tki耐药的肺腺癌细胞，tp53突变、ttn突变和kras突变的肿瘤；所述血液瘤癌症例如为血液癌。
153、本发明还提供一种用于预防和/或治疗与pi5p4kγ抑制相关的疾病的式(i)所示化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或所述药物组合物。
154、本发明还提供一种预防和/或治疗与pi5p4kγ抑制相关的疾病(例如癌症)的方法，包括给予患者治疗有效量的式(i)所示化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或所述药物组合物中的至少一种。
155、根据本发明的实施方案，所述癌症选自实体瘤癌症或血液癌，所述实体瘤癌症选自肺癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、胃癌、肾癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、血癌、骨癌、脑癌、中枢神经系统癌症、子宫内膜癌、食管癌、胆囊癌、胃肠道癌、外生殖器癌、泌尿生殖道癌、头癌、喉癌、肌肉组织癌症、颈癌、口腔或鼻黏膜癌、皮肤癌、脾癌、小肠癌、大肠癌、睾丸癌和/或甲状腺癌；例如egfr-tki耐药的肺腺癌细胞，tp53突变、ttn突变和kras突变的肿瘤；所述血液瘤癌症例如为血液癌。
156、在制备本发明所述的药物或药物组合物时，可以将本发明的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药与适当的药学上可接受的辅料(如载体、稀释剂或赋形剂)组合或配制来制备，并且可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、软膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球和气雾剂。给药方式包括是口服，腹膜内，透皮，皮下，静脉或肌肉注射，吸入，局部，病灶内，输注；脂质体介导的递送；局部、鞘内、牙龈袋、直肠、支气管内、鼻腔、经粘膜、肠、眼或耳输送，或本领域已知的任何其他方法，均能够达到对肿瘤的治疗。
157、本发明所述治疗有效量或剂量将根据几个因素而变化，包括选择的给药途径，组合物的配方，患者反应，病情的严重程度，受试者的体重以及处方医生的判断，例如为1-200mg/kg，40-150mg/kg，如50mg/kg。剂量可以随着时间的推移增加或减少，如个别患者需要。在某些情况下，患者最初被给予低剂量，然后增加到患者可耐受的有效剂量。此外，患者可以在确定的时间段内给予多种剂量，特别是时间增量(如每日、每周、每两周、每月、每季度、每两年或类似)。
158、有益效果
159、本发明提供了一种式(i)所述化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，具有pi5p4kγ抑制作用，可用于预防和/或治疗癌症。本发明的化合物与pi5p4kγ的复合物晶体结构表明这类化合物同时作用于pi5p4kγ正构位点和变构位点，体内抗肿瘤药效明显高于已知的pi5p4kγ抑制剂。该类pi5p4kγ抑制剂结构新颖、靶点作用方式独特，抗肿瘤疗效显著。
1.一种式(ⅰ)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
2.根据权利要求1所述式(ⅰ)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，y选自n或ch；
3.根据权利要求1或2所述式(ⅰ)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，r1选自h、c1-6烷基、c2-6炔基、卤代c1-6烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-6烷基、c6-10芳基-c1-6烷基、c1-6烷基-c6-10芳基-c1-6烷基；
4.根据权利要求1-3任一项所述式(ⅰ)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，r5选自c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-8环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、卤代c6-10芳基、c3-8环烷基-c1-6烷基、c1-6烷基-nh-c1-6烷基、c1-6烷基-nh-、c6-10芳基-nh-、c1-6烷基-c6-10芳基-nh-、c1-6烷氧基-c6-10芳基-nh-、卤代c6-10芳基-nh-、c6-10芳基-c1-6烷基-nh-；
5.根据权利要求1-4任一项所述式(ⅰ)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，式(i)所示化合物具有式(ii)所示的结构
6.根据权利要求1-5任一项所述式(ⅰ)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，式(i)所示化合物选自如下所示的结构：
7.权利要求1-6任一项所述式(ⅰ)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
8.如下式m1或m2所示的中间体化合物：
9.一种药物组合物，其中所述药物组合物包含权利要求1-6任一项所述式(i)所示化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药。
10.权利要求1-6任一项所述式(i)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或所述药物组合物在制备药物中的用途，例如在制备与pi5p4kγ抑制相关的药物中的用途；
