本技术涉及抑制黄嘌呤脱氢酶基因表达的sirna、sirna缀合物、前药、包含其的药物组合物、其制备方法和用途。
背景技术：
1、黄嘌呤氧化还原酶(xor)是嘌呤代谢中催化次黄嘌呤到黄嘌呤、黄嘌呤到尿酸两步反应的酶。xor有两种形式，黄嘌呤脱氢酶(xdh)和黄嘌呤氧化酶(xo)，分别还原nad+或o2产生nadh或活性氧(ros，h2o2和o2)。xor主要在肠和肝脏中表达，但也在包括脂肪组织在内的其他组织中表达。xor是一种300kda的大蛋白，由大约1330个氨基酸和大约150kda的2个亚基组成。每个亚单位由三个结构域组成：包含两个[2fe-2s]簇的n-末端结构域(20kda)，包含fad的中间结构域(40kda)，以及包含钼辅因子(moco)的c-末端结构域(85kda)。连接每个结构域的接头肽由大约60个氨基酸组成。xor在组织中以xdh形式存在，使用nad+作为电子受体，但哺乳动物酶将其转化为xo，使用o2作为电子受体。xdh在体内的主要作用是产生尿酸，而人类作为灵长类动物，由于我们进化上缺乏尿酸氧化酶，所以容易发生高尿酸血症和痛风。
2、慢性血尿酸升高(慢性高尿酸血症)，通常定义为血清尿酸水平大于6.8mg/dl(大于360μmol/l)，超过该水平即超过生理饱和阈值，会与许多疾病相关。例如，痛风的特征在于急性炎性关节炎的反复发作，这是由对关节中尿酸晶体的炎症反应引起的，通常是由于尿酸的肾清除不足或尿酸产生过多。果糖相关性痛风是与肾、肠和肝中表达的转运蛋白变体相关。长期的尿酸升高还与非酒精性脂肪性肝炎(nash)、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、代谢紊乱、心血管疾病、二型糖尿病以及与氧化应激、慢性低度炎症和胰岛素抵抗相关的疾病有关。
3、目前痛风的治疗不能完全满足患者的需求，xdh抑制剂目前被用作高尿酸血症和痛风的治疗药物。此外，研究已证明，除高尿酸血症和痛风外，xdh抑制剂还可以用作高胆固醇血症、神经精神疾病、前列腺癌、再灌注损伤和动脉粥样硬化的治疗药物(参见，参考文献1-4)。
4、本发明旨在提供sirna、sirna缀合物及其药物组合物，其可影响xdh基因的rna转录本的rna诱导沉默复合体(risc)介导的切割，从而能够选择性及有效地抑制xdh基因的表达，实现疾病治疗的目的。
技术实现思路
1、本发明提供了一种抑制黄嘌呤脱氢酶(xdh)基因表达的sirna，所述sirna包含正义链与反义链，其中所述sirna中的每个核苷酸各自独立地为修饰或未修饰的核苷酸，其中所述正义链含有核苷酸序列i，反义链含有核苷酸序列ii，所述核苷酸序列i和所述核苷酸序列ii至少部分地反向互补形成双链区，其中所述核苷酸序列i和核苷酸序列ii选自以下序列：
2、(1)所述核苷酸序列i包含seq id no:284所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:285所示的核苷酸序列：
3、5’-ugagcugaauucggua-3’(seq id no:284)
4、5’-uaccgaauucagcuca-3’(seq id no:285)；
5、(2)所述核苷酸序列i包含seq id no:286所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:287所示的核苷酸序列：
6、5’-aguggcaugagaguuuu-3’(seq id no:286)
7、5’-aaaacucucaugccacu-3’(seq id no:287)；
8、(3)所述核苷酸序列i包含seq id no:288所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:289所示的核苷酸序列：
9、5’-gccaucuuuauucaa-3’(seq id no:288)
10、5’-uugaauaaagauggc-3’(seq id no:289)；
11、(4)所述核苷酸序列i包含seq id no:290所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:291所示的核苷酸序列：
12、5’-gagaauuguuggaaaaa-3’(seq id no:290)
13、5’-uuuuuccaacaauucuc-3’(seq id no:291)；
14、(5)所述核苷酸序列i包含seq id no:292所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:293所示的核苷酸序列：
15、5’-gcuugcucugaagua-3’(seq id no:292)
16、5’-uacuucagagcaagc-3’(seq id no:293)；
17、(6)所述核苷酸序列i包含seq id no:294所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:295所示的核苷酸序列：
18、5’-guauuauggaacgagcuu-3’(seq id no:294)
19、5’-aagcucguuccauaauac-3’(seq id no:295)；
20、(7)所述核苷酸序列i包含seq id no:296所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:297所示的核苷酸序列：
21、5’-acacagguaauaa-3’(seq id no:296)
22、5’-uuauuaccugugu-3’(seq id no:297)；
23、(8)所述核苷酸序列i包含seq id no:298所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:299所示的核苷酸序列：
24、5’-gcauugagaugaaguuca-3’(seq id no:298)
25、5’-ugaacuucaucucaaugc-3’(seq id no:299)；
26、(9)所述核苷酸序列i包含seq id no:300所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:301所示的核苷酸序列：
27、5’-gauguuccugggagua-3’(seq id no:300)
28、5’-uacucccaggaacauc-3’(seq id no:301)；
29、(10)所述核苷酸序列i包含seq id no:302所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:303所示的核苷酸序列：
30、5’-caacuuuacuguu-3’(seq id no:302)
31、5’-aacaguaaaguug-3’(seq id no:303)，
32、其中所述核苷酸序列i不为seq id no:126，且所述核苷酸序列ii不为seq id no:127；
33、其中所述核苷酸序列i不为seq id no:143，且所述核苷酸序列ii不为seq id no:144；
34、(11)所述核苷酸序列i包含seq id no:304所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:305所示的核苷酸序列：
35、5’-aggaggugcggagaaaaa-3’(seq id no:304)
36、5’-uuuuucuccgcaccuccu-3’(seq id no:305)；
37、(12)所述核苷酸序列i包含seq id no:306所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:307所示的核苷酸序列：
38、5’-gacaaguucaacaa-3’(seq id no:306)
39、5’-uuguugaacuuguc-3’(seq id no:307)；
40、(13)所述核苷酸序列i包含seq id no:308所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:309所示的核苷酸序列：
41、5’-guuuggaauaagcuu-3’(seq id no:308)
42、5’-aagcuuauuccaaac-3’(seq id no:309)；
43、(14)所述核苷酸序列i包含seq id no:310所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:311所示的核苷酸序列：
44、5’-gccucucgccaucuuu-3’(seq id no:310)
45、5’-aaagauggcgagaggc-3’(seq id no:311)；
46、(15)所述核苷酸序列i包含seq id no:312所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:313所示的核苷酸序列：
47、5’-agcagauaauguugu-3’(seq id no:312)
48、5’-acaacauuaucugcu-3’(seq id no:313)，
49、其中所述核苷酸序列i不为seq id no:251，且所述核苷酸序列ii不为seq id no:252；
50、(16)所述核苷酸序列i包含seq id no:14所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:15所示的核苷酸序列；
51、(17)所述核苷酸序列i包含seq id no:24所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:25所示的核苷酸序列；
52、(18)所述核苷酸序列i包含seq id no:30所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:31所示的核苷酸序列；
53、(19)所述核苷酸序列i包含seq id no:34所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:35所示的核苷酸序列；
54、(20)所述核苷酸序列i包含seq id no:77所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:78所示的核苷酸序列；
55、(21)所述核苷酸序列i包含seq id no:94所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:95所示的核苷酸序列；
56、(22)所述核苷酸序列i包含seq id no:98所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:99所示的核苷酸序列；
57、(23)所述核苷酸序列i包含seq id no:100所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:101所示的核苷酸序列；
58、(24)所述核苷酸序列i包含seq id no:104所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:105所示的核苷酸序列；
59、(25)所述核苷酸序列i包含seq id no:147所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:148所示的核苷酸序列；
60、(26)所述核苷酸序列i包含seq id no:149所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:150所示的核苷酸序列；
61、(27)所述核苷酸序列i包含seq id no:157所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:158所示的核苷酸序列；
62、(28)所述核苷酸序列i包含seq id no:181所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:182所示的核苷酸序列；
63、(29)所述核苷酸序列i包含seq id no:191所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:192所示的核苷酸序列；
64、(30)所述核苷酸序列i包含seq id no:193所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:194所示的核苷酸序列；
65、(31)所述核苷酸序列i包含seq id no:195所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:196所示的核苷酸序列；
66、(32)所述核苷酸序列i包含seq id no:200所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:201所示的核苷酸序列；
67、(33)所述核苷酸序列i包含seq id no:204所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:205所示的核苷酸序列；
68、(34)所述核苷酸序列i包含seq id no:210所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:211所示的核苷酸序列；
69、(35)所述核苷酸序列i包含seq id no:212所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:213所示的核苷酸序列；
70、(36)所述核苷酸序列i包含seq id no:216所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:217所示的核苷酸序列；
71、(37)所述核苷酸序列i包含seq id no:218所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:219所示的核苷酸序列；
72、(38)所述核苷酸序列i包含seq id no:231所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:232所示的核苷酸序列；
73、(39)所述核苷酸序列i包含seq id no:235所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:236所示的核苷酸序列；
74、(40)所述核苷酸序列i包含seq id no:274所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:275所示的核苷酸序列；
75、(41)所述核苷酸序列i包含seq id no:276所示的核苷酸序列，且所述核苷酸序列ii包含seq id no:277所示的核苷酸序列。
76、在一个实施方案中，所述核苷酸序列i和所述核苷酸序列ii基本上反向互补、实质上反向互补或完全反向互补；所述基本上反向互补是指两个核苷酸序列之间存在不多于3个的碱基错配；所述实质上反向互补是指两个核苷酸序列之间存在不多于1个的碱基错配；完全反向互补是指两个核苷酸序列之间没有错配。
77、在一个实施方案中，所述正义链还含有核苷酸序列iii，所述反义链还含有核苷酸序列iv，核苷酸序列iii和核苷酸序列iv的长度各自独立地为0-8个核苷酸，其中所述核苷酸序列iii连接在核苷酸序列i的5'末端，核苷酸序列iv连接在核苷酸序列ii的3'末端，所述核苷酸序列iii和所述核苷酸序列iv长度相等并且实质上反向互补或完全反向互补；所述实质上反向互补是指两个核苷酸序列之间存在不多于1个的碱基错配；完全反向互补是指两个核苷酸序列之间没有错配；和/或，所述核苷酸序列iii连接在核苷酸序列i的3'末端，核苷酸序列iv连接在核苷酸序列ii的5'末端，所述核苷酸序列iii和所述核苷酸序列iv长度相等并且实质上反向互补或完全反向互补；所述实质上反向互补是指两个核苷酸序列之间存在不多于1个的碱基错配；完全反向互补是指两个核苷酸序列之间没有错配。
78、在一个实施方案中，所述正义链还含有核苷酸序列v和/或所述反义链还含有核苷酸序列vi，核苷酸序列v和vi的长度为0至3个核苷酸，核苷酸序列v连接在所述正义链的3'末端构成正义链的3'突出端，和/或核苷酸序列vi连接在所述反义链的3'末端构成反义链的3'突出端。在一个优选的实施方式中，所述核苷酸序列v或vi的长度为2个核苷酸。在一个优选的实施方案中，所述核苷酸序列v或vi为连续的两个胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸或连续的两个尿嘧啶核糖核苷酸。在一个优选的实施方案中，所述核苷酸序列v或vi与靶mrna相应位置的核苷酸错配或互补。
79、在一个实施方案中，该双链区的长度是15-30个核苷酸对。在一个优选的实施方案中，双链区的长度是17-23个核苷酸对。在一个更优选的实施方案中，双链区的长度是19-21个核苷酸对。
80、在一个实施方案中，正义链或反义链具有15-30个核苷酸。在一个优选的实施方案中，正义链或反义链具有19-25个核苷酸。在一个更优选的实施方案中，正义链或反义链具有19-23个核苷酸。
81、在一个实施方案中，所述正义链或所述反义链中的至少一个核苷酸为修饰的核苷酸，和/或至少一个磷酸酯基为具有修饰基团的磷酸酯基；优选地，所述具有修饰基团的磷酸酯基为磷酸酯基中的磷酸二酯键中的一个氧原子被硫原子取代而形成的硫代磷酸酯基。
82、在一个实施方案中，所述sirna包括不包含3’突出端核苷酸的正义链。
83、在一个实施方案中，所述反义链的5’末端核苷酸连接5’磷酸基团或5’磷酸衍生基团，或，所述反义链的5’末端核苷酸不连接5’磷酸基团或5’磷酸衍生基团。
84、在一个实施方案中，所述修饰的核苷酸选自2’-氟代修饰的核苷酸，2’-烷氧基修饰的核苷酸，2’-取代的烷氧基修饰的核苷酸，2’-烷基修饰的核苷酸，2’-取代的烷基修饰的核苷酸，2’-脱氧核苷酸，2’-氨基修饰的核苷酸，2’-取代的氨基修饰的核苷酸，核苷酸类似物或其中任意两种以上的组合。
85、在一个实施方案中，所述修饰的核苷酸选自2’-氟代修饰的核苷酸，2’-甲氧基修饰的核苷酸，2’-o-ch2-ch2-o-ch3修饰的核苷酸，2’-o-ch2-ch＝ch2修饰的核苷酸，2’-ch2-ch2-ch＝ch2修饰的核苷酸，2’-脱氧核苷酸，核苷酸类似物或其中任意两种以上的组合。
86、在一个实施方案中，所述正义链和所述反义链中的每一个核苷酸独立地为2’-氟代修饰的核苷酸或非氟代修饰的核苷酸。在一个优选的实施方案中，按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于正义链的第7、9、10和11位，其余位置为非氟代修饰的核苷酸；按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于反义链的偶数位，其余位置为非氟代修饰的核苷酸。在一个优选的实施方案中，按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于正义链的第7、9、10和11位，其余位置为非氟代修饰的核苷酸；按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于反义链的第2、6、14和16位，其余位置为非氟代修饰的核苷酸。在一个优选的实施方案中，按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于正义链的第7、9、10和11位，其余位置为非氟代修饰的核苷酸；按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于反义链的第2、6、8、9、14和16位，其余位置为非氟代修饰的核苷酸。在一个优选的实施方案中，按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于正义链的第7、9、10和11位，其余位置为非氟代修饰的核苷酸；按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于反义链的第2、14和16位，其余位置为非氟代修饰的核苷酸。在一个优选的实施方案中，按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于正义链的第7、9、10和11位，其余位置为非氟代修饰的核苷酸；按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于反义链的第2、6和14位，其余位置为非氟代修饰的核苷酸。在一个优选的实施方案中，按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于正义链的第7、9、10和11位，其余位置为非氟代修饰的核苷酸；按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于反义链的第2、6、8、9和14位，其余位置为非氟代修饰的核苷酸。在一个实施方案中，每一个非氟代修饰的核苷酸均为2’-甲氧基修饰的核苷酸，所述2’-甲氧基修饰的核苷酸指核糖基的2'-羟基被甲氧基取代而形成的核苷酸。
87、在一个实施方案中，每一个非氟代修饰的核苷酸独立地选自核苷酸的核糖基2'位的羟基被非氟基团取代形成的核苷酸或核苷酸类似物中的一种，核苷酸类似物选自假尿嘧啶、异核苷酸、lna、ena、cet bna、una和gna中的一种。
88、在一个实施方案中，所述正义链和所述反义链中的每一个核苷酸独立地为2’-氟代修饰的核苷酸，2’-甲氧基修饰的核苷酸，gna修饰的核苷酸或其中任意两种以上的组合。在一个优选的实施方案中，按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于正义链的第7、9、10和11位，其余位置为2’-甲氧基修饰的核苷酸；按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于反义链的偶数位，其余位置为2’-甲氧基修饰的核苷酸。在一个优选的实施方案中，按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于正义链的第7、9、10和11位，其余位置为2’-甲氧基修饰的核苷酸；按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于反义链的第2、6、14和16位，其余位置为2’-甲氧基修饰的核苷酸。在一个优选的实施方案中，按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于正义链的第7、9、10和11位，其余位置为2’-甲氧基修饰的核苷酸；按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于反义链的第2、6、8、9、14和16位，其余位置为2’-甲氧基修饰的核苷酸。在一个优选的实施方案中，按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于正义链的第7、9、10和11位，其余位置为2’-甲氧基修饰的核苷酸；按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于反义链的第2、14和16位，gna修饰的核苷酸位于反义链的第6位，其余位置为2’-甲氧基修饰的核苷酸。在一个优选的实施方案中，按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于正义链的第7、9、10和11位，其余位置为2’-甲氧基修饰的核苷酸；按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于反义链的第2、6、14和16位，gna修饰的核苷酸位于反义链的第7位，其余位置为2’-甲氧基修饰的核苷酸。在一个优选的实施方案中，按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于正义链的第7、9、10和11位，其余位置为2’-甲氧基修饰的核苷酸；按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于反义链的第2、6和14位，其余位置为2’-甲氧基修饰的核苷酸。在一个优选的实施方案中，按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于正义链的第7、9、10和11位，其余位置为2’-甲氧基修饰的核苷酸；按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于反义链的第2、6、8、9和14位，其余位置为2’-甲氧基修饰的核苷酸。
89、在一些实施方案中，所述sirna中以下核苷酸之间的连接中至少一个为硫代磷酸酯基连接：
90、所述正义链的5’末端起始的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间的连接；
91、所述正义链的5’末端起始的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间的连接；
92、所述正义链的3’末端起始的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间的连接；
93、所述正义链的3’末端起始的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间的连接；
94、所述反义链的5’末端起始的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间的连接；
95、所述反义链的5’末端起始的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间的连接；
96、所述反义链的3’末端起始的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间的连接；
97、所述反义链的3’末端起始的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间的连接。
98、在一些实施方案中，所述sirna沿5’末端向3’末端方向，所述正义链包含位于如下所示位置处的硫代磷酸酯基：
99、所述正义链5’末端起始的第1个核苷酸与第2个核苷酸之间；
100、所述正义链5’末端起始的第2个核苷酸与第3个核苷酸之间；
101、所述正义链3’末端起始的第1个核苷酸与第2个核苷酸之间；
102、所述正义链3’末端起始的第2个核苷酸与第3个核苷酸之间；
103、或者，
104、所述正义链包含位于如下所示位置处的硫代磷酸酯基：
105、所述正义链5’末端起始的第1个核苷酸与第2个核苷酸之间；
106、所述正义链5’末端起始的第2个核苷酸与第3个核苷酸之间。
107、在一些实施方案中，所述sirna沿5’末端向3’末端方向，反义链包含位于如下所示位置处的硫代磷酸酯基：
108、所述反义链5’末端起始的第1个核苷酸与第2个核苷酸之间；
109、所述反义链5’末端起始的第2个核苷酸与第3个核苷酸之间；
110、所述反义链3’末端起始的第1个核苷酸与第2个核苷酸之间；
111、所述反义链3’末端起始的第2个核苷酸与第3个核苷酸之间。
112、在一个实施方案中，所述正义链和所述反义链中的每一个核苷酸独立地为2’-氟代修饰的核苷酸，2’-甲氧基修饰的核苷酸，gna修饰的核苷酸或其中任意两种以上的组合。
113、在一个优选的实施方案中，按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于正义链的第7、9、10和11位，其余位置为2’-甲氧基修饰的核苷酸，5’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，5’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间，3’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，3’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间为硫代磷酸酯基连接；按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于反义链的偶数位，其余位置为2’-甲氧基修饰的核苷酸，5’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，5’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间，3’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，3’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间为硫代磷酸酯基连接，所述反义链的5’末端核苷酸连接5’磷酸基团。
114、在一个优选的实施方案中，按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于正义链的第7、9、10和11位，其余位置为2’-甲氧基修饰的核苷酸，5’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，5’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间为硫代磷酸酯基连接，3’末端除去突出端；按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于反义链的第2、6、14和16位，其余位置为2’-甲氧基修饰的核苷酸，5’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，5’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间，3’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，3’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间为硫代磷酸酯基连接，所述反义链的5’末端核苷酸连接5’磷酸基团。
115、在一个优选的实施方案中，按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于正义链的第7、9、10和11位，其余位置为2’-甲氧基修饰的核苷酸，5’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，5’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间，3’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，3’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间为硫代磷酸酯基连接；按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于反义链的第2、6、14和16位，其余位置为2’-甲氧基修饰的核苷酸，5’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，5’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间，3’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，3’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间为硫代磷酸酯基连接，所述反义链的5’末端核苷酸连接5’磷酸基团。
116、在一个优选的实施方案中，按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于正义链的第7、9、10和11位，其余位置为2’-甲氧基修饰的核苷酸，5’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，5’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间，3’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，3’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间为硫代磷酸酯基连接；按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于反义链的第2、6、8、9、14和16位，其余位置为2’-甲氧基修饰的核苷酸，5’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，5’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间，3’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，3’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间为硫代磷酸酯基连接，所述反义链的5’末端核苷酸连接5’磷酸基团。
117、在一个优选的实施方案中，按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于正义链的第7、9、10和11位，其余位置为2’-甲氧基修饰的核苷酸，5’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，5’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间，3’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，3’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间为硫代磷酸酯基连接；按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于反义链的第2、6、14和16位，gna修饰的核苷酸位于反义链的第7位，其余位置为2’-甲氧基修饰的核苷酸，5’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，5’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间，3’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，3’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间为硫代磷酸酯基连接，所述反义链的5’末端核苷酸连接5’磷酸基团。
118、在一个优选的实施方案中，按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于正义链的第7、9、10和11位，其余位置为2’-甲氧基修饰的核苷酸，5’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，5’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间，3’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，3’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间为硫代磷酸酯基连接；按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于反义链的第2、14和16位，gna修饰的核苷酸位于反义链的第6位，其余位置为2’-甲氧基修饰的核苷酸，5’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，5’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间，3’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，3’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间为硫代磷酸酯基连接，所述反义链的5’末端核苷酸连接5’磷酸基团。
119、在一个优选的实施方案中，按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于正义链的第7、9、10和11位，其余位置为2’-甲氧基修饰的核苷酸，5’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，5’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间，3’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，3’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间为硫代磷酸酯基连接；按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于反义链的第2、6、14和16位，其余位置为2’-甲氧基修饰的核苷酸，5’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，5’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间，3’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，3’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间为硫代磷酸酯基连接，且所述反义链的5’末端核苷酸不连接5’磷酸基团或5’磷酸衍生基团。
120、在一个优选的实施方案中，按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于正义链的第7、9、10和11位，其余位置为2’-甲氧基修饰的核苷酸，5’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，5’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间，3’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，3’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间为硫代磷酸酯基连接；按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于反义链的第2、6、8、9、14和16位，其余位置为2’-甲氧基修饰的核苷酸，5’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，5’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间，3’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，3’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间为硫代磷酸酯基连接，且所述反义链的5’末端核苷酸不连接5’磷酸基团或5’磷酸衍生基团。
121、在一个优选的实施方案中，按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于正义链的第7、9、10和11位，其余位置为2’-甲氧基修饰的核苷酸，5’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，5’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间，3’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，3’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间为硫代磷酸酯基连接；按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于反义链的第2、6、14和16位，其余位置为2’-甲氧基修饰的核苷酸，5’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，5’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间，3’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，3’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间为硫代磷酸酯基连接，且所述反义链的5’末端核苷酸连接5’-反式乙烯基膦酸酯基团。
122、在一个优选的实施方案中，按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于正义链的第7、9、10和11位，其余位置为2’-甲氧基修饰的核苷酸，5’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，5’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间，3’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，3’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间为硫代磷酸酯基连接；按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于反义链的第2、6、8、9、14和16位，其余位置为2’-甲氧基修饰的核苷酸，5’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，5’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间，3’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，3’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间为硫代磷酸酯基连接，且所述反义链的5’末端核苷酸连接5’-反式乙烯基膦酸酯基团。
123、在一个优选的实施方案中，按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于正义链的第7、9、10和11位，其余位置为2’-甲氧基修饰的核苷酸，5’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，5’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间，3’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，3’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间为硫代磷酸酯基连接；按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于反义链的第2、6和14位，其余位置为2’-甲氧基修饰的核苷酸，5’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，5’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间，3’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，3’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间为硫代磷酸酯基连接，且所述反义链的5’末端核苷酸不连接5’磷酸基团或5’磷酸衍生基团。
124、在一个优选的实施方案中，按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于正义链的第7、9、10和11位，其余位置为2’-甲氧基修饰的核苷酸，5’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，5’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间，3’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，3’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间为硫代磷酸酯基连接；按照5’到3’的方向，2’-氟代修饰的核苷酸位于反义链的第2、6、8、9和14位，其余位置为2’-甲氧基修饰的核苷酸，5’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，5’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间，3’末端的第1个核苷酸和第2个核苷酸之间，3’末端的第2个核苷酸和第3个核苷酸之间为硫代磷酸酯基连接，且所述反义链的5’末端核苷酸不连接5’磷酸基团或5’磷酸衍生基团。
125、在一个具体实施方案中，本发明提供了选自表1的sirna；优选地，所述sirna选自n-er-fy015001、n-er-fy015001m1、n-er-fy015001m2、n-er-fy015001m2d2、n-er-fy015001m3、n-er-fy015001m4、n-er-fy015001m5、n-er-fy015001m6、n-er-fy015001m7、n-er-fy015001m8、n-er-fy015001m9、n-er-fy015001m10、n-er-fy015001m11、n-er-fy015011、n-er-fy015011m1、n-er-fy015011m2、n-er-fy015011m2d2、n-er-fy015011m3、n-er-fy015011m4、n-er-fy015011m5、n-er-fy015011m6、n-er-fy015011m7、n-er-fy015011m8、n-er-fy015011m9、n-er-fy015011m10、n-er-fy015011m11、n-er-fy015012、n-er-fy015012m1、n-er-fy015012m2、n-er-fy015012m2d2、n-er-fy015012m3、n-er-fy015012m6、n-er-fy015012m7、n-er-fy015012m8、n-er-fy015012m9、n-er-fy015012m10、n-er-fy015012m11、n-er-fy015015、n-er-fy015015m1、n-er-fy015015m2、n-er-fy015015m3、n-er-fy015015m6、n-er-fy015015m7、n-er-fy015015m8、n-er-fy015015m9、n-er-fy015015m10、n-er-fy015015m11、n-er-fy015020、n-er-fy015020m1、n-er-fy015020m2、n-er-fy015020m3、n-er-fy015020m6、n-er-fy015020m7、n-er-fy015020m8、n-er-fy015020m9、n-er-fy015020m10、n-er-fy015020m11、n-er-fy015030、n-er-fy015030m1、n-er-fy015030m2、n-er-fy015030m2d2、n-er-fy015030m3、n-er-fy015030m4、n-er-fy015030m5、n-er-fy015030m6、n-er-fy015030m7、n-er-fy015030m8、n-er-fy015030m9、n-er-fy015030m10、n-er-fy015030m11、n-er-fy015034、n-er-fy015034m1、n-er-fy015034m2、n-er-fy015034m3、n-er-fy015034m6、n-er-fy015034m7、n-er-fy015034m8、n-er-fy015034m9、n-er-fy015034m10、n-er-fy015034m11、n-er-fy015036、n-er-fy015036m1、n-er-fy015036m2、n-er-fy015036m2d2、n-er-fy015036m3、n-er-fy015036m4、n-er-fy015036m5、n-er-fy015036m6、n-er-fy015036m7、n-er-fy015036m8、n-er-fy015036m9、n-er-fy015036m10、n-er-fy015036m11、n-er-fy015043、n-er-fy015043m1、n-er-fy015043m2、n-er-fy015043m3、n-er-fy015043m6、n-er-fy015043m7、n-er-fy015043m8、n-er-fy015043m9、n-er-fy015043m10、n-er-fy015043m11、n-er-fy015054、n-er-fy015054m1、n-er-fy015054m2、n-er-fy015054m2d2、n-er-fy015054m3、n-er-fy015054m4、n-er-fy015054m5、n-er-fy015054m6、n-er-fy015054m7、n-er-fy015054m8、n-er-fy015054m9、n-er-fy015054m10、n-er-fy015054m11、n-er-fy015059、n-er-fy015059m1、n-er-fy015059m2、n-er-fy015059m2d2、n-er-fy015059m3、n-er-fy015059m4、n-er-fy015059m5、n-er-fy015059m6、n-er-fy015059m7、n-er-fy015059m8、n-er-fy015059m9、n-er-fy015070、n-er-fy015070m2、n-er-fy015070m3、n-er-fy015070m6、n-er-fy015070m7、n-er-fy015070m8、n-er-fy015070m9、n-er-fy015089、n-er-fy015089m2、n-er-fy015089m2d2、n-er-fy015089m3、n-er-fy015089m4、n-er-fy015089m5、n-er-fy015089m6、n-er-fy015089m7、n-er-fy015089m8、n-er-fy015089m9、n-er-fy015089m10、n-er-fy015089m11。
126、本发明还提供了一种sirna缀合物，所述sirna缀合物含有本发明的sirna以及缀合至该sirna的缀合基团(如下所示，双螺旋结构表示所述sirna，并且所述缀合基团连接至所述sirna的正义链3'末端)：
127、
128、上述缀合物结构中x可选择为o或s，在一个实施方案中，x为o。在一个实施方案中，所述缀合基团包含药学上可接受的靶向基团和接头，并且所述sirna、所述接头和所述靶向基团依次共价或非共价连接。
129、优选地，在所述sirna缀合物中，sirna的正义链与反义链互补形成所述sirna缀合物的双链区，且所述正义链的3’末端形成平末端，所述反义链的3’末端具有1-3个延伸出所述双链区的突出的核苷酸；
130、或者，
131、在所述sirna缀合物中，sirna的正义链与反义链互补形成所述sirna缀合物的双链区，且所述正义链的3’末端形成平末端，所述反义链的3’末端形成平末端。
132、在一个实施方案中，所述缀合基团选自：
133、
134、
135、
136、在一个具体实施方案中，所述sirna缀合物为选自表2的sirna缀合物。
137、本发明还提供了一种药物组合物，其包含本发明的sirna，或本发明的sirna缀合物，以及药学上可接受的载体。
138、本发明还提供了试剂盒，其包含本发明的sirna，或本发明的sirna缀合物，或本发明的药物组合物。
139、本发明还提供了本发明的sirna，或本发明的sirna缀合物，或本发明的药物组合物用于制备抑制xdh基因表达的药剂的用途。
140、本发明还提供了本发明的sirna，或本发明的sirna缀合物，或本发明的药物组合物用于制备预防和/或治疗xdh基因过表达相关的疾病的药剂的用途。
141、在具体实施方案中，所述疾病为高尿酸血症、痛风、高胆固醇血症、神经精神疾病、前列腺癌、再灌注损伤和动脉粥样硬化。
142、本发明还提供了抑制xdh基因表达的方法，包括将治疗有效量的本发明的sirna，或本发明的sirna缀合物，或本发明的药物组合物与表达xdh的细胞接触或给予有需要的受试者。
143、本发明还提供了治疗和/或预防xdh基因过表达相关的疾病的方法，包括将治疗有效量的本发明的sirna，或本发明的sirna缀合物，或本发明的药物组合物给予有需要的受试者。
144、在具体实施方案中，所述疾病为高尿酸血症、痛风、高胆固醇血症、神经精神疾病、前列腺癌、再灌注损伤和动脉粥样硬化。
145、有益效果
146、本技术提供的sirna、药物组合物和sirna缀合物在体外细胞实验中显示出优异的xdh基因表达抑制活性，具有良好的治疗xdh基因过表达相关的疾病的潜力。例如，本技术公开的sirna及其缀合物能够降低肝脏中xdh mrna的表达，毒副作用低，血浆稳定性好，具有良好的临床应用前景。
147、本技术提供的sirna和sirna缀合物在phh细胞中显示出对xdh基因良好的抑制效果。在一些具体实施方式中，本发明的sirna在1nm和0.01nm下均可显著抑制xdh基因的表达，其中在1nm下48h抑制率最高达79.81％，在0.01nm下48h抑制率最高达67.38％。在一些具体实施方式中，本发明的sirna缀合物在1nm和0.01nm下均可显著抑制xdh基因的表达，其中在1nm下48h抑制率最高达73.57％，在0.01nm下48h抑制率最高达50.33％。
148、本技术提供的sirna缀合物在phh细胞中具有较高的xdh基因抑制活性，在一些具体实施方式中，在sirna缀合物通过自由摄取进入phh的情况下，ic50可低至0.827nm。
1.一种抑制黄嘌呤脱氢酶(xdh)基因表达的sirna，所述sirna包含正义链与反义链，其中所述sirna中的每个核苷酸各自独立地为修饰或未修饰的核苷酸，其中所述正义链含有核苷酸序列i，反义链含有核苷酸序列ii，所述核苷酸序列i和所述核苷酸序列ii至少部分地反向互补形成双链区，其中所述核苷酸序列i和核苷酸序列ii选自以下序列：
2.根据权利要求1所述的sirna，其中所述核苷酸序列i和所述核苷酸序列ii基本上反向互补、实质上反向互补或完全反向互补；所述基本上反向互补是指两个核苷酸序列之间存在不多于3个的碱基错配；所述实质上反向互补是指两个核苷酸序列之间存在不多于1个的碱基错配；完全反向互补是指两个核苷酸序列之间没有错配。
3.根据权利要求1或2所述的sirna，其中所述正义链还含有核苷酸序列iii，所述反义链还含有核苷酸序列iv，核苷酸序列iii和核苷酸序列iv的长度各自独立地为0-8个核苷酸，其中所述核苷酸序列iii连接在核苷酸序列i的5'末端，核苷酸序列iv连接在核苷酸序列ii的3'末端，所述核苷酸序列iii和所述核苷酸序列iv长度相等并且实质上反向互补或完全反向互补；所述实质上反向互补是指两个核苷酸序列之间存在不多于1个的碱基错配；完全反向互补是指两个核苷酸序列之间没有错配；和/或，所述核苷酸序列iii连接在核苷酸序列i的3'末端，核苷酸序列iv连接在核苷酸序列ii的5'末端，所述核苷酸序列iii和所述核苷酸序列iv长度相等并且实质上反向互补或完全反向互补；所述实质上反向互补是指两个核苷酸序列之间存在不多于1个的碱基错配；完全反向互补是指两个核苷酸序列之间没有错配。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的sirna，所述正义链还含有核苷酸序列v和/或所述反义链还含有核苷酸序列vi，核苷酸序列v和vi的长度为0至3个核苷酸，核苷酸序列v连接在所述正义链的3'末端构成正义链的3'突出端和/或核苷酸序列vi连接在所述反义链的3'末端构成反义链的3'突出端；优选地，所述核苷酸序列v或vi的长度为2个核苷酸；更优选地，所述核苷酸序列v或vi为连续的两个胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸或连续的两个尿嘧啶核糖核苷酸；
5.根据权利要求1-4中任一项所述的sirna，其中该双链区的长度是15-30个核苷酸对；优选地，双链区的长度是17-23个核苷酸对；更优选地，双链区的长度是19-21个核苷酸对。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的sirna，其中正义链或反义链具有15-30个核苷酸；优选地，正义链或反义链具有19-25个核苷酸；更优选地，正义链或反义链具有19-23个核苷酸。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的sirna，其中所述正义链或所述反义链中的至少一个核苷酸为修饰的核苷酸，和/或至少一个磷酸酯基为具有修饰基团的磷酸酯基；优选地，所述具有修饰基团的磷酸酯基为磷酸酯基中的磷酸二酯键中的一个氧原子被硫原子取代而形成的硫代磷酸酯基；和/或，所述sirna包括不包含3’突出端核苷酸的正义链。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的sirna，其中，所述反义链的5’末端核苷酸连接5’磷酸基团或5’磷酸衍生基团，或所述反义链的5’末端核苷酸不连接5’磷酸基团或5’磷酸衍生基团。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的sirna，其中所述修饰的核苷酸选自2’-氟代修饰的核苷酸，2’-烷氧基修饰的核苷酸，2’-取代的烷氧基修饰的核苷酸，2’-烷基修饰的核苷酸，2’-取代的烷基修饰的核苷酸，2’-脱氧核苷酸，2’-氨基修饰的核苷酸，2’-取代的氨基修饰的核苷酸，核苷酸类似物或其中任意两种以上的组合；
10.根据权利要求1-9中任一项所述的sirna，其中所述正义链和所述反义链中的每一个核苷酸独立地为2’-氟代修饰的核苷酸或非氟代修饰的核苷酸；
11.根据权利要求10所述的sirna，其中每一个非氟代修饰的核苷酸独立地选自核苷酸的核糖基2'位的羟基被非氟基团取代形成的核苷酸或核苷酸类似物中的一种，所述核苷酸类似物选自假尿嘧啶、异核苷酸、lna、ena、cet bna、una和gna中的一种。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的sirna，其中所述正义链和所述反义链中的每一个核苷酸独立地为2’-氟代修饰的核苷酸、2’-甲氧基修饰的核苷酸、gna修饰的核苷酸或其中任意两种以上的组合；
13.根据权利要求1-12中任一项所述的sirna，按照5’到3’的方向，所述正义链包含位于如下所示位置处的硫代磷酸酯基：
14.根据权利要求1-13中任一项所述的sirna，按照5’到3’的方向，所述反义链包含位于如下所示位置处的硫代磷酸酯基：
15.根据权利要求1-14中任一项所述的sirna，其中所述正义链和所述反义链中的每一个核苷酸独立地为2’-氟代修饰的核苷酸，2’-甲氧基修饰的核苷酸，gna修饰的核苷酸或其中任意两种以上的组合；
16.根据权利要求1-15所述的sirna，其选自表1的sirna；优选地，所述sirna选自n-er-fy015001、n-er-fy015001m1、n-er-fy015001m2、
17.一种sirna缀合物，所述sirna缀合物含有权利要求1-16中任一项所述的sirna以及缀合至该sirna的缀合基团。
18.根据权利要求17所述的sirna缀合物，其中所述缀合基团包含药学上可接受的靶向基团和接头，并且所述sirna、所述接头和所述靶向基团依次共价或非共价连接；
19.根据权利要求18所述的sirna缀合物，其中所述缀合基团选自：
20.根据权利要求17-19中任一项所述的sirna缀合物，其中所述sirna缀合物为选自表2的sirna缀合物。
21.一种药物组合物，其包含权利要求1-16中任一项所述的sirna，或权利要求17-20中任一项所述的sirna缀合物，以及药学上可接受的载体。
22.一种试剂盒，其包含权利要求1-16中任一项所述的sirna，或权利要求17-20中任一项所述的sirna缀合物，或权利要求21所述的药物组合物。
23.权利要求1-16中任一项所述的sirna，或权利要求17-20中任一项所述的sirna缀合物，或权利要求21所述的药物组合物用于制备抑制xdh基因表达的药剂的用途。
24.权利要求1-16中任一项所述的sirna，或权利要求17-20中任一项所述的sirna缀合物，或权利要求21所述的药物组合物用于制备预防和/或治疗xdh基因过表达相关的疾病的药剂的用途。
25.根据权利要求24所述的用途，所述疾病为高尿酸血症、痛风、高胆固醇血症、神经精神疾病、前列腺癌、再灌注损伤和动脉粥样硬化。
