本发明创造涉及生物前体药物合成领域，尤其涉及了一种氧化白藜芦醇前药及其制备和伤口抗炎中的应用。
背景技术：
1、氧化白藜芦醇是一种天然的多酚类物质，广泛存在于红葡萄皮等植物体内，因其多样的生物学和药理学特性而广为人知。氧化白藜芦醇是一种天然的强效抗氧化剂和抗炎剂，普遍用于保健食品和化妆品中，最近也被用于医药领域。目前研究表明，氧化白藜芦醇具有较强的抗氧化及清除自由基的作用，在化妆品领域具有抗衰老的作用，在药物领域具有抗炎作用。但由于其在水中的溶解性很差,不稳定，导致其生物吸收程度较低，在生物体内无法在给药部位充分发挥其药理作用，使得氧化白藜芦醇在食品、医药、化妆品工业中的应用受到很大限制。
2、而透明质酸是来源于皮肤中的天然高分子聚合物，具有强亲水性，同时透明质酸还具有抗炎、保湿等作用。可以通过连接透明质酸的方式来改善氧化白藜芦醇在水溶液中的分散性，进而提高氧化白藜芦醇前药在抗炎方面的治疗效果。
3、经修饰的氧化白藜芦醇前药对人体中的羧酸酯酶具有响应性，羧酸酯酶可以分解酯键使氧化白藜芦醇原药释放，但氧化白藜芦醇中的酚羟基不能与透明质酸的羧基直接发生酯化反应，严重影响其在人体中释放，使其治疗效果变差。
技术实现思路
1、基于上述问题，本发明创造提供了一种氧化白藜芦醇前药及其制备和伤口抗炎中的应用，以提高其在抗炎方面的治疗效果。
2、本发明的第一个目的在于，提供一种氧化白藜芦醇前药，其结构式如下：
3、
4、本发明第二个目的在于提供了氧化白藜芦醇前药在伤口抗炎中的应用。
5、本发明第三个目的在于提供了氧化白藜芦醇前药的制备方法，所述氧化白藜芦醇前药是由氧化白藜芦醇衍生物和透明质酸衍生物通过点击化学反应制得，具体是氧化白藜芦醇衍生物中的炔基与透明质酸衍生物中的叠氮基团发生点击化学反应制得；其中，氧化白藜芦醇衍生物是由氧化白藜芦醇与同时含有端位炔基与端位酰氯基体的酰氯化合物通过取代反应制得，透明质酸衍生物是由透明质酸与同时含有端位叠氮基与端位氨基的氨基化合物通过酰胺化反应制得。
6、进一步的，所述酰氯化合物的通式为r1-(ch2)n-r2，其中，r1为α-炔基，r2为酰氯基，n＝2-12。
7、进一步的，所述氨基化合物的通式为r3-(ch2)m-r4，其中，r3为叠氮基，r4为氨基，m＝2-12。
8、优选的，所述氧化白藜芦醇衍生物是由氧化白藜芦醇与己-5-炔酰氯发生取代反应得到，化学反应方程式如下：
9、
10、优选的，制备所述四取代物所用氧化白藜芦醇与己-5-炔酰氯的摩尔比为1：4。
11、进一步的，所述取代反应的溶剂为乙腈，催化剂为4-二甲氨基吡啶和三乙胺，在此催化剂作用下取代反应的效率较高，其中，所述氧化白藜芦醇与乙腈的添加量为每100mg氧化白藜芦醇中需加入250ml乙腈，所述氧化白藜芦醇与4-二甲氨基吡啶和三乙胺的摩尔比为1：4：4。
12、进一步的，所述取代反应的温度为20-30℃，优选为25℃。
13、进一步的，所述取代反应的时间为24-72h，优选为48h。
14、优选的，所述透明质酸衍生物是由透明质酸与3-叠氮基丙胺发生酰胺化反应得到，化学反应方程式如下：
15、
16、进一步的，所述透明质酸与3-叠氮基丙胺的摩尔比为1：26。
17、进一步的，所述酰胺化反应的催化剂为n,n’-二环己基碳二亚胺和n-羟基琥珀酰亚胺，其中，所述透明质酸与n,n’-二环己基碳二亚胺和n-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:26:26。
18、进一步的，所述酰胺化反应的温度为20-30℃。
19、进一步的，所述酰胺化反应分为两步进行，其中，第一步为活化透明质酸，活化时间为8-24h，优选为12h，第二步为连接氨基，反应时间为12-36h，优选为24h。
20、优选的，所述点击化学反应在水溶液中进行，其中，所述氧化白藜芦醇衍生物和透明质酸衍生物的摩尔比为6.5：1。
21、进一步的，在发生所述点击化学反应时，由于氧化白藜芦醇衍生物的水溶性较差，还需添加乙醇助溶，乙醇的添加量与氧化白藜芦醇的加入量成正比。
22、进一步的，所述点击化学反应的催化剂为碘化亚铜，其中，所述氧化白藜芦醇衍生物与透明质酸衍生物和碘化亚铜的摩尔比为6.5：1：26。
23、进一步的，在所述氧化白藜芦醇衍生物、透明质酸衍生物和氧化白藜芦醇前药的制备过程中的去除溶剂和小分子的方法为柱层析、透析和冷却干燥中的一种。
24、本发明创造的优点在于：
25、1、本发明通过在氧化白藜芦醇衍生物上连接透明质酸衍生物，使氧化白藜芦醇在水溶液中的分散性得到有效改善，得到的氧化白藜芦醇前药具有较强的抗氧化和清除自由基的能力，使得伤口部位的炎症水平降低，通过细胞实验得到本发明的氧化白藜芦醇前药的抗炎方面的治疗效果显著，可应用于伤口抗炎并促进伤口愈合；
26、2、本发明的氧化白藜芦醇前药中的酯键在人体中的羧酸酯酶的催化作用下会断裂，使氧化白藜芦醇在体内以原药的形式释放，从而提高氧化白藜芦醇在体内的有效浓度，抗炎效果得到极大改善；
27、3、本发明的氧化白藜芦醇前药通过点击化学反应制得，反应成功率高，同时能够最大程度缩短反应时间，提高反应效率。
1.一种氧化白藜芦醇前药，其特征在于，所述氧化白藜芦醇前药的结构式为：
2.如权利要求1所述的氧化白藜芦醇前药在伤口抗炎中的应用。
3.一种基于权利要求1所述的氧化白藜芦醇前药的制备方法，其特征在于，所述氧化白藜芦醇前药是由氧化白藜芦醇衍生物和透明质酸衍生物通过点击化学反应制得，其中，所述氧化白藜芦醇衍生物是由氧化白藜芦醇与酰氯化合物通过取代反应制得；所述透明质酸衍生物是由透明质酸与氨基化合物通过酰胺化反应制得；酰氯化合物的通式为r1-(ch2)n-r2，r1为α-炔基，r2为酰氯基，n＝2-12；氨基化合物的通式为r3-(ch2)m-r4，r3为叠氮基，r4为氨基，m＝2-12。
4.根据权利要求3所述的氧化白藜芦醇前药的制备方法，其特征在于，所述点击化学反应在水溶液中进行，其中，所述氧化白藜芦醇衍生物和透明质酸衍生物的摩尔比为6.5：1。
5.根据权利要求3所述的氧化白藜芦醇前药的制备方法，其特征在于，所述点击化学反应的催化剂为碘化亚铜，其中，所述氧化白藜芦醇衍生物与透明质酸衍生物和碘化亚铜的摩尔比为6.5：1：26。
6.根据权利要求3所述的氧化白藜芦醇前药的制备方法，其特征在于，所述氧化白藜芦醇衍生物是由氧化白藜芦醇与己-5-炔酰氯发生取代反应得到，其反应式如下：
7.根据权利要求5或6所述的氧化白藜芦醇前药的制备方法，其特征在于，所述取代反应的溶剂为乙腈，催化剂为4-二甲氨基吡啶和三乙胺，其中，所述氧化白藜芦醇与4-二甲氨基吡啶和三乙胺的摩尔比为1：4：4。
8.根据权利要求3所述的氧化白藜芦醇前药的制备方法，其特征在于，所述透明质酸衍生物是由透明质酸与3-叠氮基丙胺发生酰胺化反应得到，其反应式如下：
9.根据权利要求8所述的氧化白藜芦醇前药的制备方法，其特征在于，所述酰胺化反应的催化剂为n,n’-二环己基碳二亚胺和n-羟基琥珀酰亚胺，其中，所述透明质酸与n,n’-二环己基碳二亚胺和n-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1：26：26。
