本发明属于化学合成，具体涉及一种马尿酸乌洛托品晶型a及其制备方法与应用。
背景技术：
1、马尿酸乌洛托品，英文名称methenamine hippurate，化学名1,3,5,7-四氮-三环[3,3,1,13,7]癸烷-单-n-苯甲酰甘氨酸盐，结构式如下式1所示：
2、
3、尿路感染(urinary tract infection，uti)是指病原体在尿路中生长繁殖，并侵犯泌尿道黏膜或组织而引起的炎症，是细菌感染中最常见的一种感染。uti影响个体范围广泛，而且对机体产生的临床影响也非常广泛，从具有革兰阴性脓青血症的急性肾孟肾炎到无症状性菌尿，甚至还有症状的无菌尿。uti可发生在任何年龄，但对各年龄段的女性、两个年龄极端的男性、肾移植病人和任何有泌尿系统功能异常的患者的影响尤为明显。
4、常用于泌尿感染药物主要为各种抗生素如呋喃妥因、甲氧苄氨嘧啶、复方磺胺甲噁唑-甲氧苄啶、磷霉素、β-内酰胺类和氟喹诺酮类药物，但泌尿感染有反复发作的特点，长期应用抗生素有产生细菌耐药的问题。
5、马尿酸乌洛托品为美国和欧洲国家六、七十年代上市的用于治疗尿路感染的药物。与特异性杀菌的抗生素不同，马尿酸乌洛托品的抗菌作用是非特异性的，对各种病原体均有杀灭作用，且长期使用不会产生细菌耐药性。马尿酸乌洛托品被口服吸收后经体循环通过肾小球滤过进入尿液，马尿酸可以很好的酸化尿液，乌洛托品在酸性尿液环境下分解出具有较强的非特异性的杀菌作用的甲醛，另外马尿酸本身也具有杀菌作用，这种叠加作用增强了马尿酸乌洛托品的杀菌活性。因为泌尿感染的预防和抑制治疗均需要长期用药其独特的杀菌机理，长期应用细菌对马尿酸乌洛托品不会产生耐药性。
6、英国国家健康研究所于2022年5月发布的大型随机试验结果显示马尿酸乌洛托品在预防女性复发性尿路感染方面非劣于目前的标准疗法(每日低剂量抗生素)，这将使患者和临床医生在未来避免长期使用抗生素。这项临床试验结果将有助于马尿酸乌洛托品被推荐用于复发性尿路感染预防治疗的临床推荐使用。
7、马尿酸乌洛托品的合成方法最早于1959年由美国专利us3004026a披露，荷兰专利nl6414633a(1964年)、加拿大专利ca717094a(1965年)和捷克专利cs252432b1(1985年)也相继公开了马尿酸乌洛托品的合成，但均未见马尿酸乌洛托品晶型的研究和报道。专利cn201810166539.2披露了一种在少量水诱发下固固反应生成马尿酸乌洛托品的方法，但该方法得到的晶型稳定性较差，吸湿性较强，不利于工业生产中药物的加工，在临床使用中药物易吸潮从而会影响患者的用药体验甚至可能会影响到药物的稳定性和疗效及安全性。
8、药物晶型的不同可能会影响其引湿性、稳定性、流动性、可压缩性等理化性质，从而对制剂工艺产生巨大影响，也可能影响到药物的生物利用度从而影响到药物的疗效。因此，需要具有优越的理化特性的马尿酸乌洛托品晶型，其可有利于药物的加工及在药物组合物的使用。本发明研制的马尿酸乌洛托品的新晶型未见报道。
技术实现思路
1、为了解决上述技术问题，本方案提供了一种马尿酸乌洛托品晶型a及其制备方法与应用，将乌洛托品加热溶解于ph 10-12的碱性水溶液中，同时将马尿酸加热溶解于ph2-4的酸性水溶液中。将马尿酸酸性水溶液与乌洛托品碱性水溶液等体积混合。两种溶液进行酸碱中和的同时，马尿酸和乌洛托品自组装成盐缓慢析出，随着温度降低析出更多结晶，该晶型的马尿酸乌洛托品稳定性好，晶型稳定，且无引湿性，在体内具有更高的血药浓度，在防止尿路感染中具有更好的药效，适合工业化大生产，有利于制剂加工和患者用药的顺应性。
2、为达到上述目的，本方案首先提供了一种马尿酸乌洛托品晶型a，所述马尿酸乌洛托品晶型a的粉末x射线衍射峰2θ为：8.4±0.2°、11.2±0.2°、12.0±0.2°、12.5±0.2°、13.5±0.2°、15.9±0.2°、16.6±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°、18.5±0.2°、18.9±0.2°、19.2±0.2°、19.5±0.2°、20.0±0.2°、20.8±0.2°、22.0±0.2°、24.1±0.2°、25.7±0.2°、26.3±0.2°、27.6±0.2°、28.3±0.2°、29.3±0.2°、30.3±0.2°、30.7±0.2°、31.0±0.2°、32.5±0.2°、33.5±0.2°、34.4±0.2°、34.7±0.2°、36.9±0.2°。
3、基于一个总的发明构思，本方案还提供了一种马尿酸乌洛托品晶型a的制备方法，包括以下步骤：
4、s1、软件设计两相通道微流控芯片：将软件设计的通道打印至菲林胶片制备出微流控芯片的掩膜；
5、s2、制作两相通道微流控芯片模具：裁剪pet膜，将杜邦干膜依次粘贴在pet膜上，紫外光透过掩膜使通道部分的杜邦干膜固化并形成耐碱性的微通道结构，随后放置在0.85％na2co3中把不含通道部分的杜邦干膜刻蚀干净，清洗后得到含有微通道的pet膜，将该pet膜贴于培养皿底部即完成微流控芯片的模具制作；
6、s3、制备两相通道微流控芯片装置：将pdms胶浇筑在s2步骤制备的模具上，固化后的模具利用手术刀切下，并完成打孔、贴合、固定、插毛细等步骤，由此便得到两相通道微流控芯片装置，两个通道分别通道a和通道b，并汇集形成主通道，在聚四氟乙烯管两端管口插入注射器的针头，烧掉其中一端的针座后插入pdms芯片的入口端，另一端则通过注射器与注射泵相连以导入溶液；
7、s4、搭建两相通道微流控系统：将s3制备的微流控装置固定，入口端通过聚四氟乙烯管与注射泵相接，调整注射泵参数实现对两个通道流体流速的精准控制；
8、s5、制备马尿酸和乌洛托品溶液：将任意形态的马尿酸加入酸性水溶液中，加热溶解形成溶液a，将乌洛托品加入碱性水溶液中，加热充分溶解形成溶液b；
9、s6、制备马尿酸乌洛托品晶型a：使用注射泵将s2步骤制备加热后的溶液a和溶液b分别导入芯片的通道a和通道b，两个通道的流体在出口的主通道汇合进行酸碱中和，同时，马尿酸和乌洛托品自组装成盐缓慢析出，收集自主通道流出的溶液，随温度逐渐降低至10-20℃析出更多结晶，将结晶过滤、水洗并干燥，得到马尿酸乌洛托品晶型a。
10、作为优选，所述s2步骤中碱性水溶液的ph为10-12，酸性水溶液的ph为2-4。
11、作为优选，所述s2步骤中碱性水溶液采用0.1-1mol/l的naoh溶液调节，所述酸性水溶液采用0.1-1mol/l的盐酸调节。
12、作为优选，所述s2步骤中加热的时间为0.5～1h，加热的温度为60-80℃。
13、作为优选，所述s3步骤中马尿酸和乌洛托品的质量比为1.3:1，所述马尿酸与酸性水溶液的料液比为1g:18-25ml，所述乌洛托品与碱性水溶液的料液比为1g:18-25ml。
14、作为优选，所述s3步骤中溶液a和溶液b的体积比为1:1。
15、作为优选，所述s3步骤中两个通道的流体的流速比为1:1。
16、作为优选，所述s3步骤中两个通道的流体的流速均为150μl/min。
17、基于一个总的发明构思，本方案还提供了一种马尿酸乌洛托品晶型a在制备抑制泌尿系感染药物上的应用。
18、本发明的自组装合成马尿酸乌洛托品晶型a的原理如下：
19、马尿酸化学结构中含有一个羧基，是一种弱酸性的有机酸，本方案发现其可以溶于ph 2-4的酸性水溶液中，乌洛托品在水溶液中显碱性，本方案发现其可以溶于ph 10-12的碱性水溶液中，采用两相通道微流控芯片将马尿酸和乌洛托品分别导入通道，两种溶液进行酸碱中和的同时，马尿酸和乌洛托品自组装成盐缓慢析出，随着流动，温度降低，析出更多马尿酸乌洛托品晶型a结晶。
20、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
21、(1)本方案首次采用两相通道微流控芯片，将马尿酸溶于酸性溶液中，乌洛托品溶于碱性溶液中，在微流控芯片混合后酸碱中和反应生成马尿酸乌洛托品晶型a，流速可控，制备方法简单。
22、(2)本方案制备的马尿酸乌洛托品晶型a无引湿性，适合制备药物制剂，在放置高温、高湿、光照条件下能够保持晶型稳定，不会出现明显的杂质增长，纯度高，适合工业化大生产，有利于制剂加工和患者用药的顺应性。
23、(3)本方案制备的马尿酸乌洛托品晶型a在大鼠体内的药代动力学参数cmax能够达到9.527±2.361μg·ml-1，较现有技术制备的马尿酸乌洛托品具有更高的达峰浓度，在体内具有更高的血药浓度，在防治尿路感染中具有更好的药效。
1.一种马尿酸乌洛托品晶型a，其特征在于，所述马尿酸乌洛托品晶型a的粉末x射线衍射峰2θ为：8.4±0.2°、11.2±0.2°、12.0±0.2°、12.5±0.2°、13.5±0.2°、15.9±0.2°、16.6±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°、18.5±0.2°、18.9±0.2°、19.2±0.2°、19.5±0.2°、20.0±0.2°、20.8±0.2°、22.0±0.2°、24.1±0.2°、25.7±0.2°、26.3±0.2°、27.6±0.2°、28.3±0.2°、29.3±0.2°、30.3±0.2°、30.7±0.2°、31.0±0.2°、32.5±0.2°、33.5±0.2°、34.4±0.2°、34.7±0.2°、36.9±0.2°。
2.一种如权利要求1所述的马尿酸乌洛托品晶型a的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述s2步骤中碱性水溶液的ph为10-12，酸性水溶液的ph为2-4。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述s2步骤中碱性水溶液采用0.1-1mol/l的naoh溶液调节，所述酸性水溶液采用0.1-1mol/l的盐酸调节。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述s2步骤中加热的时间为0.5～1h，加热的温度为60-80℃。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述s3步骤中马尿酸和乌洛托品的质量比为1.3:1，所述马尿酸与酸性水溶液的料液比为1g:18-25ml，所述乌洛托品与碱性水溶液的料液比为1g:18-25ml。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述s3步骤中溶液a和溶液b的体积比为1:1。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述s3步骤中两个通道的流体的流速比为1:1。
9.一种如权利要求1所述的马尿酸乌洛托品晶型a或如权利要求2-8任一项所述制备方法制得的马尿酸乌洛托品晶型a在制备抑制泌尿系感染药物上的应用。
