本技术涉及一种神经组织或脑类器官芯片模型，特别是涉及一种神经组织或脑类器官芯片模型及其构建方法和应用。
背景技术：
1、脑类器官是基于发育生物学原理在体外构建的三维人脑模型，具有与人脑相似的发育轨迹、细胞类型、皮层结构和神经功能，被广泛应用于神经发育和疾病相关研究。在各类神经细胞和组织功能性研究中，神经电生理信号的出现被公认为是具有神经功能的“金标准”。现有用于检测脑类器官神经电生理信号的技术主要为膜片钳技术、钙成像技术和微电极阵列(mea)技术。膜片钳技术能够以极高的时间分辨率记录脑类器官中单个神经元的电生理活动，然而该技术主要用于记录单个神经元的电活动，并且实验操作较为复杂；钙成像技术通过同时监测成百上千个神经元内钙离子的变化来反映神经元群体的活动情况，但是脑类器官的立体性限制了钙成像技术在整体水平上的应用；mea技术在很大程度上兼具膜片钳技术的高时间分辨率和钙成像技术的网络特性，也可以对神经元进行胞外无损刺激，是目使用最广泛的脑类器官神经电生理研究技术之一。不同形状构造的mea在不同方面存在一些不足：
2、传统的mea电极规则排布于一个二维平面上，导致其只能采集脑类器官表面的二维局部区域的电信号，无法检测脑类器官内部的神经电信号，并且在检测过程中，脑类器官需要被多次转移，使得脑类器官容易受到机械性损伤，这可能会使其神经电信号发生改变；使用针尖式mea检测脑类器官发育过程中的神经电生理活动需要借助精密的显微操作机器进行精巧植入，并且植入过程不可避免地会对脑类器官造成损伤，影响其生长发育以及对正常发育过程中电生理活动的分析；网筛式mea需要额外使用吊床状网状物将神经类器官悬挂在远离培养皿底板的地方进行悬浮培养，这可能会导致神经类器官在接种在mea上时被偏心放置，导致部分电极不能接触到类器官组织，并且该mea在检测脑类器官时未检测到神经电信号；而三维柔性mea造价较高，工艺复杂，对操作人员的要求高，不利于推广应用，而这对于应用脑类器官研究人脑神经发育及神经相关疾病有重大影响。
3、因此，如何简单有效的构建可实时、原位、长期稳定地检测神经组织或脑类器官内部电生理活动的系统，仍然是本领域的研究重点和难点。
技术实现思路
1、本技术的目的是提供一种新的神经组织或脑类器官芯片模型及其构建方法和应用。
2、本技术采用了以下技术方案：
3、本技术的第一方面公开了一种神经组织或脑类器官芯片模型，由干细胞在神经组织或脑类器官-电极复合体芯片中培养增殖、分化、自组织形成神经组织或脑类器官；并且，神经组织或脑类器官的细胞包裹在三维多电极阵列上；其中，神经组织或脑类器官-电极复合体芯片包括细胞培养芯片元件、电极固定元件、外层绝缘的金属丝电极组和底部元件；电极固定元件和底部元件为两块平行的平板，电极固定元件和底部元件围成容纳外层绝缘的金属丝电极组的金属丝电极走线槽；电极固定元件的顶部具有金属丝电极固定孔，金属丝电极固定孔与金属丝电极走线槽连通；外层绝缘的金属丝电极组由若干条外层绝缘的金属丝电极组成；金属丝电极的一端从电极固定元件顶部的金属丝电极固定孔伸出，形成三维多电极阵列；金属丝电极的另一端穿过金属丝电极走线槽延伸出电极固定元件和底部元件，用于连接外部数据采集分析设备；细胞培养芯片元件包括细胞培养腔和培养基加液池，细胞培养腔用于细胞培养，培养基加液池用于添加或者去除培养液；细胞培养腔和培养基加液池通过培养基交换孔连通；细胞培养芯片元件设置于电极固定元件的顶部，并且，使得从电极固定元件顶部伸出的三维多电极阵列伸入所述细胞培养腔中，以便于神经组织或脑类器官的细胞包裹在三维多电极阵列上。
4、需要说明的是，本技术的神经组织或脑类器官芯片模型，神经组织或脑类器官的细胞无缝包裹在三维多电极阵列上，能实现实时、原位、长期稳定的神经组织或脑类器官内部神经电生理信号采集，为神经组织或脑类器官内部电生理活动检测提供了一种简单有效的三维模型。
5、优选的，本技术的神经组织或脑类器官芯片模型，检测培养≥100天的脑类器官的神经尖峰数≥400/min，爆发数≥10/min。
6、优选的，本技术的神经组织或脑类器官芯片模型中，细胞培养芯片元件、电极固定元件和底部元件采用生物相容性材料制备。
7、优选的，生物相容性材料为亚克力(pmma)、聚碳酸酯(pc)、聚二甲基硅氧烷(pdms)、玻璃中的至少一种。其中，亚克力即聚甲基丙烯酸甲酯。
8、本技术的第二方面公开了本技术的神经组织或脑类器官芯片模型在检测神经组织或脑类器官的不同发育阶段的内部电生理变化中的应用。
9、本技术的第三方面公开了本技术的神经组织或脑类器官芯片模型在检测神经相关疾病研究中内部电生理变化中的应用。
10、本技术的第四方面公开了本技术的神经组织或脑类器官芯片模型的构建方法，包括以下步骤：
11、向细胞培养腔中加入聚二甲基硅氧烷，形成u形培养底；
12、向细胞培养腔和培养基加液池中加入细胞培养液，并接种干细胞进行培养，使细胞增殖、分化、自组织形成神经组织或脑类器官，包裹在三维多电极阵列上，即获得本技术的神经组织或脑类器官芯片模型。
13、可以理解，向细胞培养腔中加入聚二甲基硅氧烷主要是为了形成u形培养底，原则上，只要能够形成u形培养底，且具有生物相容性的材料都能够适用于本技术，不仅限于聚二甲基硅氧烷。
14、优选的，聚二甲基硅氧烷的加入量需要确保形成的u形培养底不堵塞培养基交换孔，并确保三维多电极阵列的金属丝电极伸出u形培养底0.15-0.2mm。
15、优选的，干细胞的接种量为每个细胞培养腔接种2000-4000个细胞。
16、优选的，干细胞为人胚胎干细胞、人诱导多能干细胞、人成体干细胞中的至少一种。
17、优选的，干细胞培养在精密翘板摇床中进行。
18、本技术的第五方面公开了一种神经组织或脑类器官-电极复合体芯片组件，包括细胞培养芯片元件、模具元件、电极固定元件、外层绝缘的金属丝电极组和底部元件；电极固定元件和底部元件为两块平行的平板，使用时，电极固定元件和底部元件围成容纳外层绝缘的金属丝电极组的金属丝电极走线槽；电极固定元件的顶部具有金属丝电极固定孔，金属丝电极固定孔与金属丝电极走线槽连通；外层绝缘的金属丝电极组由若干条外层绝缘的金属丝电极组成；使用时，金属丝电极的一端从电极固定元件顶部的金属丝电极固定孔伸出；金属丝电极的另一端穿过所述金属丝电极走线槽延伸出电极固定元件和底部元件，用于连接外部数据采集分析设备；模具元件为一平板，模具元件上开设有若干个金属丝电极走线孔；使用时，模具元件叠放在电极固定元件的顶部，金属丝电极从电极固定元件的顶部伸出后，穿过金属丝电极走线孔，伸出模具元件，对伸出模具元件的金属丝电极进行修剪，然后移除模具元件，即获得三维多电极阵列；细胞培养芯片元件包括细胞培养腔和培养基加液池，细胞培养腔用于细胞培养，培养基加液池用于添加或者去除培养液；细胞培养腔和培养基加液池通过培养基交换孔连通；使用时，细胞培养芯片元件设置于电极固定元件的顶部，并且，使得从电极固定元件顶部伸出的三维多电极阵列伸入细胞培养腔中，以便于神经组织或脑类器官的细胞包裹在三维多电极阵列上。
19、优选的，本技术的神经组织或脑类器官-电极复合体芯片组件中，细胞培养芯片元件、电极固定元件和底部元件采用生物相容性材料制备。
20、优选的，生物相容性材料为聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯、聚二甲基硅氧烷和玻璃中的至少一种。
21、本技术的第六方面公开了一种神经组织或脑类器官-电极复合体芯片，包括细胞培养芯片元件、电极固定元件、外层绝缘的金属丝电极组和底部元件；电极固定元件和底部元件为两块平行的平板，电极固定元件和底部元件围成容纳外层绝缘的金属丝电极组的金属丝电极走线槽；电极固定元件的顶部具有金属丝电极固定孔，金属丝电极固定孔与金属丝电极走线槽连通；外层绝缘的金属丝电极组由若干条外层绝缘的金属丝电极组成；金属丝电极的一端从电极固定元件顶部的金属丝电极固定孔伸出，形成三维多电极阵列；金属丝电极的另一端穿过金属丝电极走线槽延伸出电极固定元件和底部元件，用于连接外部数据采集分析设备；细胞培养芯片元件包括细胞培养腔和培养基加液池，细胞培养腔用于细胞培养，培养基加液池用于添加或者去除培养液；细胞培养腔和培养基加液池通过培养基交换孔连通；细胞培养芯片元件设置于所述电极固定元件的顶部，并且，使得从电极固定元件顶部伸出的三维多电极阵列伸入细胞培养腔中，以便于神经组织或脑类器官的细胞包裹在三维多电极阵列上。
22、优选的，本技术的神经组织或脑类器官-电极复合体芯片中，细胞培养芯片元件、电极固定元件和底部元件采用生物相容性材料制备。
23、优选的，生物相容性材料为聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯、聚二甲基硅氧烷和玻璃中的至少一种。
24、本技术的有益效果在于：
25、本技术神经组织或脑类器官芯片模型，能实现实时、原位、长期稳定的神经组织或脑类器官内部神经电生理信号采集，为神经组织或脑类器官内部电生理活动检测提供了一种简单有效的三维模型。
1.一种神经组织或脑类器官芯片模型，其特征在于：由干细胞在神经组织或脑类器官-电极复合体芯片中培养增殖、分化、自组织形成神经组织或脑类器官；并且，神经组织或脑类器官的细胞包裹在三维多电极阵列上；
2.根据权利要求1所述的神经组织或脑类器官芯片模型，其特征在于：检测培养≥100天的脑类器官的神经尖峰数≥400/min，爆发数≥10/min。
3.根据权利要求1或2所述的神经组织或脑类器官芯片模型，其特征在于：所述细胞培养芯片元件(1)、电极固定元件(3)和底部元件(5)采用生物相容性材料制备；
4.权利要求1-3任一项所述的神经组织或脑类器官芯片模型在检测神经组织或脑类器官的不同发育阶段的内部电生理变化中的应用，或者在检测神经相关疾病研究中内部电生理变化中的应用。
5.权利要求1-3任一项所述的神经组织或脑类器官芯片模型的构建方法，其特征在于：包括以下步骤；
6.根据权利要求5所述的构建方法，其特征在于：所述聚二甲基硅氧烷的加入量需要确保形成的u形培养底不堵塞培养基交换孔(9)，并确保三维多电极阵列的金属丝电极伸出u形培养底0.15-0.2mm。
7.根据权利要求5所述的构建方法，其特征在于：所述干细胞的接种量为每个细胞培养腔接种2000-4000个细胞；
8.一种神经组织或脑类器官-电极复合体芯片组件，其特征在于：包括细胞培养芯片元件(1)、模具元件(2)、电极固定元件(3)、外层绝缘的金属丝电极组(4)和底部元件(5)；
9.一种神经组织或脑类器官-电极复合体芯片，其特征在于：包括细胞培养芯片元件(1)、电极固定元件(3)、外层绝缘的金属丝电极组(4)和底部元件(5)；
10.根据权利要求8所述神经组织或脑类器官-电极复合体芯片组件或权利要求9所述的神经组织或脑类器官-电极复合体芯片，其特征在于：所述细胞培养芯片元件(1)、电极固定元件(3)和底部元件(5)采用生物相容性材料制备；
