本公开涉及爱帕琳肽能大环(apelinergic macrocycle)和其用途。更具体地，本公开涉及源自爱帕琳肽(apelin)-13、爱帕琳肽-17和elabela的爱帕琳肽能大环。序列表的引用根据37c.f.r.1.821(c)，创建于2022年12月15日并且大小为80千字节的序列表作为命名为g14692-0087.xml的ascii兼容文本文件随附提交。上述名为g14692-0087.xml的文件的内容通过引用整体并入本文。
背景技术：
1、apj受体是心血管系统和代谢活性的调节因子。两种内源性配体，爱帕琳肽和elabela，以纳摩尔级亲和力与apj受体结合，并且其刺激心脏收缩，从而减少抗性外周血管疾病、内皮细胞的增殖和新血管的形成。其保护作用已在心肌缺血、大脑缺血、糖尿病、肺动脉高压、败血症和神经病理性疼痛的病理模型中得到证实。然而，这些内源性肽具有较差的血浆稳定性，这限制了它们的使用。大多数研究表明，爱帕琳肽和elabela必须通过连续输注施用以维持其治疗功效。
2、肾上腺素能药物类似物用作与败血症相关的心脏功能障碍的标准治疗。然而，它们并不总是有效的，并且引起多种副作用，如心肌或外周缺血。肺动脉高压对治疗的抗性是反复出现的问题。现有药物已显示出可变的有效性，并且此疾病的预后仍然较差。还需要除阿片类以外的止痛药以避免剂量递增和副作用。
3、需要改进的爱帕琳肽能类似物。
4、本说明书参考多个文献，所述文献的全部内容通过引用整体并入本文。
技术实现思路
1、本公开提供了爱帕琳肽13、爱帕琳肽17和elabela(爱帕琳肽能大环)的新型大环类似物。已将大环化应用于爱帕琳肽同种型和elabela，从而产生稳定性显著改善的分子(与爱帕琳肽-13和elabela 24-30分钟的稳定性相比，血浆半衰期介于5小时与24小时之间)。通过放射性标记的配体(nle75、tyr77)[125i]]-pyr-爱帕琳肽13的位移来测量亲和力，其指示一些大环肽对apj表现出类似于爱帕琳肽(ki 0.2-5.7nm)的亲和力。
2、在具体实施例中，本公开的大环类似物具有减小的大小(质量分子对爱帕琳肽-13降低33％)，同时保持与受体的良好亲和力(ki 0.8-5nm对爱帕琳肽-13，ki 0.8nm)。
3、在具体实施例中，大环爱帕琳肽能类似物产生与内源性配体相当的心血管效应。
4、更具体地，根据本公开，提供了以下项和项'：
5、项1.一种式(i)至(viii)中的任一者的化合物或其立体异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。
6、项2.根据项1所述的化合物，其是表i至iii的化合物3-4、9-29、35-46、62-70、72-79、84和89-94中的任一种。
7、项3.一种药物组合物，其包括根据项1或2所述的化合物、立体异构体、混合物、药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
8、项4.一种使用式(i)至(iv)中的任一者的化合物治疗有需要的受试者的心血管疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的所述化合物。
9、项5.根据项4所述的方法，其中所述化合物是化合物3-4、9-29和35-46中的任一种。
10、项6.根据项5所述的方法，其中所述化合物是化合物42或43。
11、项'1.一种式(ii)化合物：
12、(ii)
13、其中：
14、x1不存在或是x7-x8，其中
15、x7是-(ch2)q-ch3或-(cf2)q-cf3，其中q是0至11，天然氨基酸、合成氨基酸，所述天然氨基酸、所述合成氨基酸的侧链是h、-(c1-c12)烷基、-(cf2)q-cf3，其中q是0至11，-(c3-c8)杂烷基、-(ch2)p-(c3-c8)芳基、-(ch2)p-(c3-c8)杂芳基、-(ch2)p-(c3-c8)环烷基或-(ch2)p-(c3-c8)杂环烷基，其中p是0至5，其中所述环烷基、所述杂环烷基、所述芳基或所述杂芳基任选地与一个或两个(c3-c8)芳基、(c3-c8)杂芳基、(c3-c8)环烷基或-(c3-c8)杂环烷基稠合；并且其中所述烷基、所述杂芳基、所述芳基、所述环烷基和所述杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地是例如卤素、胺、-oh、s、-(c1-c6)烷基、-o-(c1-c6)烷基、-(ch2)p-(c3-c8)芳基、-o-(ch2)p-(c3-c8)芳基、-(c3-c8)环烷基或-o-(c3-c8)环烷基，并且其中所述杂烷基、所述杂芳基或所述杂环烷基中的杂原子是n、o或s；并且
16、x8不存在或是天然或合成氨基酸，所述天然或合成氨基酸的侧链是-ch2-(ch2)p-nh2、-ch2-(ch2)p-胍、-(ch2)p-(c3-c8)环烷基、-(ch2)p-(c3-c8)杂环烷基、-(ch2)p-(c3-c8)芳基或-(ch2)p-(c3-c8)杂芳基，其中p是0至5，其中所述环烷基、所述杂环烷基、所述芳基或所述杂芳基任选地被至少一个氨基或胍基取代；其中所述环烷基、所述杂环烷基、所述芳基或所述杂芳基任选地与一个或两个(c3-c8)芳基、(c3-c8)杂芳基、(c3-c8)环烷基或-(c3-c8)杂环烷基稠合；并且其中所述杂烷基、所述杂芳基或所述杂环烷基中的杂原子是1个、2个或3个n、o或s；
17、y不存在或是nh2-、ac-nh-、胍或h；
18、a是-(ch2)n-；-(ch2)nnh＝c(nh2)n-ch2-ch＝ch-(优选地烯丙基-甘氨酸或nα-烯丙基-精氨酸)，其中n是2、3或4；或-ch＝ch-(ch2)m-，其中m是0、1或2；
19、b不存在或是
20、其中r是o、p、m-烷基、卤素或硝基，并且n是1、2或3；其中r是h、c3-c7烷基、苄基或芳基烷基，并且n是1、2或3；其中n是1、2、3或4，并且m是0或1；或，其中x9是ch或n；
21、x2和x3各自独立地不存在或是天然或合成氨基酸，所述天然或合成氨基酸的侧链是-ch2-(ch2)p-nh2、-ch2-(ch2)p-胍、-(ch2)p-(c3-c8)环烷基、-(ch2)p-(c3-c8)杂环烷基、-(ch2)p-(c3-c8)芳基或-(ch2)p-(c3-c8)杂芳基，其中p是0至5，其中所述环烷基、所述杂环烷基、所述芳基或所述杂芳基任选地被至少一个氨基或胍基取代；其中所述环烷基、所述杂环烷基、所述芳基或所述杂芳基任选地与一个或两个(c3-c8)芳基、(c3-c8)杂芳基、(c3-c8)环烷基或-(c3-c8)杂环烷基稠合；并且其中所述杂烷基、所述杂芳基或所述杂环烷基中的杂原子是1个、2个或3个n、o或s；
22、x4是具有带正电荷或不带电荷的侧链的天然或非天然氨基酸；
23、x5是gly、phe、leu、ile、ser、aib、pro、sar、oic、βala、hyp或hyp(obn)；并且
24、x6是x10-x11-x12，其中
25、x10是任何天然氨基酸；或合成氨基酸，所述天然氨基酸、所述合成氨基酸的侧链是h、-(ch2)p-(c3-c8)烷基、-(ch2)p-(c3-c8)杂烷基、-(ch2)p-(c3-c8)环烷基、-(ch2)p-(c3-c8)杂环烷基、-(ch2)p-(c3-c8)芳基、-(ch2)p-(c3-c8)杂芳基、-ch2-(ch2)p-nh2、-ch2-(ch2)p-胍，其中p是0至5，其中所述环烷基、所述杂环烷基、所述芳基或所述杂芳基被一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地是例如卤素、氨基、胍基、-oh、s、-(c1-c6)烷基、-o-(c1-c6)烷基、-(ch2)p'-(c3-c8)芳基、-o-(ch2)p'-(c3-c8)芳基、-(c3-c8)环烷基或-o-(c3-c8)环烷基，其中p'是0至5；其中所述环烷基、所述杂环烷基、所述芳基或所述杂芳基任选地与一个或两个(c3-c8)芳基、(c3-c8)杂芳基、(c3-c8)环烷基或-(c3-c8)杂环烷基稠合；并且其中所述杂烷基、所述杂芳基或所述杂环烷基中的杂原子是1个、2个或3个n、o或s。在一具体实施例中，x10是氨基酸，所述氨基酸的侧链是-(ch2)p-(c3-c8)烷基或-(ch2)p-(c3-c8)芳基，其中p是0至5，其中所述芳基任选地与一个或两个(c3-c8)芳基稠合，并且其中所述芳基任选地被一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地是o-(c1-c6)烷基、-(ch2)p-(c3-c8)芳基、-o-(ch2)p-(c3-c8)芳基、-(c3-c8)环烷基或-o-(c3-c8)环烷基，其中p是0至5。在一具体实施例中，所述x10不是ala。在一更具体实施例中，x10是nle、α-甲基亮氨酸、环亮氨酸、叔亮氨酸、环己基丙氨酸(例如，3-环己基-l-丙氨酸)、α-甲基苯丙氨酸、phe、tic((s)-n-fmoc-四氢异喹啉-3-甲酸)、tyr、1nal、2nal、tyrobn、cyptyr(obn)、dcyptyr(obn)、cyptyr(ocyp)、cyptyr(opr)、d-1nal、d-2nal、d-tyrobn或d-tyr；
26、x11不存在或是gly、phe、leu、ile、ser、aib、pro、sar、oic、βala、hyp或hyp(obn)。在一具体实施例中，所述x11不存在或是pro；并且
27、x12不存在或是phe，
28、或其立体异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。
29、项'2.根据项'1所述的化合物，其中：
30、x2和x3各自独立地是氨基酸，所述氨基酸的侧链是-ch2-(ch2)p-胍、-ch2-(ch2)p-nh2或-(ch2)p-咪唑，优选地-ch2-(ch2)p-胍或-ch2-(ch2)p-nh2，其中p是0至4；和/或
31、x10是氨基酸，所述氨基酸的侧链是-(ch2)p-(c3-c8)烷基或-(ch2)p-(c3-c8)芳基，其中p是0至5，其中所述芳基任选地与一个或两个(c3-c8)芳基稠合，并且其中所述芳基任选地被一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地是-oh、-o-(c1-c6)烷基、-(ch2)p'-(c3-c8)芳基、-o-(ch2)p'-(c3-c8)芳基、-(c3-c8)环烷基或-o-(c3-c8)环烷基，其中p'是0至5，
32、或其立体异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。
33、项'3.根据项'1所述的化合物，其中：
34、x2和x3各自独立地是lys、orn、dab(2,4-二氨基丁酸)、dap(2,3-二氨基丙酸)、arg、harg、his、nle、α-甲基亮氨酸、环亮氨酸、叔亮氨酸、环己基丙氨酸(例如，3-环己基-l-丙氨酸)或α-甲基苯丙氨酸；
35、x4是gly、phe、leu、ile、ser、aib、pro、sar、oic、βala、hyp或hyp(obn)；
36、x5是gly、phe、leu、ile、ser、aib、pro、sar、oic、βala、hyp或hyp(obn)；和/或
37、x10是x10是nle、α-甲基亮氨酸、环亮氨酸、叔亮氨酸、环己基丙氨酸(例如，3-环己基-l-丙氨酸)、α-甲基苯丙氨酸、phe、tic((s)-n-fmoc-四氢异喹啉-3-甲酸)、tyr、1nal、2nal、tyrobn、cyptyr(obn)、dcyptyr(obn)、cyptyr(ocyp)、cyptyr(opr)、d-1nal、d-2nal、d-tyrobn或d-tyr，
38、或其立体异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。
39、项'4.根据项'3所述的化合物，其中：
40、x2和x3各自独立地是lys、arg、harg、nle、leu、phe或cha；
41、x4是gly；和/或
42、x5是pro，
43、或其立体异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。
44、项'5.根据项'1至4中任一项所述的化合物，其中：
45、x1不存在；
46、y是nh2、ac-nh-、胍或h；
47、a是-ch＝ch-(ch2)m-，其中m是0、1或2；
48、b不存在，其中r是o、p、m-烷基、卤素或硝基，并且n是1、2或3，其中x9是ch或n；和/或
49、x10是氨基酸，所述氨基酸的侧链是-(ch2)p-(c3-c8)烷基或-(ch2)p-(c3-c8)芳基，其中p是0至5，其中所述芳基任选地与一个或两个(c3-c8)芳基稠合，并且其中所述芳基任选地被一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地是-oh、-o-(c1-c6)烷基、-(ch2)p'-(c3-c8)芳基、-o-(ch2)p'-(c3-c8)芳基、-(c3-c8)环烷基或-o-(c3-c8)环烷基，其中p'是0至5，
50、或其立体异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。
51、项'6.根据项'5所述的化合物，其中x10是nle或d-1nal或其立体异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。
52、2.根据项'1至4中任一项所述的化合物，其中：
53、x1是x7-x8；和/或
54、y不存在，
55、或其立体异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。
56、项'7.根据项'7所述的化合物，其中：
57、x1是x7-x8，并且x8是氨基酸，所述氨基酸的侧链是-ch2-(ch2)p-胍、-ch2-(ch2)p-nh2或-(ch2)p-咪唑，优选地-ch2-(ch2)p-胍或-ch2-(ch2)p-nh2，其中p是0至4，
58、或其立体异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。
59、项'8.根据项'7或8所述的化合物，其中
60、a是-(ch2)n-或-ch＝ch-(ch2)m-，其中m是0、1或2，
61、或其立体异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。
62、项'9.一种式(i)至(viii)中的任一者的化合物或其立体异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。
63、项'10.根据项'9所述的化合物，其是化合物3-4、9-29、35-46、62-70、72-79、84和89-94中的任一种，优选地化合物11、13、15-16、18-20和42-44中的任一种：
64、化合物编号 名称结构
65、3 kt01-16 pyr-c[x-p-r-x]c-s-h-k-g-p-nle-p-f
66、4 kt01-17 pyr-c[x-p-r-l-s-x]c-k-g-p-nle-p-f
67、9 kt02-98 pyr-r-p-r-l-s-h-k-[dx-p-nle-p-x]
68、10 kt03-32 pyr-r-p-r-l-s-h-k-[x-p-nle-p-dx]
69、11 kt02-136 pyr-r-p-r-l-s-h-k-g-p-[x-p-x]
70、12 kt02-137 pyr-r-p-r-l-s-h-k-g-p-[dx-p-x]
71、13 kt01-125 pyr-r-c*[x-r-l-s-x]c-k-g-p-nle-p-f
72、14 kt01-105 pyr-r-c[dap-r-l-s-asp]c-k-g-p-nle-p-f
73、15 kt01-98 pyr-r-c[x-r-l-s-alh]c-k-g-p-nle-p-f
74、16 kt01-123 pyr-r-c[x-r-l-s-alnb]c-k-g-p-nle-p-f
75、17 kt01-106 pyr-r-c[lys-r-l-s-asp]c-k-g-p-nle-p-f
76、18 kt01-126 pyr-r-c[x-r-l-s-alb]c-k-g-p-nle-p-f
77、19 kt01-122 pyr-r-c[x-r-l-s-almb]c-k-g-p-nle-p-f
78、20 kt01-100 nh2-c[x-r-l-s-x]c-k-g-p-nle-p-f
79、21 kt01-118 ac-nh-c[x-r-l-s-x]c-k-g-p-nle-p-f
80、22 kt01-110 -c[x-r-l-s-x]c-k-g-p-nle-p-f
81、23 kt01-121 胍-c[x-r-l-s-x]c-k-g-p-nle-p-f
82、24 kt01-133 nh2-c[x-nle-l-s-x]c-k-g-p-nle-p-f
83、25 kt01-127 nh2-c[x-r-l-s-alh]c-k-g-p-nle-p-f
84、26 kt01-120 nh-c[rx-r-l-s-alh]-k-g-p-nle-p-f
85、27 kt01-111 -c[x-r-l-s-alh]-k-g-p-nle-p-f
86、28 kt01-135 nh2-c[x-r-l-s-alnb]c-k-g-p-nle-p-f
87、29 kt01-116 nh2-c[x-r-l-s-x]c-k-g-p-nle
88、35 kt03-57 nh2-c[x-r-l-s-x]c-k-g-p-1nal
89、36 kt03-58 nh2-c[x-r-l-s-x]c-k-g-p-2nal
90、37 kt03-51 nh2-c[x-r-l-s-x]c-k-g-p-tyrobn
91、38 kt03-67 nh2-c[x-r-l-s-x]c-k-g-p-cyptyr(obn)
92、39 kt03-68 nh2-c[x-r-l-s-x]c-k-g-p-dcyptyr(obn)
93、40 kt03-69 nh2-c[x-r-l-s-x]c-k-g-p-cyptyr(ocyp)
94、41 kt03-70 nh2-c[x-r-l-s-x]c-k-g-p-cyptyr(opr)
95、42 kt04-43 nh2-c[x-r-l-s-x]c-k-g-p-(d-1nal)
96、43 kt04-44 nh2-c[x-r-l-s-x]c-k-g-p-(d-2nal)
97、44 kt04-42f1 nh2-c[x-r-l-s-x]c-k-g-p-(d-tyrobn)
98、45 kt04-42b nh2-c[x-r-l-s-x]c-k-g-p-(d-tyr)
99、46 kt01-145 ac-c[e-n-t-n-(8-氨基辛酸)-r-p-r-l-k]-h-k-g-p-nle-p-f
100、62 kt02-62 ac-k-f-r-r-q-r-p-r-l-[e-h-a-k]-p-a-p-f
101、63 kt02-76 ac-k-f-r-r-q-r-p-r-l-[e-h-k-k]-p-nle-p-cyptyrobn
102、64 kt02-78 ac-k-f-r-r-q-r-p-r-l-[e-h-k-k]-p-nle-p-cypy
103、65 kt02-99 ac-k-f-r-r-q-r-p-r-l-[e-h-k-k]-p-nle-p-dcyptyrobn
104、66 kt03-02 ac-k-f-r-r-q-r-p-r-l-[e-h-k-k]-p-nle-p-tyrobn
105、67 kt02-18 ac-k-f-r-r-q-r-p-r-l-[e-h-k-k]-p-nle-p-b1
106、68 kt02-19 ac-k-f-r-r-q-r-p-r-l-[e-h-k-k]-p-nle-p-b2
107、69 kt02-20 ac-k-f-r-r-q-r-p-r-l-[e-h-k-k]-p-nle-p-b3
108、70 kt02-21 ac-k-f-r-r-q-r-p-r-l-[e-h-k-k]-p-nle-p-b4
109、72 am03-37 c[k-r-r-e]-nle-p-l-h-s-r-v-p-f-p
110、73 am03-66 c[k-r-r-e]-nle-p-l-h-s-r-v-oic-f-p
111、74 am03-38 pyr-r-r-c[k-nle-p-e]-h-s-r-v-p-f-p
112、75 abb01-105 pyr-r-r-c[e-nle-p-k]-h-s-r-v-p-f-p
113、76 am03-40 pyr-r-r-s-c[k-p-l-h-e]-r-v-p-f-p
114、77 abb01-106 pyr-r-r-s-c[e-p-l-h-k]-r-v-p-f-p
115、78 am03-67 pyr-r-r-s-c[e-p-l-h-k]-r-v-oic-f-p
116、79 am03-68 c[k-r-r-e]-nle-c[c-l-h-c]-r-v-p-f-p
117、84 abb01-109 nle-p-c[e-h-s-r-k]-p-f-p
118、89 kt03-14 4brbz-r-r-s-[e-p-l-h-k]-r-v-p-f-p
119、90 kt03-16 pyr-hr-r-s-[e-p-l-h-k]-r-v-p-f-p
120、91 kt03-17 pyr-r-hr-s-[e-p-l-h-k]-r-v-p-f-p
121、92 kt03-15 pyr-r-r-s-[e-p-l-h-k]-r-v-p-4brf-p
122、93 kt03-19 pyr-r-r-s-[e-p-l-h-k]-r-v-p-f-hyp(obn)
123、94 kt04-16 4brbz-r-r-s-[e-p-l-h-k]-r-v-p-4brf-p
124、或其立体异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。
125、项'11.根据项'10所述的化合物，其是化合物13-25、27-29、35-37和42-45中的任一种，或其立体异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。
126、项'12.一种药物组合物，其包括根据项'1至11中任一项所述的化合物、立体异构体、混合物、药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
127、项'13.一种使用式(i)至(iv)中的任一者的化合物或其立体异构体或混合物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物治疗有需要的受试者的心血管疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的所述化合物。
128、项'14.根据项'13所述的方法，其中所述化合物是如项'10所定义的化合物3-4、9-29和35-46中的任一种，或其立体异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。
129、项'15.根据项'13所述的方法，其中所述化合物具有如项'1至8中任一项所定义的式(ii)。
130、项'16.根据项'15所述的方法，其中所述化合物是如项'10所定义的化合物13-25、27-29、35、36-37和42-45中的任一种，优选地化合物13、15-16、18-20、23和42-44中的任一种，或其立体异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。
131、项'17.根据项'16所述的方法，其中所述化合物是化合物42或43，或其立体异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。
132、通过阅读以下仅通过实例的方式参考附图给出的本公开的具体实施例的非限制性描述，本公开的其它目的、优点和特征将变得更加明显。
1.一种式(ii)化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
3.根据权利要求1所述的化合物，其中：
4.根据权利要求3所述的化合物，其中：
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中：
6.根据权利要求5所述的化合物，其中x10是nle或d-1nal或其立体异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中：
8.根据权利要求7所述的化合物，其中：
9.根据权利要求7或8所述的化合物，其中
10.一种式(i)至(viii)中的任一者的化合物或其立体异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。
11.根据权利要求9所述的化合物，其是化合物3-4、9-29、35-46、62-70、72-79、84和89-94中的任一种，优选地化合物11、13、15-16、18-20和42-44中的任一种：
12.根据权利要求10所述的化合物，其是化合物13-25、27-29、35-37和42-45中的任一种，或其立体异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。
13.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至11中任一项所述的化合物、立体异构体、混合物、药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
14.一种使用式(i)至(iv)中的任一者的化合物或其立体异构体或混合物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物治疗有需要的受试者的心血管疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的所述化合物。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述化合物是如权利要求10所定义的化合物3-4、9-29和35-46中的任一种，或其立体异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。
16.根据权利要求13所述的方法，其中所述化合物具有如权利要求1至8中任一项所定义的式(ii)。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述化合物是如权利要求10所定义的化合物13-25、27-29、35、36-37和42-45中的任一种，优选地化合物13、15-16、18-20、23和42-44中的任一种，或其立体异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述化合物是化合物42或43，或其立体异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。
