本公开涉及用于作为真皮或其他软组织填充物的用途的由多种水凝胶制成的完全交联的微粒。领域说明在过去的100年里，人一直在尝试改善其外观，包括将各种材料注射到面部和身体其他部位以增加体积并减少皱纹。事实上，追溯到19世纪90年代就有报道将自体脂肪注射到面部。后来，欧洲将石蜡注射到妇女的面部。来自石蜡注射的长期并发症的报道始于20世纪初期，但直到20世纪50年代，亚洲部分地区仍将其用作体积增强剂。曾经用于追求美丽的其他材料包括注射聚四氟乙烯、硅油和牛胶原。2003年，当fda首次批准透明质酸(ha)用于注射时，该领域取得了重大飞跃。透明质酸是一种多糖，由通过β-1,4糖苷键以线性方式连接在一起的重复单体(葡糖醛酸和n-乙酰葡糖胺二糖单元)组成。ha作为美容填充物的重要性缓解了先前填充物的两个问题。首先，它容易注射。其次，强烈的炎症反应较不频繁。额外的有益的特征是能够在室温下储存，保质期长，不致癌，并且作用持续数月。ha填充物通常使用1,4-丁二醇二缩水甘油醚(bdde)作为交联剂进行部分交联，以提高其耐久性。本领域仍然需要替代的和改善的真皮填充物材料。
背景技术：
技术实现思路
1、本公开描述了使用完全交联的粘弹性水凝胶微粒的第一种方法，这些微粒可以作为软组织填充物递送以改善美观或美容特征，包括填充皱纹，创造体积，矫正继发于衰老、粉刺、损伤或手术的轻度畸形，处理皮肤弹性的缺乏，处理皮肤紧绷的缺乏，以及纠正软组织缺陷或空隙。因此，软组织填充物放置可以在浅层真皮层、中真皮层、真皮下层/皮下层以及骨外膜(periosteum)/骨膜层内和正上方进行。与当前未交联或部分交联的溶液或糊剂相比，交联的微粒在放置的植入位置中保留较长时间段，从而提供较长持续时间的美容或美观矫正。
2、目前的透明质酸填充物由部分交联的粘性液体溶液组成，并提供短持续时间效果。表3总结了目前市售的ha基填充物与本发明完全交联的粘弹性水凝胶微粒比较。在比较销售产品的交联百分比时，具有的交联较低且粒度较小，与交联较高且降解速率较慢的ultra相比，导致耐久性较低的产品。该表说明了水凝胶微粒的较高分子量，假定本发明的单个交联的微粒可以被认为是单个分子。另外，交联的微粒具有显著更高的交联百分比。表4总结了一些相同的信息，但比较了由聚乙二醇(peg)组成的微粒与人美容填充物市场上出售的其他非ha水凝胶的特征。羟基磷灰石钙(caha)是另一种可注射真皮填充物材料其包含悬浮在水性羧甲基纤维素凝胶运载体中的均匀caha微球，并通过刺激注射部位处的胶原产生而起作用。然而，如果患者不喜欢结果或如果存在不需要的相互作用或副作用，则这种陶瓷/矿物基填充物无法溶解。
3、本文描述了用于在人受试者中进行美观或美容软组织填充的方法、组合物和试剂盒。在一种或多种实施方式中，公开了方法，其包括将包括分散在运载载体中的多个多孔粘弹性固体水凝胶微粒的悬浮液放置或引入有此需要的受试者的植入位点中。每个微粒是具有外表面和限定/离散3维形状和几何结构的自维持体，其中微粒基本上不含任何细胞、组织或治疗化合物。在一种或多种实施方式中，将悬浮液放置于受试者的浅层真皮层、中真皮层、真皮下层/皮下层、筋膜层、肌肉层或骨膜层中。
4、本文还描述了用于美容或美观软组织填充的试剂盒。试剂盒包括多个多孔弹性固体水凝胶微粒以及其施用说明书，其中，每个微粒是具有外表面和限定/离散3维形状和几何结构且基本上不含任何细胞、组织或治疗化合物的自维持体。
5、本文还描述了用于在人受试者中进行美观或美容软组织填充中的用途的各种组合物。组合物通常特征为包括分散在运载载体中的多个多孔粘弹性固体水凝胶微粒的悬浮液，其中每个微粒是具有外表面和限定/离散3维形状和几何结构的自维持体，其中，微粒基本上不含任何细胞、组织或治疗化合物。
6、本文还考虑了这样的组合物用于在人受试者中进行美观或美容软组织填充的用途。
1.一种用于在人受试者中进行美观或美容软组织填充的方法，所述方法包括将悬浮液放置于有此需要的受试者的植入部位中，所述悬浮液包括分散在运载载体中的多个多孔粘弹性固体水凝胶微粒，其中，每个微粒是具有外表面和限定/离散3维形状和几何结构的自维持体，其中，所述微粒基本上不含任何细胞、组织或治疗化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，将所述悬浮液放置于所述受试者的浅层真皮层、中真皮层、真皮下层/皮下层、筋膜层、肌肉层或骨膜层中。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述植入部位是所述受试者的具有需要或期望的额外组织体积和丰满度的区域，以改善或增强所述受试者的外观以重建由于手术或创伤造成的空隙。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，经由注射将所述悬浮液放置于所述植入部位中。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述悬浮液通过具有小于所述微粒的粒度的开口的注射装置注射，其中，所述微粒在所述注射后破裂。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述水凝胶微粒特征为具有共价或离子交联的聚合物化合物的3维基质的自维持体。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述聚合物化合物选自由以下组成的组：透明质酸、聚乙二醇、透明质多糖、纤维蛋白、壳聚糖、胶原、肝素、聚乳酸(pla)、聚(l-乳酸)(plla)、聚乳酸-co-乙醇酸(plga)、聚己内酯(pcl)、聚乙烯醇(pva)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、甲基丙烯酸(maa)、甲基丙烯酸2-羟乙酯(hema)、聚丙烯酰胺(pam)细胞外基质以及其官能化的种类。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述限定/离散3维形状和几何结构是具有大于0.25的球形度ψ的圆形形状和几何结构。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述水凝胶微粒具有大于30μm且小于2mm的粒度。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述水凝胶微粒在所述植入部位处诱导所述受试者的有利的生理反应。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述水凝胶微粒增加所述植入部位处的组织体积的量或质量。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述水凝胶微粒提供弹性响应以在所述植入部位处产生自然外观。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述水凝胶微粒在所述悬浮液中具有第一粒度，其中，所述微粒在引入所述植入部位后膨胀，其中，所述微粒在所述植入部位中具有第二粒度，所述第二粒度大于所述第一粒度。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述悬浮液进一步包括与所述微粒一起悬浮的溶质，其中，所述溶质引起所述微粒在所述悬浮液中收缩，使得所述微粒在所述悬浮液中具有第一粒度，其中，由于在所述植入部位中在所述放置之后所述溶质的浓度降低，所述微粒在所述植入部位中具有大于所述第一粒度的第二粒度。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述多个多孔粘弹性固体水凝胶微粒包括至少两种不同的微粒群，其中，第一微粒群包括具有第一特征的多个微粒，以及第二微粒群包括具有第二特征的多个微粒，其中，所述第一特征不同于所述第二特征。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述递送载体为缓冲盐水溶液、粘性溶液、膏剂、糊剂或凝胶，任选地包含麻醉剂、抗生素或镇痛剂。
17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，将所述水凝胶微粒直接注射至所述植入部位中。
18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述水凝胶微粒以组合物提供在用于注射至体内的预装注射器中。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述水凝胶微粒被限制在所述植入部位持续美容或美观有效的时间段。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述水凝胶微粒在正常生理条件下保留在所述植入部位处而不降解持续至少6个月。
21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述人受试者接受以每6个月、优选每6-12个月、优选每1-5年的间隔施用的重复剂量的所述水凝胶微粒。
22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，进一步包括通过将化学物或酶引入所述植入部位来溶解所述植入部位中的所述微粒。
23.根据前述权利要求中任一项所述的方法，进一步包括通过将物理刺激诸如声波或uv光引入所述植入部位来溶解所述植入部位中的注射的所述微粒。
24.一种用于美容或美观软组织填充物的试剂盒，包括多个多孔弹性固体水凝胶微粒以及其施用说明书，其中，每个微粒是具有外表面和限定/离散3维形状和几何结构且基本上不含任何细胞、组织或治疗化合物的自维持体。
25.根据权利要求24所述的试剂盒，其中，所述多个多孔弹性固体水凝胶微粒是冻干的，所述试剂盒进一步包括在用于复原所述水凝胶微粒的单独容器中的运载载体或用于在施用前复原所述水凝胶微粒的说明书。
26.根据权利要求25所述的试剂盒，进一步包括注射器以及用于在复原后用所述水凝胶微粒装入所述注射器的说明书。
27.根据权利要求24所述的试剂盒，其中，所述多个多孔粘弹性固体状水凝胶微粒被包装在悬浮液中，其中，所述悬浮液被预装入用于施用的注射器以及其说明书。
28.根据权利要求24所述的试剂盒，其中，所述多个多孔粘弹性固体状水凝胶微粒被包装在悬浮液中，其中，所述试剂盒包括空注射器和在单独容器中的所述水凝胶微粒以及其说明书，所述单独容器被配置成允许在所述施用之前从所述容器中取出所述悬浮液以装入所述注射器。
29.根据权利要求24所述的试剂盒，进一步包括单独容器，所述单独容器包括溶解化学物或酶，用于根据需要去除所植入的粘弹性固体状水凝胶微粒。
30.根据权利要求24所述的试剂盒，进一步包括手持装置，用于根据需要经由施加光、声或超声能来溶解所植入的粘弹性固体状水凝胶微粒。
31.根据权利要求28所述的试剂盒，其中，所述多个多孔粘弹性固体状水凝胶微粒包装在包括溶质的储存悬浮液中，其中，所述溶质引起所述微粒在所述悬浮液中收缩，使得所述微粒在所述储存悬浮液中具有第一粒度，所述第一粒度小于向受试者施用后的所述微粒的粒度。
32.一种用于在人受试者中进行美观或美容软组织填充中的用途的组合物，其中，所述组合物特征为悬浮液，所述悬浮液包括分散在运载载体中的多个多孔粘弹性固体水凝胶微粒，其中，每个微粒是具有外表面和限定/离散3维形状和几何结构的自维持体，其中，所述微粒基本上不含任何细胞、组织或治疗化合物。
33.一种组合物用于在人受试者中进行美观或美容软组织填充的用途，其中，所述组合物特征为悬浮液，所述悬浮液包括分散在运载载体中的多个多孔粘弹性固体水凝胶微粒，其中，每个微粒是具有外表面和限定/离散3维形状和几何结构的自维持体，其中，所述微粒基本上不含任何细胞、组织或治疗化合物。
