本发明涉及采用沙铂治疗的医学用途和方法。这些医学用途在癌症、特别是血液学恶性肿瘤的治疗中是有益的。本发明还涉及患者分层的方法和治疗方案选择方法，并且涉及诊断方法和生物标志物组。
背景技术：
1、顺铂、卡铂和奥沙利铂是全世界用于癌症治疗的基于铂的药物(1)。静脉内施用全部三种药物并且它们基本上是亲水性的，具有类似或甚至重叠的副作用，包括肾毒性、耳毒性、神经毒性、心脏毒性、血液学毒性、肝脏毒性和胃肠毒性。铂毒性通常是剂量调整或甚至治疗中止的主要原因。顺铂尤其如此，它具有两种最常见的肾毒性副作用，包括急性肾损伤和低镁血症，据报道高达90％的顺铂治疗患者受到影响(2)。神经毒性和耳毒性(占所有患者的60-90％)是第二和第三常见的铂毒性，其中奥沙利铂主要引起神经毒性，而顺铂引起耳毒性。为了开发毒性更小、耐受性更好的铂化合物，开发了具有两个其他配体位点的具有八面体几何结构特征的铂(iv)络合物。它们遵循经典的前体药物概念，因为这对于它们的抗癌活性是必不可少的，它们在肿瘤细胞中被还原为相应的铂(ii)类似物，从而导致细胞凋亡(3)。沙铂(双-乙酰基-氨络-二氯-环己胺-铂)是新型铂(iv)化合物的主要实例，并已被开发为第一种口服第四代铂化合物，它在铂敏感并且甚至在某些铂耐药的临床前模型中具有活性(4)。在过去的二十年中，沙铂在不同的体外和体内实体瘤模型中进行了广泛的研究(5)，并证实了持续的高活性(6)。
2、尽管前列腺癌传统上被认为是一种铂耐受性疾病，但在包括前列腺癌在内的多种癌症实体中进行了临床开发，并取得了令人鼓舞的结果。然而，在激素难治性前列腺癌患者(hrpc)中的i/ii期沙铂单一疗法试验已证实了高达31％的客观反应率(7)。基于这些令人鼓舞的数据，启动了一项大型iii期注册试验(sparc)，其对于一线化疗后发展的hrpc患者，相对于泼尼松和安慰剂，对作为二线疗法的沙铂联合泼尼松进行了评价。该试验达到了其主要终点，并显示发展或死亡风险降低33％(pfs；hr：0.67；p<0.001)，疼痛发展风险降低36％，psa反应(psa下降至少50％)为25％vs 12％(p＝0.001)并且客观recist反应率为8％vs 0.7％(p<0.002)。不幸地，未注意到统计学显著的整体存活期(os)益处(14.3个月vs14.3个月；hr：0.98；p＝0.80)并且终止了临床开发(8)。因此，沙铂未被批准用于癌症治疗。
3、与先前临床试验数据一致，sparc试验确认沙铂相关毒性通常较轻，包括中度恶心、疲劳、厌食、腹泻和味觉改变。具体地，未注意到肾毒性、脱发或额外的神经毒性，这使得该药物在这类药物中是独一无二的。
4、鉴于沙铂的优势性质，包括高活性和降低的毒性，临床上明确需要可以用于识别将受益于用沙铂治疗的患者的新型生物标志物。
技术实现思路
1、本发明提供了涉及医学用途的多个方面。
2、在第一方面，本发明提供了在通过基因分析被识别为可能会受益于该治疗的患者中用于血液学恶性肿瘤治疗的沙铂，所述基因选自下列：位于9p21基因座中的基因(如mtap、cdkn2b、cdkn2a或dmrta1)；bcl2；tulp3；aoc1；boc1；ddx3x；crybg3；slfn5；etnk2；brca2；usp22；kiaa1683；ap4e1；pan3；ac073343.11.1；phf2；klhdc1和wrn。
3、在第二方面，本发明提供了治疗血液学恶性肿瘤的方法，所述方法包括将沙铂施用于基于基因分析被识别为可能会受益于该治疗的患者，所述基因选自下列：位于9p21基因座中的基因(如mtap、cdkn2b、cdkn2a或dmrta1)；bcl2；tulp3；aoc1；boc；ddx3x；crybg3；slfn5；etnk2；brca2；usp22；kiaa1683；ap4e1；pan3；ac073343.11.1；phf2；klhdc1和wrn。
4、在第三方面，本发明提供了治疗血液学恶性肿瘤的方法，所述方法包括：
5、获得包含血液学恶性肿瘤细胞的样品；
6、分析血液学恶性肿瘤细胞有关选自由以下各项组成的组的基因的改变：位于9p21基因座中的基因(如mtap、cdkn2b、cdkn2a或dmrta1)；bcl2；tulp3；aoc1；boc；ddx3x；crybg3；slfn5；etnk2；brca2；usp22；kiaa1683；ap4e1；pan3；ac073343.11.1；phf2；klhdc1和wrn；和
7、将沙铂施用于基于所述分析被识别为可能会受益于该治疗的患者。
8、在第四方面，本发明提供了用于治疗与9p21基因座缺失有关的血液学恶性肿瘤的沙铂。
9、在第五方面，本发明提供了用于治疗与选自由以下各项组成的组：mtap；cdkn2b；cdkn2a和dmrta1的基因的缺陷有关的血液学恶性肿瘤的沙铂。所述缺陷可以是对于基因来说的拷贝数丢失。
10、在第六方面，本发明提供了用于治疗与选自由以下各项组成的组的基因的突变有关的血液学恶性肿瘤的沙铂：bcl2；aoc1；boc1；ddx3x；crybg3；slfn5；etnk2；brca2；usp22；kiaa1683和ap4e1。
11、在第七方面，本发明提供了用于治疗下列表达升高的血液学恶性肿瘤的沙铂：tulp3；pan3；ac073343.11.1；phf2；klhdc1；brca2或wrn。
12、在根据本发明的第一方面至第七方面中的任一方面的适合的实施方式中，血液学恶性肿瘤可以选自由以下各项组成的组：淋巴瘤；骨髓瘤和白血病。在本说明书的其他处考虑了这些血液学恶性肿瘤的具体形式。
13、在第八方面，本发明提供了作为二线疗法在对免疫检查点疗法不起反应的癌症的治疗中使用的沙铂。
14、在第九方面，本发明提供了治疗对免疫检查点疗法不起反应的癌症的方法，所述方法包括向患有这种癌症的患者施用沙铂。
15、本发明还提供了涉及患者分层/治疗方案选择的多个方面。
16、在第十方面，本发明提供了确定血液学恶性肿瘤对沙铂治疗产生良好反应的可能性的方法，所述方法包括：
17、分析血液学恶性肿瘤细胞与选自由以下各项组成的组的基因有关的变化：位于9p21基因座中的基因(如mtap、cdkn2b、cdkn2a或dmrta1)；bcl2；tulp3；aoc1；boc；ddx3x；crybg3；slfn5；etnk2；brca2；usp22；kiaa1683；ap4e1；pan3；ac073343.11.1；phf2；klhdc1和wrn；其中
18、对所分析基因的变化的识别表明血液学恶性肿瘤可能会对沙铂治疗产生良好反应。
19、本发明还提供了涉及诊断方法的多个方面。
20、在第十一方面，本发明提供了方法，所述方法包括分析来自患者的血液学恶性肿瘤细胞中选自由以下各项组成的组的至少一种基因：位于9p21基因座中的基因(如mtap、cdkn2b、cdkn2a或dmrta1)；bcl2；tulp3；aoc1；boc；ddx3x；crybg3；slfn5；etnk2；brca2；usp22；kiaa1683；ap4e1；pan3；ac073343.11.1；phf2；klhdc1和wrn，其中
21、当基因是位于9p21基因座中的基因时，所述分析包括确定是否存在缺陷，例如，通过评价拷贝数；
22、当基因选自由以下各项组成的组：bcl2；aoc1；boc；ddx3x；crybg3；slfn5；etnk2；brca2；usp22；kiaa1683和ap4e1时，则所述分析包括测定基因的突变；并且
23、当基因选自由以下各项组成的组：tulp3；pan3；ac073343.11.1；phf2；klhdc1；brca2和wrn时，则所述分析包括测定基因的升高表达。
24、在第十二方面，本发明提供了方法，所述方法包括分析来自患者的血液学恶性肿瘤细胞中选自表1和表2中所列出的组的至少一种基因突变的存在。
25、本发明还提供了涉及生物标志物组的多个方面。
26、在第十三方面，本发明提供了以血液学恶性肿瘤对用沙铂治疗的敏感性为特征的特征组，所述特征组包括：
27、选自由以下各项组成的组的至少一种基因的拷贝数丢失：mtap；cdkn2b；cdkn2a和dmrta1和/或
28、选自由以下各项组成的组的至少一种基因的突变：bcl2；aoc1；boc；ddx3x；crybg3；slfn5；etnk2；brca2；usp22；kiaa1683和ap4e1和/或
29、选自由以下各项组成的组的至少一种基因的升高表达：tulp3；pan3；ac073343.11.1；phf2；klhdc1；brca2和wrn。
30、在第十四方面，本发明提供了以血液学恶性肿瘤对用沙铂治疗的敏感性为特征的特征生物标志物组，所述组包含选自表1和表2中所列出的组的至少一种基因突变。
31、在根据本发明的第一至第七、第十或第十一至第十四方面中的任一方面的适合的实施方式中，所述血液学恶性肿瘤可以选自由以下各项组成的组：淋巴瘤；骨髓瘤和白血病。在本说明书的其他处考虑了这些血液学恶性肿瘤的具体形式。
32、细胞系和因此的肿瘤疾病的基因突变谱是高度多样和众多的。预测突变/缺失/甲基化的存在作为增强反应并因此提高效力的生物标志物是先验不可能的。这需要综合和复杂的分析，如本文在血液学恶性肿瘤的背景中所述的分析。
33、此外，关于mtap预后意义的数据不一致。已发表的研究表明mtap缺失导致在多种癌症(nsclc、套细胞淋巴瘤、尤文氏肉瘤)中在接受化疗的患者中预后更差。其他作者进行了基因分析以寻找相关的生物标志物来预测癌症的治疗反应。例如，在卵巢癌的研究中，mtap被认为是相关的生物标志物，并因此进行了分析。然而，mtap缺失与对治疗的反应之间没有关联。
34、本发明不是显而易见的，至少因为考虑以上所列的复杂数据情况，技术人员不可能会对沙铂的优化效力的相关生物标志物进行先验预测。
35、在本说明书的整个描述和权利要求中，单词“包括”和“包含”以及它们的变化形式是指“包括但不限于”，并且它们不意欲(并且不)排除其他部分、添加项、组分、整体或步骤。
36、在本说明书的整个描述和权利要求中，除非上下文另有要求，否则单数涵盖复数。特别是在使用不定冠词的情况下，除非上下文另有要求，否则本说明书应被理解为考虑了复数和单数。
37、结合本发明的具体方面、实施方式或实例描述的特性、整体、特征、化合物、化学部分或基团应被理解为适用于本文所描述的任何其他方面、实施方式或实例，除非与其矛盾。
38、下面更详细地描述了本发明的多个方面。
1.用于在患者中的血液学恶性肿瘤的治疗中使用的沙铂，所述患者通过基因分析被识别为可能会受益于所述治疗，所述基因选自下列：位于9p21基因座中的基因(如mtap、cdkn2b、cdkn2a或dmrta1)；bcl2；tulp3；aoc1；boc；ddx3x；crybg3；slfn5；etnk2；brca2；usp22；kiaa1683；ap4e1；pan3；ac073343.11.1；
2.用于根据权利要求1使用的所述沙铂，其中所述血液学恶性肿瘤是淋巴瘤或骨髓瘤。
3.用于根据权利要求2使用的所述沙铂，其中所述淋巴瘤或骨髓瘤选自由以下各项组成的组：弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)；伯基特淋巴瘤；套细胞淋巴瘤；外周t细胞淋巴瘤(ptcl)；间变性大细胞淋巴瘤(alcl)；中枢神经系统(cns)的原发性dlbcl；继发性cns淋巴瘤(scnsl)；皮肤t细胞淋巴瘤；塞扎里综合征和多发性骨髓瘤。
4.用于根据权利要求1至3中任一项使用的所述沙铂，其中所述基因是位于9p21基因座中的基因，并且所述分析识别了所述基因的拷贝数减少。
5.用于根据权利要求4使用的所述沙铂，其中所述基因选自由以下各项组成的组：mtap；cdkn2b；cdkn2a和dmrta1，并且所述分析识别了基因的缺陷。
6.用于根据权利要求4或权利要求5使用的所述沙铂，其中所述血液学恶性肿瘤选自由以下各项组成的组：伯基特淋巴瘤；dlbcl；
7.用于根据权利要求1至3中任一项使用的所述沙铂，其中所述基因选自由以下各项组成的组：bcl2；aoc1；boc；ddx3x；crybg3；slfn5；etnk2；brca2；usp22；kiaa1683和ap4e1，并且所述分析识别了所述基因的突变。
8.用于根据权利要求8使用的所述沙铂，其中所述突变选自表1和表2中所列的那些。
9.用于根据权利要求7或权利要求8使用的所述沙铂，其中所述血液学恶性肿瘤选自由以下各项组成的组：伯基特淋巴瘤；dlbcl和alcl alk+。
10.用于根据权利要求1至3中任一项使用的所述沙铂，其中所述基因选自由以下各项组成的组：tulp3；pan3；ac073343.11.1；phf2；klhdc1；brca2和wrn，并且所述分析识别了所述基因的表达升高。
11.用于在具有9p21基因座缺失的血液学恶性肿瘤的治疗中使用的沙铂。
12.用于在具有基因缺陷的血液学恶性肿瘤的治疗中使用的沙铂，所述基因选自下列：mtap；cdkn2b；cdkn2a和dmrta1。
13.用于根据权利要求12使用的所述沙铂，其中所述缺陷是选自由以下各项组成的组的基因的拷贝数减少：mtap；cdkn2b；cdkn2a和dmrta1。
14.用于根据权利要求11至13中任一项使用的所述沙铂，其中所述血液学恶性肿瘤选自由以下各项组成的组：伯基特淋巴瘤；dlbcl；
15.用于在具有基因突变的血液学恶性肿瘤的治疗中使用的沙铂，所述基因选自下列：bcl2；aoc1；boc；ddx3x；crybg3；slfn5；
16.用于根据权利要求15使用的所述沙铂，其中所述突变选自表1和表2中所列出的组。
17.用于根据权利要求15或权利要求16使用的所述沙铂，其中所述血液学恶性肿瘤选自由以下各项组成的组：伯基特淋巴瘤；dlbcl和alcl alk+。
18.用于在具有以下各项的表达升高的血液学恶性肿瘤的治疗中使用的沙铂：tulp3；pan3；ac073343.11.1；phf2；klhdc1；brca2或wrn。
19.一种确定血液学恶性肿瘤对沙铂治疗产生良好反应的可能性的方法，所述方法包括：
20.以血液学恶性肿瘤对用沙铂治疗的敏感性为特征的特征组，所述特征组包括：
21.根据权利要求20所述的特征组，其中：
22.根据权利要求20所述的特征组，其中：
23.根据权利要求20所述的特征组，其中所述基因选自由以下各项组成的组：tulp3；pan3；ac073343.11.1；phf2；klhdc1；brca2和wrn，并且分析识别了所述基因的表达升高。
24.一种以血液学恶性肿瘤对用沙铂治疗的敏感性为特征的特征生物标志物组，所述组包括：选自表1和表2中所列出的组的至少一种基因突变，其中所述血液学恶性肿瘤选自由以下各项组成的组：伯基特淋巴瘤；dlbcl和alcl alk+。
25.用于作为二线疗法在对免疫检查点疗法不起反应的癌症的治疗中使用的沙铂。
