本发明涉及一种1-异丙基-1h-吡唑类化合物及其药物组合物和应用，尤其涉及一种可制备为具有原肌球蛋白相关激酶抑制活性的药物的1-异丙基-1h-吡唑类化合物及其药物组合物和应用。
背景技术：
1、原肌球蛋白相关激酶(tropomyosin-related kinase，trk)是一类神经生长因子激活的酪氨酸激酶家族，包括trka、trkb和trkc三个亚型，分别由ntrk1(neurotrophicreceptor tyrosine kinase 1)、ntrk2和ntrk3基因编码。trk受体结构由胞外配体结合区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶结构域三者组成。当分别与其对应的配体(神经生长因子(ngf)、脑源性神经营养因子(bdnf)、神经营养因子(nt-3))结合后，trk发生构象变化，然后快速磷酸化激酶的a loop区域，并最终激活下游信号通路(ras/raf/mapk通路、mtor/pi3k/akt通路、plcγ/pkc通路)，从而起到调节细胞增殖、分化、代谢、凋亡等作用。
2、在trk通路异常中，ntrk基因的3’端通过染色体内或染色体间重排与融合伴侣基因的5’端结合，由此产生的融合基因编码一种trk融合蛋白，该融合蛋白无需配体即可进行组成性激活，通过不间断地激活下游信号促进细胞增殖和生存，从而导致癌症的发生和发展。由于大多数trk蛋白突变、融合导致胞外域发生改变或消除，使得针对trk或其配体的抗体抗癌药物不能发挥作用。
3、目前已批准上市的拉罗替尼(larotrectinib，loxo-101)和恩曲替尼(entrectinib)，用于治疗ntrk融合且无已知获得性耐药突变的实体肿瘤，其适应症能不分组织、不分瘤种，只要是ntrk融合阳性就能进行“异癌同治”。这些药物均为atp竞争性的i型激酶抑制剂，可以识别trk蛋白的dfg-in构效，对野生型trka、trkb和trkc均具有较强的抑制活性。但随着持续的临床应用，trk也出现了靶向突变耐药问题，并对上述药物产生抗性。
4、
技术实现思路
1、发明目的：针对现有小分子的耐药性问题，本发明旨在提供一种针对trk基因突变型癌症也具有优异的抑制活性的1-异丙基-1h-吡唑类化合物及其药物组合物和应用
2、技术方案：作为本发明涉及的第一发明，本发明的1-异丙基-1h-吡唑类化合物具有式(i)的结构，还包含其立体异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐或它们的混合物：
3、
4、其中：
5、x选自-c(o)nh-、羰基；
6、y选自n或者ch；
7、r1表示选自氢原子、卤素、氰基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c3-6环烷基或c1-4烷氧基；
8、r2、r3、r4、r5独立地选自氢原子、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基、c3-6环烷基取代的c1-4烷基。
9、优选，上述结构中r2、r3、r4、r5为氢原子；所述结构中x为-c(o)nh-，y为n；r1选自氢原子、卤素、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷基。
10、其中，r1进一步优选自氢原子、卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基。
11、最优选地，上述通式化合物选自以下任一化合物：
12、
13、
14、
15、其中，上述化合物的药学上可接受的盐为所述化合物与以下任一酸形成的盐：
16、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸、酸性氨基酸。
17、作为本发明涉及的第二发方面，上述1-异丙基-1h-吡唑类化合物以及药学上可接受的载体构成本发明的药物组合物。通过添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、糖浆、悬浮剂或注射剂，制剂可以加入香料、甜味剂、液体/固体填料、稀释剂等常用药用辅料。
18、作为本发明涉及的第三方面，上述1-异丙基-1h-吡唑类化合物及其药物组合物可应用于制备预防和/或治疗原肌球蛋白相关激酶介导疾病的药物，具体为预防和/或治疗疼痛或癌症的药物，包含原肌球蛋白相关激酶基因扩增、过表达、突变、或融合导致的原肌球蛋白相关激酶功能异常的相关疾病，具体包含肺癌、恶性血液病、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、脑胶质瘤、胰腺癌、肝胆管型肝癌、乳头状甲状腺癌、结肠癌、头颈部鳞状细胞癌、黑色素瘤等。
19、有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：
20、1、该类化合物及其药物组合物可有效抑制trk激酶活性，ic50值均达到纳摩尔浓度水平，最优低于0.5nm；
21、2、应用前景广阔，活性优于现有小分子药物，尤其为治疗突变耐药型癌症提供了新的药物分子。
1.一种1-异丙基-1h-吡唑类化合物，其特征在于，具有式(i)的结构，还包含其立体异构体、氘代化合物、药学上可接受的盐或它们的混合物：
2.根据权利要求1所述的1-异丙基-1h-吡唑类化合物，其特征在于，所述结构中r2、r3、r4、r5为氢原子。
3.根据权利要求1所述的1-异丙基-1h-吡唑类化合物，其特征在于，所述结构中x为-c(o)nh-，y为n。
4.根据权利要求1所述的1-异丙基-1h-吡唑类化合物，其特征在于，所述结构中r1选自氢原子、卤素、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷基。
5.根据权利要求4所述的1-异丙基-1h-吡唑类化合物，其特征在于，所述结构中r1选自氢原子、卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基。
6.根据权利要求1所述的1-异丙基-1h-吡唑类化合物，其特征在于，选自以下任一化合物：
7.根据权利要求1所述的1-异丙基-1h-吡唑类化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为所述化合物与以下任一酸形成的盐：
8.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述1-异丙基-1h-吡唑类化合物以及药学上可接受的载体。
9.一种权利要求1所述的1-异丙基-1h-吡唑类化合物或权利要求8所述的药物组合物在制备预防和/或治疗原肌球蛋白相关激酶介导疾病的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述药物为预防和/或治疗疼痛或癌症的药物。
