本发明涉及一种glp-1r受体激动剂化合物盐、其晶型、其制备方法和应用，具体涉及2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇,(s)-2-((4-(2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧)苯基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-氨基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸盐、其制备方法和应用。
背景技术：
1、(s)-2-((4-(2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧)苯基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-氨基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸是一种用于治疗代谢相关如糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝病、高血压等疾病的glp-1r激动剂。
2、胰高血糖素样肽-1(glp-1)是一种可以刺激胰岛素释放的内源性肠促胰素，与g蛋白偶联受体(gpcrs)b类家族的glp-1受体(glp-1r)结合并激活，以发挥其调节功能。glp-1受体激动剂(glp-1ra)是人工合成的用于模拟glp-1生理功能的药物。它与胰腺细胞的glp-1r结合后，可葡萄糖依赖性地刺激胰岛素合成和分泌；减少胰高糖素释放；还可作用于中枢神经系统glp-1r，进而减少食物摄入；并通过促进棕色脂肪组织的生热作用和白色脂肪组织分解增加能量消耗；延迟胃排空。glp-1ra临床适用于成人t2dm患者，具有显著的降糖效果，同时兼有降低体重、收缩压，改善血脂紊乱的作用。glp-1ra可以单独使用或与其他降糖药联合使用。多项临床研究结果显示，在一种口服降糖药(二甲双胍、磺脲类)治疗失效后加用glp-1ra有效。
3、在2021年3月29日提交的中国专利cn202110334388的实施例3制备式i化合物，式i化合物的结构如下:
4、
5、其中，式i化合物为(s)-2-((4-(2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧)苯基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-氨基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸，式i化合物的制备方法通过cn202110334388的实施例3制备。
6、式i化合物用于治疗代谢相关疾病。所述代谢相关疾病选自葡萄糖耐受不良、高血糖症、血脂异常、1型糖尿病(t1dm)、2型糖尿病(t2dm)、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗、葡萄糖耐量降低(igt)、糖尿病性血脂异常、高脂血症，动脉硬化，动脉粥样硬化、高血压、肥胖症、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、肝纤维化、肝硬化、嗜睡等疾病中的任一种。但式i化合物在室温或高温条件，稳定性不佳，化合物固体性质不理想，如化合物研磨，加压或混合条件下，化合物稳定性和晶型都容易发生变化。因此，迫切需要通过新的方式，改进化合物性质，提高化合物的稳定性和药剂学上可加工性，为后续化合物的应用打下扎实基础。
技术实现思路
1、本发明所要解决的技术问题是现有glp-1r受体激动剂化合物固体形态少，稳定性差的缺陷。为此，本发明提供了一种glp-1r受体激动剂化合物盐、其晶型、其制备方法和应用。本发明所提供的盐的晶型稳定性好，具有较好的药用前景。
2、本发明提供了一种式i化合物的2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇盐或其溶剂合物(式i化合物的2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇盐的溶剂合物)；
3、
4、在一些实施方案中，所述式i化合物的2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇盐，其为式ii化合物，
5、
6、在一些实施方案中，所述式i化合物的2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇盐的溶剂合物中，所述溶剂为水或1,4-二氧六环；所述式i化合物的2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇盐的溶剂合物中，所述式i化合物的2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇盐与所述溶剂的摩尔比优选为1：(1-0.5)，例如所述式i化合物的2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇盐与所述水的摩尔比为1：1，又如，所述式i化合物的2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇盐与所述1,4-二氧六环的摩尔比为1：0.5。
7、本发明提供了一种式ii化合物一水合物的晶型a，其使用cu-kα辐射、以2θ角表示的x射线粉末衍射图在4.1±0.2°、8.2±0.2°、10.7±0.2°、12.3±0.2°和20.7±0.2°处有衍射峰；
8、所述式ii化合物一水合物的结构为：
9、
10、在一些实施方案中，所述式ii化合物一水合物的晶型a使用cu-kα辐射、以2θ角表示的x射线粉末衍射图还在以下一处或多处有衍射峰：14.1±0.2°、14.9±0.2°、20.5±0.2°和21.8±0.2°。
11、在一些实施方案中，所述式ii化合物一水合物的晶型a使用cu-kα辐射、以2θ角表示的x射线粉末衍射图在4.1±0.2°、8.2±0.2°、10.7±0.2°、12.3±0.2°、14.1±0.2°、14.9±0.2°、20.5±0.2°和21.8±0.2°处有衍射峰。
12、在一些实施方案中，所述式ii化合物一水合物的晶型a使用cu-kα辐射、以2θ角表示的x射线粉末衍射图具有如表1所示的衍射峰：
13、表1
14、
15、
16、。
17、在一些实施方案中，所述式ii化合物一水合物的晶型a使用cu-kα辐射，其x射线粉末衍射(xrpd)图谱基本如图1所示。
18、在一些实施方案中，所述式ii化合物一水合物的晶型a的差示扫描量热(dsc)曲线在129.98±3℃和196.25±3℃处具有吸热峰。
19、在一些实施方案中，所述式ii化合物一水合物的晶型a的差示扫描量热曲线如图2所示。
20、在一些实施方式中，所述式ii化合物一水合物的晶型a的热重分析曲线(tga)在30℃±3℃至135℃±3℃温度范围内失重2.468％。
21、在一些实施方式中，所述式ii化合物一水合物的晶型a的热重分析曲线如图3所示。
22、在一些实施方式中，本发明提供了所述式ii化合物一水合物的单晶，其具有如下晶胞参数：空间群p212121；α＝90°，β＝90°，γ＝90°，晶胞内不对称单位数z＝4，晶体密度为1.379mg/m3；
23、其中，所述式ii化合物一水合物的结构为：
24、
25、本发明提供了一种式ii化合物1,4-二氧六环溶剂合物的晶型b，其使用cu-kα辐射、以2θ角表示的x射线粉末衍射图在3.4±0.2°、7.4±0.2°、11.2±0.2°和14.6±0.2°处有衍射峰；
26、所述式ii化合物1,4-二氧六环溶剂合物的结构为：
27、
28、在一些实施方案中，所述式ii化合物1,4-二氧六环溶剂合物的晶型b使用cu-kα辐射、以2θ角表示的x射线粉末衍射图还在以下一处或多处有衍射峰：8.2±0.2°、12.3±0.2°、13.7±0.2°、16.1±0.2°、20.0±0.2°、22.0±0.2°、22.5±0.2°和29.3±0.2°。
29、在一些实施方案中，所述式ii化合物1,4-二氧六环溶剂合物的晶型b使用cu-kα辐射、以2θ角表示的x射线粉末衍射图在3.4±0.2°、7.4±0.2°、8.2±0.2°、11.2±0.2°、12.3±0.2°、13.7±0.2°、14.6±0.2°、16.1±0.2°、20.0±0.2°、22.0±0.2°、22.5±0.2°和29.3±0.2°处有衍射峰。
30、在一些实施方案中，所述式ii化合物1,4-二氧六环溶剂合物的晶型b使用cu-kα辐射、以2θ角表示的x射线粉末衍射图具有如表2所示的衍射峰：
31、表2
32、
33、。
34、在一些实施方案中，所述式ii化合物1,4-二氧六环溶剂合物的晶型b使用cu-kα辐射，其x射线粉末衍射(xrpd)图谱基本如图6所示。
35、在一些实施方案中，所述式ii化合物1,4-二氧六环溶剂合物的晶型b的差示扫描量热(dsc)曲线在107.2℃±3℃和186.6℃±3℃处具有吸热峰。
36、在一些实施方案中，所述式ii化合物1,4-二氧六环溶剂合物的晶型b的差示扫描量热曲线如图7所示。
37、在一些实施方式中，所述式ii化合物1,4-二氧六环溶剂合物的晶型b的热重分析曲线(tga)在33℃±3℃至150℃±3℃温度范围内失重2.029％。
38、在一些实施方式中，所述式ii化合物1,4-二氧六环溶剂合物的晶型b的热重分析曲线如图8所示。
39、本发明提供了一种式ii化合物的晶型c，其使用cu-kα辐射、以2θ角表示的x射线粉末衍射图在3.7±0.2°、7.5±0.2°、9.7±0.2°和15.5±0.2°处有衍射峰；
40、
41、在一些实施方案中，所述式ii化合物的晶型c使用cu-kα辐射、以2θ角表示的x射线粉末衍射图还在以下一处或多处有衍射峰：11.3±0.2°、12.3±0.2°、14.4±0.2°、14.7±0.2°、17.2±0.2°、20.5±0.2°、21.8±0.2和29.5±0.2°。
42、在一些实施方案中，所述式ii化合物的晶型c使用cu-kα辐射、以2θ角表示的x射线粉末衍射图在3.7±0.2°、7.5±0.2°、9.7±0.2°、11.3±0.2°、12.3±0.2°、14.4±0.2°、14.7±0.2°、15.5±0.2°、17.2±0.2°、20.5±0.2°、21.8±0.2和29.5±0.2°处有衍射峰。
43、在一些实施方案中，所述式ii化合物的晶型c使用cu-kα辐射、以2θ角表示的x射线粉末衍射图具有如表3所示的衍射峰：
44、表3
45、
46、。
47、在一些实施方案中，所述式ii化合物的晶型c使用cu-kα辐射，其x射线粉末衍射(xrpd)图谱基本如图9所示。
48、在一些实施方案中，所述式ii化合物的晶型c的差示扫描量热(dsc)曲线在196.9℃±3℃处具有吸热峰。
49、在一些实施方案中，所述式ii化合物的晶型c的差示扫描量热曲线如图10所示。
50、在一些实施方式中，所述式ii化合物的晶型c的热重分析曲线(tga)在30℃±3℃至180℃±3℃温度范围内没有失重。
51、在一些实施方式中，所述式ii化合物的晶型c的热重分析曲线如图11所示。
52、在一些实施方式中，所述式ii化合物的晶型c为无溶剂合物的晶型。
53、本发明提供了一种式ii化合物的晶型d，其使用cu-kα辐射、以2θ角表示的x射线粉末衍射图在3.9±0.2°、8.1±0.2°、10.6±0.2°和14.9±0.2°处有衍射峰；
54、
55、在一些实施方案中，所述式ii化合物的晶型d使用cu-kα辐射、以2θ角表示的x射线粉末衍射图还在以下一处或多处有衍射峰：10.2±0.2°、10.6±0.2°、14.3±0.2°、17.8±0.2°、20.0±0.2°和20.2±0.2°。
56、在一些实施方案中，所述式ii化合物的晶型d使用cu-kα辐射、以2θ角表示的x射线粉末衍射图在3.9±0.2°、8.1±0.2°、10.2±0.2°、10.6±0.2°、14.3±0.2°、14.9±0.2°、17.8±0.2°、20.0±0.2°和20.2±0.2°处有衍射峰。
57、在一些实施方案中，所述式ii化合物的晶型d使用cu-kα辐射、以2θ角表示的x射线粉末衍射图具有如表4所示的衍射峰：
58、表4
59、
60、
61、在一些实施方案中，所述式ii化合物的晶型d使用cu-kα辐射，其x射线粉末衍射(xrpd)图谱基本如图12所示。
62、在一些实施方案中，所述式ii化合物的晶型d的差示扫描量热(dsc)曲线在178.3℃±3℃和194.0℃±3℃处具有吸热峰。
63、在一些实施方案中，所述式ii化合物的晶型d的差示扫描量热曲线如图13所示。
64、在一些实施方式中，所述式ii化合物的晶型d的热重分析曲线(tga)在30℃±3℃至101℃±3℃温度范围内失重0.59％，在140℃±3℃至180℃±3℃温度范围内失重0.81％。
65、在一些实施方式中，所述式ii化合物的晶型d的热重分析曲线如图14所示。
66、在一些实施方式中，所述式ii化合物的晶型d为无溶剂合物的晶型。
67、本发明提供了一种式ii化合物的晶型e，其使用cu-kα辐射、以2θ角表示的x射线粉末衍射图在3.7±0.2°、7.6±0.2°、9.8±0.2°和14.7±0.2°处有衍射峰；
68、
69、在一些实施方案中，所述式ii化合物的晶型e使用cu-kα辐射、以2θ角表示的x射线粉末衍射图还在以下一处或多处有衍射峰：11.2±0.2°、15.6±0.2°、17.4±0.2°、19.8±0.2°、20.3±0.2°、21.9±0.2°、29.5±0.2°和19.0±0.2°。
70、在一些实施方案中，所述式ii化合物的晶型e使用cu-kα辐射、以2θ角表示的x射线粉末衍射图在3.7±0.2°、7.6±0.2°、9.8±0.2°、11.2±0.2°、14.7±0.2°、15.6±0.2°、17.4±0.2°、19.8±0.2°、20.3±0.2°、21.9±0.2°和29.5±0.2°处有衍射峰。
71、在一些实施方案中，所述式ii化合物的晶型e使用cu-kα辐射、以2θ角表示的x射线粉末衍射图具有如表5所示的衍射峰：
72、表5
73、
74、
75、在一些实施方案中，所述式ii化合物的晶型e使用cu-kα辐射，其x射线粉末衍射(xrpd)图谱基本如图15所示。
76、在一些实施方案中，所述式ii化合物的晶型e的差示扫描量热(dsc)曲线在192.0℃±3℃处具有吸热峰。
77、在一些实施方案中，所述式ii化合物的晶型e的差示扫描量热曲线如图16所示。
78、在一些实施方式中，所述式ii化合物的晶型e的热重分析曲线(tga)在30℃±3℃至160℃±3℃没有失重。
79、在一些实施方式中，所述式ii化合物的晶型e的热重分析曲线如图17所示。
80、在一些实施方式中，所述式ii化合物的晶型e为无溶剂合物的晶型。
81、本发明提供了一种式ii化合物的晶型的制备方法，其包含以下步骤：
82、(1)将上述式i化合物的2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇盐和溶剂混合得到混合物；
83、(2)混合物过滤，干燥得所述式i化合物的2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇盐的晶型；
84、其中，所述溶剂为醇类溶剂(例如甲醇)时，得到的是式ii化合物一水合物的晶型a；
85、所述溶剂为1，4-二氧六环时，得到的是式ii化合物1,4-二氧六环溶剂合物的晶型b；
86、所述溶剂为四氢呋喃时，得到的是式ii化合物的晶型c。
87、所述制备方法中，所述混合可为搅拌混悬。
88、所述制备方法中，步骤(1)所得混合物可为悬浊液。
89、所述制备方法中，所述干燥为本领域常规，例如为减压干燥或常压干燥。
90、所述制备方法中，所得为式ii化合物一水合物的晶型a时，所述式ii化合物与所述溶剂的质量体积比可为1：(1～100)g/ml，例如1：30g/ml。
91、所述制备方法中，所得为式ii化合物一水合物的晶型a时，所述混合温度可为0-150℃，例如所述混合温度为20-80℃，优选加热至回流。
92、所述制备方法中，所得为式ii化合物一水合物的晶型a时，所述混合时间为本领域常规，例如2h。
93、所述制备方法中，所得为式ii化合物一水合物的晶型a时，所述过滤可为室温下过滤，例如将所述混合物冷却至室温后过滤。
94、所述制备方法中，所得为式ii化合物1,4-二氧六环溶剂合物的晶型b时，所述式ii化合物与所述溶剂的质量体积比可为1：(10～50)g/ml，例如1：20g/ml。
95、所述制备方法中，所得为式ii化合物1,4-二氧六环溶剂合物的晶型b时，所述混合温度可为室温，所述室温为20～30℃，例如25℃。
96、所述制备方法中，所得为式ii化合物1,4-二氧六环溶剂合物的晶型b时，所述混合时间为本领域常规，例如24h。
97、所述制备方法中，所得为式ii化合物1,4-二氧六环溶剂合物的晶型b时，所述混合操作为本领域常规，例如搅拌。
98、所述制备方法中，所得为式ii化合物1,4-二氧六环溶剂合物的晶型b时，所述过滤可为室温下过滤。
99、所述制备方法中，所得为式ii化合物的晶型c时，所述式ii化合物与所述溶剂的质量体积比可为1：(5～20)g/ml，例如1：10g/ml。
100、所述制备方法中，所得为式ii化合物的晶型c时，所述混合温度可为45～55℃，例如25-50℃，优选为50℃。
101、所述制备方法中，所得为式ii化合物的晶型c时，所述混合时间为本领域常规，例如48h。
102、所述制备方法中，所得为式ii化合物的晶型c时，所述混合操作为本领域常规，例如搅拌。
103、本发明提供了一种式ii化合物的晶型d的制备方法，其包含以下步骤，将上述式ii化合物的晶型c或式ii化合物1,4-二氧六环溶剂合物的晶型b加热至160℃，时间5～10min，得到(例如冷却后得到)所述式ii化合物的晶型d。
104、本发明提供了一种式ii化合物的晶型e的制备方法，其包含以下步骤，将上述式ii化合物1,4-二氧六环溶剂合物的晶型b或式ii化合物的晶型c加热至80～100℃，时间为24-96h，得到所述式ii化合物的晶型e。
105、所述式ii化合物的晶型的制备方法还可进一步包含以下步骤：
106、步骤(1a)：式i化合物与溶剂a混合得混合物a；
107、步骤(1b)：2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇与溶剂b混合得混合物b；
108、步骤(1a)和(1b)不分先后顺序；
109、步骤(2)：所述混合物a和混合物b混合，析晶，过滤，干燥得所述式ii化合物。
110、所述步骤(1a)中，所述溶剂a为本领域常规溶剂，优选为醇类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、氯代烃类溶剂、芳香烃类溶剂、腈类溶剂、烷烃类溶剂和含氮化合物溶剂中的一种或多种，所述醇类溶剂例如为甲醇、乙醇或异丙醇，所述醚类溶剂例如为甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，所述含氮化合物溶剂例如为n-甲基吡咯酮，所述酯类溶剂例如为甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯，进一步优选地，所述溶剂a为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、正庚烷和乙酸乙酯的混合溶液、正庚烷和四氢呋喃的混合溶液、甲醇和水的混合溶液、丙酮和水的混合溶液、乙醇和水的混合溶液、四氢呋喃和水的混合溶液、“甲醇、水和二甲基亚砜的混合溶液”、“2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯和甲醇混合溶液”、“乙酸乙酯、四氢呋喃和水的混合溶液”或“乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃和水的混合溶液”。
111、较佳地，所述步骤(1a)中，所述溶剂a为醇类溶剂，例如所述溶剂a为甲醇。
112、所述步骤(1a)中，所述溶剂a为“2-甲基四氢呋喃，乙酸乙酯和甲醇混合溶液”时，2-甲基四氢呋喃，乙酸乙酯和甲醇体积比可为5：5：2。
113、所述步骤(1a)中，所述式i化合物与所述溶液a的质量体积比为本领域常规，优选为10：(10～500)g/ml，例如为10：200g/ml。
114、所述步骤(1a)中，所述混合温度为本领域常规，例如10～160℃，优选为20～30℃。
115、所述步骤(1a)中，所述混合后可进一步过滤得所述混合物a
116、所述步骤(1b)中，所述溶剂b为本领域常规溶剂，优选为水、醇类溶剂和含硫化合物溶剂中一种或多种，所述醇类溶剂例如为乙醇或甲醇、所述含硫化合物溶剂可为二甲基亚砜。
117、较佳地，所述步骤(1b)中，所述溶剂b为水。
118、所述步骤(1b)中，所述2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇与溶剂b质量比为本领域常规，例如1：(1～260)，优选为3.2：800。
119、所述步骤(2)中，所述混合为本领域常规，例如所述混合物b滴入所述混合物a。
120、所述步骤(2)中，所述析晶温度为本领域常规温度，例如20～30℃。
121、所述步骤(2)中，所述析晶时间为本领域常规，一般以所述式ii化合物不再析出即可，例如所述混合时间为1～24h，例如为12～24h。
122、所述步骤(2)中，所述过滤可包含过滤、洗涤(例如以所述溶液a和/或所述溶液b洗涤)和调ph(例如水洗至ph为7～8)步骤。
123、所述步骤(2)中，所述干燥为本领域常规，例如在45℃下，真空干燥。
124、本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含上述式i化合物的2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇盐或其溶剂合物(式i化合物的2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇盐的溶剂合物)，和药学上可接受的载体；
125、优选地，所述式i化合物的2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇盐或其溶剂合物为上述式ii化合物一水合物的单晶、式ii化合物一水合物的晶型a、式ii化合物1,4-二氧六环溶剂合物的晶型b、式ii化合物的晶型c、式ii化合物的晶型d或式ii化合物的晶型e。
126、本发明提供了一种上述药物组合物或上述式i化合物的2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇盐或其溶剂合物(式i化合物的2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇盐的溶剂合物)在制备用于防治和/或治疗代谢相关疾病药物中的应用；
127、优选地，所述式i化合物的2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇盐或其溶剂合物为上述式ii化合物一水合物的单晶、式ii化合物一水合物的晶型a、式ii化合物1,4-二氧六环溶剂合物的晶型b、式ii化合物的晶型c、式ii化合物的晶型d或式ii化合物的晶型e。
128、所述应用中，所述代谢相关疾病可选自葡萄糖耐受不良、高血糖症、血脂异常、1型糖尿病(t1dm)、2型糖尿病(t2dm)、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗、葡萄糖耐量降低(igt)、糖尿病性血脂异常、高脂血症，动脉硬化，动脉粥样硬化、高血压、肥胖症、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、肝纤维化、肝硬化和嗜睡中的任一种。
129、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
130、本发明所用试剂和原料均市售可得。
131、本发明的积极进步效果在于：本发明所提供的glp-1r受体激动剂化合物盐的稳定性好，固体性质优异，在加压，研磨和高湿条件下稳定，具有良好的药用前景。
1.一种式i化合物的2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇盐或其溶剂合物；
2.如权利要求1所述的式i化合物的2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇盐或其溶剂合物，其特征在于，其满足如下一个或多个条件：
3.一种式ii化合物或其溶剂合物的晶型，其特征在于，其为式ii化合物一水合物的晶型a、式ii化合物1,4-二氧六环溶剂合物的晶型b、式ii化合物的晶型c、式ii化合物的晶型d或式ii化合物的晶型e；
4.如权利要求3所述的式ii化合物或其溶剂合物的晶型，其特征在于，所述式ii化合物的晶型满足如下一个或多个条件：
5.如权利要求4所述的式ii化合物或其溶剂合物的晶型，其特征在于，所述式ii化合物的晶型满足如下一个或多个条件：
6.一种式ii化合物一水合物的单晶，其特征在于，其具有如下晶胞参数：空间群p212121；α＝90°，β＝90°，γ＝90°，晶胞内不对称单位数z＝4，晶体密度为1.379mg/m3；
7.一种如权利要求3～5中任一项所述的式ii化合物或其溶剂合物的晶型的制备方法，其特征在于，其包含以下步骤：
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还进一步包含以下步骤：
9.一种如权利要求3～5中任一项所述式ii化合物的晶型d的制备方法，其特征在于，其包含以下步骤，将如权利要求3～5中任一项所述式ii化合物的晶型c或如权利要求3～5中任一项所述式ii化合物1,4-二氧六环溶剂合物的晶型b加热至160℃，时间5～10min，得到所述式ii化合物的晶型d。
10.一种如权利要求3～5中任一项所述式ii化合物的晶型e的制备方法，其特征在于，其包含以下步骤，将如权利要求3～5中任一项所述式ii化合物1,4-二氧六环溶剂合物的晶型b或式ii化合物的晶型c加热至80～100℃，时间为24-96h，得到所述式ii化合物的晶型e。
11.一种药物组合物，其特征在于，其包含如权利要求1或2中任一项所述的式i化合物的2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇盐或其溶剂合物，和药学上可接受的载体；
12.一种如权利要求11所述的药物组合物或如权利要求1或2中任一项所述的式i化合物的2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇盐或其溶剂合物在制备用于防治和/或治疗代谢相关疾病药物中的应用；
