本发明属于医药领域，涉及三唑并嘧啶类化合物及其在医药上的应用。具体地，本发明涉及通式(i)化合物或其药学上可接受的盐，含有其的药物组合物以及其在制备用于治疗或预防由ccr4介导的疾病或病症的药物中的用途。
背景技术：
1、ccr4(c-c chemokine receptor type 4，c-c趋化因子受体4型)属于g蛋白偶联受体，是趋化因子受体家族成员之一，广泛表达于免疫细胞表面，特别是th2细胞以及treg细胞。其主要的内源性配体包括ccl22(又名巨噬细胞衍生的趋化因子，mdc)以及ccl17(又名胸腺活化调节趋化因子，tarc)。ccr4与内源性配体结合，可激活偶联的g蛋白，进而发生级联细胞激活效应，通过一系列的信息传递实现趋化靶细胞向特定位置迁移，发挥生物学效应。
2、研究证实，ccr4与特应性皮炎、哮喘、过敏性鼻炎、异位性皮炎、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等免疫相关性疾病的发生发展密切相关。同时，ccr4在肿瘤微环境中起到调控作用，诱导肿瘤的免疫逃逸和促进肿瘤细胞的转移等。因此，ccr4已经成为治疗免疫相关性疾病和肿瘤免疫治疗的重要的药物靶标，研发选择性ccr4小分子拮抗剂将为上述疾病的治疗提供新的选择。
3、目前为止，只有一款ccr4的单克隆抗体mogamulizumab被批准上市，用于治疗复发或难治性ccr4阳性的成人t细胞性白血病淋巴瘤，而仍未有小分子ccr4拮抗剂被批准上市，大部分小分子ccr4拮抗剂都处于生物活性测试或临床研究阶段。由此可见，研发小分子ccr4拮抗剂，具有良好的应用前景。本发明旨在发现一种ccr4小分子拮抗剂，此类化合物具有良好的活性，并表现出了优异的效果和作用。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种新型的ccr4小分子拮抗剂，此类化合物在抑制ccr4方面具有良好的活性，并表现出优异的效果和作用。
2、具体而言，本发明提供一种通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
3、
4、其中，
5、每个r1独立地选自h原子、卤素、c1-6烷基磺酰基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷基和氰基；
6、r2选自h原子、c1-6烷基、c1-6卤代烷基和c3-6环烷基；
7、r3选自h原子、c1-6烷基、c1-6卤代烷基和c3-6环烷基；
8、ra选自h原子、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷基、4-7元杂环基、5-6元杂芳基、苯基和氰基，其中所述c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷基、4-7元杂环基、5-6元杂芳基和苯基各自独立地任选地被选自卤素、羟基、氰基、c1-6烷基和c1-6烷氧基的一个或多个基团所取代；
9、每个rb独立地选自h原子、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷基和氰基，其中所述c1-6烷基、c1-6烷氧基和c3-6环烷基各自独立地任选地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基和c1-6烷氧基的一个或多个基团所取代；
10、rc选自c1-6烷基、c3-6环烷基、4-7元杂环基、2-氧杂螺[3,3]庚烷基、-c1-6亚烷基4-7元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述c1-6烷基、c3-6环烷基和4-7元杂环基各自独立地任选地被选自羟基、氰基、卤素、氨基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、羧基、c1-6烷基-s(o)2-、c1-6烷基-s(o)2-nh-和c3-6环烷基的一个或多个基团所取代；
11、m为0、1、2或3；且
12、n为0、1、2、3或4。
13、在一些实施方案中，通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐中r3选自h原子或c1-6烷基。
14、在一些实施方案中，通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐中r3选自h原子。
15、在一些实施方案中，通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐中m为2。
16、在本发明的一些实施方案中，通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐为通式(i-1)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
17、
18、其中，
19、每个r1独立地选自h原子、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基和氰基；优选地，每个r1独立地为卤素；
20、r2选自h原子、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；
21、ra选自h原子、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基和c3-6环烷基；优选地，ra为h原子或c1-6烷基；且
22、rb和rc如通式(i)中所定义。在本发明的一些实施方案中，通式(i)或(i-1)所示的化合物或其药学上可接受的盐为通式(ii)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
23、
24、其中，
25、每个r1独立地选自h原子、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基和氰基
26、r2选自h原子、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；
27、ra选自h原子、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基和c3-6环烷基；且
28、rb和rc如通式(i)中所定义。
29、在一些实施方案中，通式(i)或(i-1)或(ii)所示的化合物或其药学上可接受的盐中每个r1独立地选自h原子、卤素或c1-6烷基。
30、在一些实施方案中，通式(i)或(i-1)或(ii)所示的化合物或其药学上可接受的盐中每个r1独立地选自c1-6烷氧基或氰基。
31、在一些实施方案中，通式(i)或(i-1)或(ii)所示的化合物或其药学上可接受的盐中每个r1独立地选自卤素，例如氯。
32、在一些实施方案中，通式(i)或(i-1)或(ii)所示的化合物或其药学上可接受的盐中每个ra独立地选自h原子、卤素或c1-6烷基。
33、在一些实施方案中，通式(i)或(i-1)或(ii)所示的化合物或其药学上可接受的盐中每个ra独立地选自c1-6烷氧基或氰基。
34、在一些实施方案中，通式(i)或(i-1)或(ii)所示的化合物或其药学上可接受的盐中每个ra独立地选自h原子。
35、在本发明的一些实施方案中，通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐为为通式(iii)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
36、
37、其中，
38、rb和rc如通式(i)中所定义。
39、在本发明的一些实施方案中，在通式(i)、(ii)或(iii)所示的化合物或其药学上可接受的盐中，rc选自c1-6烷基、c3-6环烷基、4-7元杂环基和2-氧杂螺[3,3]庚烷基，其中所述c1-6烷基、c3-6环烷基和4-7元杂环基各自独立地任选地被选自羟基、氰基、卤素、氨基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基和c1-6烷氧基的一个或多个基团所取代。
40、在一些实施方案中，通式(i)或(ii)所示的化合物或其药学上可接受的盐中rc选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和2-氧杂螺[3,3]庚烷基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基各自独立地任选地被选自羟基、氰基、卤素、氨基、c1-6烷基的一个或两个基团所取代。
41、在一些实施方案中，通式(i)或(ii)所示的化合物或其药学上可接受的盐中rc选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、
42、在本发明的一些实施方案中，在通式(i)、(i-1)、(ii)或(iii)所示的化合物或其药学上可接受的盐中，rb选自h原子、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷基和氰基。
43、在一些实施方案中，通式(i)、(i-1)或(ii)所示的化合物或其药学上可接受的盐中rb选自h原子、卤素和c1-6烷基(例如甲基、乙基或丙基)。
44、本发明的典型化合物包括但不限于：
45、
46、在一些实施方案中，通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐选自：
47、
48、
49、本发明还提供一种通式(ia)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其为制备式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐的中间体：
50、
51、其中，
52、r1-r3、ra、rb、m和n如通式(i)中所定义。
53、在本发明的一些实施方案中，通式(ia)所示的化合物或其药学上可接受的盐包括但不限于：
54、
55、在本发明的一些实施方案中，通式(ia)所示的化合物或其药学上可接受的盐选自：
56、
57、
58、本发明还提供一种药物组合物，其含有通式(i)、(ii)或(iii)所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
59、本发明涉及通式(i)、(ii)或(iii)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备作为ccr4拮抗剂的药物中的用途，特别地，所述药物用于治疗或预防由ccr4介导的疾病或病症。
60、本发明还涉及通式(i)、(ii)或(iii)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
61、本发明还涉及通式(i)、(ii)或(iii)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其作为ccr4拮抗剂。
62、本发明还涉及通式(i)、(ii)或(iii)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防由ccr4介导的疾病或病症。
63、本发明还涉及一种拮抗ccr4的方法，其包括给予所需受试者治疗有效量的通式(i)、(ii)或(iii)所示的化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物。
64、发明人发现，本发明的化合物能够实现对ccr4介导的细胞迁移的抑制。因此，本发明的化合物可以用于预防或治疗由ccr4介导的疾病或病症。
65、本发明还涉及一种用于治疗或预防由ccr4介导的疾病或病症的方法，其包括给予所需受试者治疗有效量的通式(i)、(ii)或(iii)所示的化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物。
66、在本发明的一些实施方案中，所述由ccr4介导的疾病或病症选自特应性皮炎、哮喘、过敏性鼻炎、异位性皮炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎中的一种或多种免疫相关性疾病。
67、在本发明的一些实施方案中，所述由ccr4介导的疾病或病症为癌症。所述的癌症优选选自胆管癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、鼻咽癌、甲状腺癌、胃癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫内膜癌、尿路上皮细胞癌、睾丸癌、宫颈癌、白血病、皮肤癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、膀胱癌、食管癌、头颈癌、肾癌、胰腺癌、骨癌、淋巴瘤、黑色素瘤、肉瘤、外周神经上皮瘤、胶质瘤、室管膜瘤、成神经细胞瘤、神经节细胞瘤、成神经管细胞瘤、松果体细胞肿瘤、脑膜瘤、神经纤维瘤、神经鞘瘤和维尔姆斯瘤。
68、术语说明
69、除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
70、本文提到的“通式(i)、(ii)或(iii)所示的化合物”或“本发明的化合物”也可以涵盖通式(i)、(ii)或(iii)化合物的任意同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物。
71、术语“光学异构体”意指，当化合物具有一个或更多个手性中心时，每个手性中心可以存在r构型或s构型，由此构成的各种异构体为光学异构体。光学异构体包括所有的非对映异构体、对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式。例如，通过手性色谱柱或通过手性合成可以分离光学异构体。
72、术语“几何异构体”意指，当化合物中存在双键时，该化合物可以存在顺式异构体、反式异构体、e型异构体和z型异构体。几何异构体包括顺式异构体、反式异构体、e型异构体、z型异构体或其混合物形式。
73、术语“互变异构体”指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的异构体。本领域技术人员可以理解：互变异构体之间可以互相转变，在某一状态下可能会达到一种平衡状态而共存。
74、除非另有指明，本文提到“通式(i)、(ii)或(iii)所示的化合物”或“本发明的化合物”时也涵盖该化合物中任一个原子被其同位素原子代替而得到的同位素标记化合物。本发明包括通式(i)、(ii)或(iii)化合物的所有药学上可接受的同位素标记化合物，其中，一个或者多个原子被具有与通常在自然界中所发现的原子相同原子序数但是不同原子质量或者质量数的原子所替换。
75、适用于包含在本发明的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，诸如2h(d)和3h(t)，碳的同位素，诸如11c、13c和14c，氯的同位素，诸如36cl，氟的同位素，诸如18f，碘的同位素，诸如123i和125i，氮的同位素，诸如13n和15n，氧的同位素，诸如15o、17o和18o，以及硫的同位素，诸如35s。
76、通式(i)、(ii)或(iii)化合物的同位素标记化合物一般可以通过本领域技术人员已知的常规技术或者通过使用合适的同位素标记试剂代替先前使用的非标记试剂以类似于在本文所附的实例和制备中所描述的方法，来进行制备。
77、通式(i)、(ii)或(iii)化合物可以药学上可接受的盐的形式存在，比如，通式(i)、(ii)或(iii)化合物的酸加成盐和/或碱加成盐。除非另有指明，否则本文所用的“药学上可接受的盐”包括可出现于通式(i)、(ii)或(iii)化合物内的酸加成盐或碱加成盐。
78、通式(i)、(ii)或(iii)化合物的药学上可接受的盐类包括其酸加成盐和碱加成盐。适当的酸加成盐是由形成无毒性盐的酸所形成的。其实例包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己胺磺酸盐、乙二磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡萄庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、2-(4-羟苄基)苯甲酸盐、氢氯化物/氯化物、氢溴化物/溴化物、氢碘化物/碘化物、2-羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、十六酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、葡萄糖二酸盐、硬脂酸盐、水杨酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。适当的碱加成盐是由形成无毒性盐的碱所形成的。其实例包括但不限于：铝、精氨酸、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、氨丁三醇和锌盐。还可形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。用于制备本文中所述的化合物的药学上可接受的盐的方法是本领域技术人员已知的。
79、本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。一般而言，通式(i)、(ii)或(iii)化合物无论以溶剂化形式存在或以未溶剂化形式存在，其都包括在本发明的范围内。
80、本发明的某些化合物可以不同晶型或不定型形式存在，无论以何种形式存在，通式(i)、(ii)或(iii)化合物都包括在本发明的范围内。
81、术语“药学上可接受的”是指相应的化合物、载体或分子适于给予人。优选地，该术语是指由管理机构例如cfda(中国)、emea(欧洲)、fda(美国)等任意国家管理机构认证的用于哺乳动物优选人。
82、“前体药”是指通过与酶、胃酸等在生理条件下在活体内例如通过各自在酶催化下进行的氧化、还原、水解等反应转化为本发明化合物的衍生物。
83、“代谢物”是指在细胞或有机体优选人中源自本发明任意化合物的所有分子。
84、术语“羟基”是指-oh；术语“氨基”是指-nh2；术语“硝基”是指-no2；并且术语“氰基”是指-cn；术语“羧基”是指-cooh。
85、术语“酰基”是指-c(＝o)-；术语“酰胺基”是指-c(＝o)-nh2；术语“磺酰基”是指-s(＝o)2-；并且术语“磺酰胺基”是指-s(＝o)2-nh2。
86、在本文中使用时，术语“被取代”是指基团中的一个或多个(优选1至5个，更优选1至3个，甚至更有效1个或2个)氢原子独立地被相应数目的取代基所代替。
87、在本文中使用时，术语“各自独立地”是指当取代基的个数超过一个时，这些取代基可以相同也可以不同。
88、在本文中使用时，术语“任选”或“任选地”表示其所描述的事件可以发生或不发生。例如，一个基团“任选地被取代”表示：该基团可以是未被取代的，也可以是被取代的。
89、在本文中使用时，术语“烷基”是指饱和的脂族烃，包括直链及支链。在一些实施方案中，烷基基团具有1-8个、或1-6个、或1-3个碳原子。例如，术语“c1-8烷基”是指具有1-8个碳原子的直链或支链原子团，术语“c1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链原子团，术语“c1-3烷基”是指具有1-3个碳原子的直链或支链原子团。术语“c1-8烷基”在其定义中包括术语“c1-6烷基”、“c1-c3烷基”和“c1-c4烷基”。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、异戊基、新戊基、(r)-2-甲基丁基、(s)-2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,3-二甲基丙基、2,3-二甲基丁基、己基等。烷基基团可任选地被一或多个(例如，1至5个，优选1至3个，甚至更有效1个或2个)适当的取代基所取代。
90、在本文中使用时，术语“卤代烷基”是指具有一或多个卤素取代基的烷基基团(至多全卤代烷基，即，烷基基团的每个氢原子均被卤素原子所取代)。例如，术语“c1-6卤代烷基”是指具有一或多个卤素取代基的c1-6烷基基团(至多全卤代烷基，即，烷基基团的每个氢原子均被卤素原子所取代)。另举一例，术语“c1-4卤代烷基”是指具有一或多个卤素取代基的c1-4烷基基团(至多全卤代烷基，即，烷基基团的每个氢原子均被卤素原子所取代)；术语“c1-3卤代烷基”是指具有一或多个卤素取代基的c1-3烷基基团(至多全卤代烷基，即，烷基基团的每个氢原子均被卤素原子所取代)；且术语“c1-2卤代烷基”是指具有一或多个卤素取代基的c1-2烷基基团(即，甲基或乙基)(至多全卤代烷基，即，烷基基团的每个氢原子均被卤素原子所取代)。再另举一例，术语“c1卤代烷基”是指具有1、2或3个卤素取代基的甲基基团。卤代烷基基团的例子包括：cf3、c2f5、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2cl等。
91、在本文中使用时，术语“亚烷基”是指二价烷基，其中烷基如上所定义。所述亚烷基优选具有1-6个碳原子的亚烷基(即c1-6亚烷基)，更优选具有1-3个碳原子的亚烷基(即c1-3亚烷基)。亚烷基的例子包括但不限于-ch2-、-ch(ch3)-、-c(ch3)2-、-ch2ch2-、-ch(ch2ch3)-、-ch2ch(ch3)-、-ch2c(ch3)2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-等。
92、在本文中使用时，术语“n元环烷基”是指具有n个碳原子的全碳环系统。术语“c3-6环烷基”是指具有3-6个碳原子的全碳环系统，“c3-4环烷基”是指具有3-4个碳原子的全碳环系统。c3-6环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基。此外，环烷基可任选地被一或多个适当的取代基所取代。
93、在本文中使用时，术语“n元杂环基”是指具有m个形成环的碳原子和(n-m)个形成环的杂原子的杂环烷基，所述杂原子选自o、s、s(o)2及n。例如，4-7元杂环基包括但不限于氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、四氢吡喃、四氢噻喃、四氢吡啶基、哌啶、吗啉、硫代吗啉基、哌嗪、氧杂环庚烷、硫杂环庚烷、氮杂环庚烷、1,1-二氧代硫杂环丁烷。此外，杂环基可任选地被一或多个适当的取代基所取代。
94、在本文中使用时，术语“n元杂芳基”是指具有m个形成芳环的碳原子和(n-m)个形成芳环的杂原子的杂芳基，所述杂原子选自o、s及n。例如，5-6元杂芳基包括但不限于吡嗪、吡唑、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、吡啶。此外，杂芳基可任选地被一或多个适当的取代基所取代。
95、本文中，与取代基个数、碳原子个数、环原子个数相关的数目范围表示该范围内所有整数的逐个列举，而范围仅是作为一种简化的表示法。例如：“1-4个取代基”表示1、2、3或4个取代基；“3-8个环原子”表示3个、4个、5个、6个、7个或8个环原子。因此，与取代基个数、碳原子个数、环原子个数相关的数目范围也涵盖其任意一个子范围，且每一个子范围也视为被本文公开。
96、“药学上可接受的载体”可以是有机或无机惰性载体材料，例如，合适的载体包括水、明胶、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇、凡士林、甘露醇、纤维素、纤维素衍生物、糖精钠、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁、盐水、甘油、乙醇等。此外，药物组合物还可含有其他药物添加剂，例如调味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂、稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂等。
97、本发明的药物组合物的剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、丸剂、栓剂、膜剂、贴片、气雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。本发明的药物组合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
98、在一些实施方案中，所述药物组合物的剂型选自片剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、吸入剂和注射剂。
99、用于口服的固体剂型可以包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在这种固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性赋型剂(或载体)(例如，柠檬酸钠或磷酸二钙)混合，其中还可以包括：(a)填料或混合剂(例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸)；(b)粘结剂(例如，羧基甲基纤维素、褐藻酸酯、凝胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶)；(c)保湿剂(例如，丙三醇)；(d)崩解剂(例如，琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些合成的硅酸酯、碳酸钠)；(e)溶液阻滞剂(例如，石蜡)；(f)吸收促进剂(例如，季铵化合物)；(g)润湿剂(例如，十六烷醇和单硬脂酸丙三醇酯)；(h)吸附剂(例如，高岭土和斑脱土)和(i)润滑剂(例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠)或其混合物混合。
100、适于肠胃外施用的制剂例如注射剂可以包括适于注射的水性和非水性等渗无菌溶液，以及水性和非水性无菌混悬剂。本文提供的肠胃外制剂任选地包含在单位剂量或多剂量密封容器(例如安瓿)中，并且可以储存在仅需要于即将使用前添加无菌液体载体(例如注射用水)的冷冻干燥(冻干)条件下。用于重构药物组合物(例如在注射前)的合适稀释剂的实例包括抑菌性注射用水、5％葡萄糖水溶液、磷酸盐缓冲盐水、林格氏(ringer's)溶液、盐水、无菌水、去离子水及其组合。
101、喷雾剂可含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉剂，或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规推进剂，例如氯氟烃和挥发性未经取代的烃，例如丁烷和丙烷。吸入剂可包含赋形剂如乳糖，或是包含如聚环氧乙烷-9-月桂基醚，甘氨胆酸盐和脱氧胆酸盐的含水溶液，或是油性溶液以鼻滴剂或喷雾，或凝胶形式施用。
102、本发明的化合物在其药物组合物中的含量可以根据实际需要(例如剂型、施用方式、施用对象等)进行调整，例如为0.1-95重量％，例如1-95重量％，5-90重量％，10-80重量％等。
103、具体地，本发明的药物组合物中可以特别地包含0.01-10g(例如0.05g、0.1g、0.5g、1g或5g等)的本发明的化合物。
104、本发明使用的术语“受试者”是指可潜在地从用式(i)、(ii)、(iii)、(iv)化合物进行的治疗中受益的任何人类或非人类生物体。示例性受试者包括任何年龄的人类或哺乳动物。优选地，所述受试者是人。
105、本文使用的术语“治疗”包括在哺乳动物、尤其人类中治疗疾病或病症且包括：(a)抑制感染、疾病或病症，即遏制或延缓感染、疾病或病症的发展；(b)缓解感染、疾病或病症，即引起疾病或病症的消退，和/或(c)感染、疾病或病症的治愈。
106、本文使用的术语“预防”包括在哺乳动物、尤其人类中进行预防性疗法以旨在降低感染、疾病或病症发生的可能性。可以根据与一般群体相比感染或患有疾病或病症的风险增加为因素来选择接受预防性疗法的患者。“预防”可以包括对尚未呈现感染或临床病况的受试者进行处置，和预防相同或类似感染或临床病况的第二次出现。
107、在一些实施方案中，本发明化合物可以通过口服、肠胃外、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、经肺、经呼吸道、经阴道、经直肠、腹膜内、病灶内、病灶周围等途径施用。
108、“治疗有效量”是指本发明化合物当单独或组合给药时有效治疗或预防由ccr4介导的疾病或病症的量。
109、具体施用剂量将取决于施用途径、疾病的严重程度、患者的年龄和体重，以及主治医师在确定最适合特定患者的个体方案和剂量水平时通常考虑的其他因素。例如，本发明的化合物的日剂量可以特别地为0.001-150mg/kg体重(例如0.1mg/kg体重、1mg/kg体重、10mg/kg体重或100mg/kg体重等)。
110、具体的施用频率可以由相关领域的技术人员确定，例如为1天1次、2天1次、3天1次、4天1次、5天1次、6天1次、1天2次、1天3次等。
1.一种通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其为通式(ii)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
3.根据权利要求1或2所述的通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其为通式(iii)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
5.根据权利要求1-4中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
6.根据权利要求1-5中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
7.一种通式(ia)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
8.根据权利要求7所述的通式(ia)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
9.一种药物组合物，其含有根据权利要求1-6中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
10.根据权利要求1-6中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备作为ccr4拮抗剂的药物中的用途，特别地，所述药物用于治疗或预防由ccr4介导的疾病或病症。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述由ccr4介导的疾病或病症选自特应性皮炎、哮喘、过敏性鼻炎、异位性皮炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎中的一种或多种免疫相关性疾病。
12.根据权利要求10所述的用途，其中所述由ccr4介导的疾病或病症为癌症。
