本发明属于生物医药，具体涉及一种基于杯芳烃的靶向药物递送系统及其制备方法和应用。
背景技术：
1、抗体偶联药物是一类将细胞毒性小分子药物与单克隆抗体偶联的靶向抗肿瘤药物，其结合了抗体的靶向特异性和细胞毒性小分子的高效抗肿瘤活性，能够在不影响正常细胞的情况下实现肿瘤杀伤，具有高效低毒的特性。
2、然而传统抗体偶联药物中，多采用一对一的共价偶联方式负载小分子药物，这使得抗体偶联药物的设计制备过程繁琐，且可能导致细胞毒药物活性的变化。因此，在药物递送系统研究中可设计一种新型的连接策略，简化药物负载流程，避免对药物分子的修饰，优化抗体偶联药物的整体性能，目前可解决上述技术问题的技术信息未见相关报道。
技术实现思路
1、有鉴于此，本发明目的在于提供了一种基于杯芳烃的靶向药物递送系统及其制备方法和应用，该递送系统实现了多种化疗药物的稳定装载，及在肿瘤部位的响应性释药，同时还避免了共价修饰所引起的小分子药物活性的改变。
2、为解决上述技术问题，本发明提供了以下技术方案：
3、本发明提供一种基于杯芳烃的靶向药物递送系统，所述靶向药物递送系统由抗体-杯芳烃偶联物及其负载的药物活性物质构成；其中所述抗体-杯芳烃偶联物由带有半胱氨酸残基的抗体与马来酰亚胺基修饰的杯芳烃mal-sac4a通过点击反应制得。
4、优选的，所述杯芳烃mal-sac4a的化学式为c61h50n10o17s3，结构式如下：
5、
6、优选的，所述抗体选自应用于以下一种或多种疾病治疗的抗体：癌症、自身免疫性疾病、神经系统疾病、感染性疾病、心肌梗塞、中风、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、炎症性肠病、慢性缺氧性肺病或慢性肾病。
7、优选的，所述药物活性物质选自治疗以下一种或多种疾病的药物：癌症、心肌梗塞、中风、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、炎症性肠病、慢性缺氧性肺病或慢性肾病。
8、本发明还提供所述的靶向药物递送系统的制备方法，包括如下步骤：将抗体溶于pbs，然后加入tcep溶液，孵育，得抗体溶液；将马来酰亚胺修饰的偶氮杯[4]芳烃mal-sac4a加入到抗体溶液中，孵育后，超滤分离，脱盐柱脱盐，得到抗体杯芳烃偶联物ac；将抗体杯芳烃偶联物ac与药物活性物质置于pbs中混匀，即可制得靶向药物递送系统(acdcs)。
9、优选的，所述孵育的温度为20～40℃，孵育的时间为1～3h。
10、优选的，所述超滤分离用的规格为mwco 10～50kda。
11、优选的，所述脱盐柱脱盐用的规格为mwco 4～10kda。
12、优选的，所述马来酰亚胺修饰的偶氮杯[4]芳烃mal-sac4a的合成路线如下所示：
13、
14、本发明还提供一种所述的靶向药物递送系统或所述的制备方法获得的靶向药物递送系统在制备药物靶向递送产品中的应用。
15、与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
16、本发明制备的靶向药物递送系统以杯芳烃为药物负载容器，构建了基于杯芳烃的通用型靶向药物递送系统，可实现多种化疗药物的稳定装载，及在病变部位的响应性释药。同时避免了共价修饰所引起的小分子药物活性的改变，可通过抗体将药物输送至目标靶点，且无需对药物进行共价修饰。
17、本发明在制备的acdcs中使用马来酰亚胺功能化的磺酸偶氮环芳烃(mal-sac4a)作为药物负载容器。mal-sac4a中的马来酰亚胺基团使其能够通过当前抗体偶联药物(adcs)的偶联技术结合抗体，得到抗体-杯芳烃偶联物(ac)。此外，作为一种乏氧响应性的超分子主体，mal-sac4a可以实现多种化疗药物的装载，并在病变部位的乏氧环境下产生响应释放药物。基于这种药物结合能力，由靶向抗体衍生的ac可与不同小分子药物进行结合，实现acdcs的构建。acdcs中抗体的存在也赋予了靶向特异性和长循环周期。mal-sac4a与药物分子间的强键合则避免了acdcs在循环过程中的药物泄露。在到达病变(肿瘤)部位的乏氧环境后，mal-sac4a发生裂解，与药物的结合力降低，从而导致药物的释放。
18、本发明中采用临床上广泛应用于癌症治疗的曲妥珠单抗(tmab)和阿霉素(dox)制备了tmab-acdc/dox，其具有明确的载药和控释机制，可高效的将dox递送至肿瘤组织，且在人乳腺癌sk-br-3荷瘤balb/c裸鼠中表现出显著增强的抗肿瘤效果，且无毒副作用。本发明制备的acdcs结构灵活，制备简便，可通过靶向抗体衍生的ac与不同小分子药物的结合来实现构建，为加速adcs的开发，提高化疗的治疗效果提供了一个极具前景的平台技术。
1.一种基于杯芳烃的靶向药物递送系统，其特征在于，所述靶向药物递送系统由抗体-杯芳烃偶联物及其负载的药物活性物质构成；其中所述抗体-杯芳烃偶联物由带有半胱氨酸残基的抗体与马来酰亚胺基修饰的杯芳烃mal-sac4a通过点击反应制得。
2.如权利要求1所述的靶向药物递送系统，其特征在于，所述杯芳烃mal-sac4a的化学式为c61h50n10o17s3，结构式如下：
3.如权利要求1所述的靶向药物递送系统，其特征在于，所述抗体选自应用于以下一种或多种疾病治疗的抗体：癌症、自身免疫性疾病、神经系统疾病、感染性疾病、心肌梗塞、中风、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、炎症性肠病、慢性缺氧性肺病或慢性肾病。
4.如权利要求1所述的靶向药物递送系统，其特征在于，所述药物活性物质选自治疗以下一种或多种疾病的药物：癌症、心肌梗塞、中风、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、炎症性肠病、慢性缺氧性肺病或慢性肾病。
5.一种权利要求1～4任意一项所述的靶向药物递送系统的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述孵育的温度为20～40℃，孵育的时间为1～3h。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述超滤分离用的规格为mwco 10～50kda。
8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述脱盐柱脱盐用的规格为mwco 4～10kda。
9.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述马来酰亚胺修饰的杯芳烃mal-sac4a的合成路线如下所示：
10.一种权利要求1～4任意一项所述的靶向药物递送系统或权利要求5～9任意一项所述的制备方法获得的靶向药物递送系统在制备药物靶向递送产品中的应用。
