本发明涉及生物医药,尤其涉及一种喹啉类化合物及其制备方法与应用。
背景技术:
1、巴贝斯虫病是一种由巴贝斯虫属寄生引起的寄生虫病,属于人兽共患病,在人类和动物中广泛存在,巴贝斯虫属寄生于宿主的红细胞内会引发严重的病理反应,包括发热、贫血和血红蛋白尿等,严重可致宿主死亡,其对全球公共健康构成了重大威胁,常见的巴贝斯虫属主要有:田鼠巴贝斯虫、分歧巴贝斯虫、邓肯巴贝斯虫和吉氏巴贝斯虫等。
2、目前,巴贝斯虫病的治疗主要依赖于药物干预,传统的寄生虫抗药性主要是通过该寄生虫对药物的渗透性和抗药性机制的调节,然而,由于巴贝斯虫独特的寄生方式(寄生于宿主红细胞内),导致其对抗寄生虫药物具有低渗透性,限制了药物的有效进入和作用,使得其治疗难度极大,更为复杂的是,巴贝斯虫的抗药性机制还通过遗传变异和药物代谢途径的调节,形成了强大的抗药性机制,使得传统药物的治疗效果大打折扣。此外,现有的抗巴贝斯虫药物不仅对宿主产生副作用,还存在难以彻底清除巴贝斯虫的弊端,进一步加剧了治疗难度。
3、因此,针对巴贝斯虫病的治疗,开发新的巴贝斯虫抑制剂变得至关重要。
技术实现思路
1、本发明的目的之一在于提供一种喹啉类化合物,以解决现有技术中针对巴贝斯虫病的药物选择少、抑制效果差的问题;目的之二在于提供一种喹啉类化合物的制备方法;目的之三在于提供一种喹啉类化合物在制备抗寄生虫药物中的应用;目的之四在于提供一种抗寄生虫药物。
2、为了实现上述目的,本发明采用的技术方案如下:
3、一种喹啉类化合物,所述喹啉类化合物的结构式如(ⅰ)所示:
4、
5、其中,r为-ocf3或-cf3。
6、申请人通过化学合成得到两种喹啉类化合物,其分子量小,结构相对简单,当r为-ocf3时,化合物为6-氟-7-甲氧基-2-甲基-3-[4-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氧基)苯基]-1,4-二氢喹啉-4-酮;当r为-cf3时,化合物为6-氟-7-甲氧基-2-甲基-3-[4-([4-(三氟甲基)苯基]氧基)苯基]-1,4-二氢喹啉-4-酮;;
7、本发明通过研究,创造性地发现6-氟-7-甲氧基-2-甲基-3-[4-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氧基)苯基]-1,4-二氢喹啉-4-酮和6-氟-7-甲氧基-2-甲基-3-[4-([4-(三氟甲基)苯基]氧基)苯基]-1,4-二氢喹啉-4-酮均表现出显著的巴贝斯虫抑制活性,能有效地抑制巴贝斯虫的生长和繁殖,并且具有良好的生物可利用性和安全性特性,对宿主细胞没有明显的毒副作用,本申请为治疗巴贝斯虫病提供了一种新的治疗策略和选择,这不仅拓宽了对喹啉类化合物的药物疗效的理解,也奠定了喹啉类化合物在抗寄生虫领域有着更为广阔的应用前景和进一步拓展的潜力。
8、进一步地,所述喹啉类化合物还包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体。
9、一种如上述喹啉类化合物的制备方法,包括以下步骤:
10、s1、将化合物1溶解在dcm(二氯甲烷)中,加对溴苯酚、醋酸铜、dipea(n,n-二异丙基乙胺)和吡啶,充分反应,后处理,得化合物2;
11、s2、将步骤s1所得化合物2溶解在dmf((n,n-二甲基甲酰胺)中,加联硼酸频那醇酯、dppf(1,1-双(二苯基膦)二茂铁)和乙酸钾,充入氮气,充分反应,不处理,得化合物3的混合物;
12、s3、将化合物4溶解在苯中,加入乙酰乙酸乙酯和乙酸,回流60h,减压蒸馏移除溶剂后,加入二苯醚,回流15min,后处理,得化合物5;
13、s4、将步骤s3所得化合物5溶解在dmf中,加正丁胺和碘的碘化钾溶液,充分反应,后处理,得化合物6;
14、s5、将步骤s4所得化合物6溶解在dmf中,加碘乙烷和碳酸钾,充分反应,后处理,得化合物7;
15、s6、向步骤s2所得化合物3的混合物中加入步骤s5所得化合物7、dppf和碳酸钠溶液,充分反应,后处理,得化合物8;
16、s7、将步骤s6所得化合物8溶解在乙酸中,加入溴化氢,充分反应,后处理,得目标化合物9,即结构式(ⅰ)所示化合物;
17、
18、优选地,步骤s1中,所述化合物1选自以下结构中任意一个:
19、
20、优选地,步骤s1中,所述化合物1和对溴苯酚的摩尔质量比为1.5:1。
21、优选地,步骤s2中,所述化合物2和联硼酸频那醇酯的摩尔质量比为1:1.1。
22、一种如上述喹啉类化合物在制备抗寄生虫药物中的应用。
23、进一步地,所述寄生虫包括巴贝斯虫。
24、优选地,所述巴贝斯虫包括吉氏巴贝斯虫和邓肯巴贝斯虫。
25、本发明得到的两种喹啉类化合物特异性好,能有效杀吉氏巴贝斯虫和邓肯巴贝斯虫。
26、一种抗寄生虫药物,包含有上述喹啉类化合物。
27、本发明实现的有益效果:
28、1、本发明通过化学合成得到6-氟-7-甲氧基-2-甲基-3-[4-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氧基)苯基]-1,4-二氢喹啉-4-酮和6-氟-7-甲氧基-2-甲基-3-[4-([4-(三氟甲基)苯基]氧基)苯基]-1,4-二氢喹啉-4-酮,分子量小,结构相对简单,易溶于多种溶剂,合成方法简单并具有原料易得、反应条件温和等优点,非常适于大规模产业化生产。
29、2、本发明通过研究发现,6-氟-7-甲氧基-2-甲基-3-[4-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氧基)苯基]-1,4-二氢喹啉-4-酮和6-氟-7-甲氧基-2-甲基-3-[4-([4-(三氟甲基)苯基]氧基)苯基]-1,4-二氢喹啉-4-酮均表现出显著的巴贝斯虫抑制活性,能有效地抑制巴贝斯虫的生长和繁殖,并且具有良好的生物可利用性和安全性特性,对宿主细胞没有明显的毒副作用,为治疗巴贝斯虫病提供了一种新的治疗策略和选择,这不仅拓宽了对喹啉类化合物的药物疗效的理解,也奠定了喹啉类化合物在抗寄生虫领域有着更为广阔的应用前景和进一步拓展的潜力。
1.一种喹啉类化合物,其特征在于,所述喹啉类化合物的结构式如(ⅰ)所示:
2.根据权利要求1所述喹啉类化合物,其特征在于,所述喹啉类化合物还包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体。
3.一种根据权利要求1或2所述喹啉类化合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
4.根据权利要求3所述喹啉类化合物的制备方法,其特征在于,步骤s1中,所述化合物1选自以下结构中任意一个:
5.根据权利要求3所述喹啉类化合物的制备方法,其特征在于,步骤s1中,所述化合物1和对溴苯酚的摩尔质量比为1.5:1。
6.根据权利要求3所述喹啉类化合物的制备方法,其特征在于,步骤s2中,所述化合物2和联硼酸频那醇酯的摩尔质量比为1:1.1。
7.一种根据权利要求1或2所述喹啉类化合物在制备抗寄生虫药物中的应用。
8.根据权利要求7所述应用,其特征在于,所述寄生虫包括巴贝斯虫。
9.根据权利要求8所述应用,其特征在于,所述巴贝斯虫包括吉氏巴贝斯虫和邓肯巴贝斯虫。
10.一种抗寄生虫药物,其特征在于,包含有权利要求1或2所述喹啉类化合物。