本发明属于药物制剂，具体涉及巴洛沙韦异构体单晶的制备方法。
背景技术：
1、流行性感冒是一种由流感病毒引发的急性呼吸道传染病。巴洛沙韦酯，作为一种具有创新作用机制的新型抗流感病毒药物，对甲型和乙型流感病毒均展现出卓越的抗病毒效果。这种药物不仅对奥司他韦耐药株有效，还对包括h7n9和h5n1在内的禽流感病毒株具有良好的抑制作用。凭借其极高的抗病毒疗效，巴洛沙韦酯迅速在全球范围内得到推广和应用。目前，国内已经开始对巴洛沙韦的原料药进行合成研究，以期进一步推动其在临床上的应用和发展。
2、巴洛沙韦酯作为一种前体药物，口服后在人体内发挥关键药效作用的活性代谢物为巴洛沙韦。在合成巴洛沙韦酯的过程中，研究发现在巴洛沙韦酯成品中存在一种巴洛沙韦异构体杂质，影响产品质量。然而，巴洛沙韦异构体分子中独特的两个手性中心为其结构的确证和异构体研究带来了极大挑战。在使用二维核磁、高分辨质谱、圆二色谱、旋光仪等多种技术难以确定其手性碳的绝对构型后，开始尝试使用x-射线单晶衍射技术解决这个问题。由于该异构体独特的理化性质，其在常规的条件下很难培养单晶，因此制备出纯净且可用于详细结构分析的巴洛沙韦异构体单晶，成为了一项亟待解决的技术难题。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种巴洛沙韦异构体单晶的制备方法，从巴洛沙韦粗品中，通过结晶得到巴洛沙韦异构体单晶，操作简单，不仅能够制备出高纯度的巴洛沙韦异构体单晶，同时检测方便，通过x-射线单晶衍射仪即可快速准确地获得巴洛沙韦异构体的单晶数据，极大地加速了巴洛沙韦分子结构的确认过程，为手性碳的构型分析提供了可靠的依据，有助于促进巴洛沙韦的有关物质研究与结晶工艺开发。
2、本发明所采取的技术方案如下：
3、所述的巴洛沙韦异构体单晶的制备方法，包括以下步骤：
4、(1)将巴洛沙韦粗品加入到良溶剂中，搅拌溶解，得到混合物；
5、(2)将步骤(1)得到的混合物加热回流；
6、(3)过滤，保留母液；
7、(4)母液冷却后，加入反溶剂，得到混合液；
8、(5)将步骤(4)得到的混合液进行再过滤，保留母液；
9、(6)将步骤(5)得到的母液放入样品瓶中，用封口膜封口；
10、(7)将封口后的样品瓶进行超声，超声后，用玻璃丝在封口膜上扎孔；
11、(8)静置培养，即得巴洛沙韦异构体单晶，除去上清液，在显微镜下挑取尺寸合适、外观均匀的晶体，使用x-射线单晶衍射仪对其结构进行测试，以确定其结构。
12、所述的步骤(1)中，巴洛沙韦粗品为含有如式(1)和式(2)所示化合物的混合物，为外消旋体，液相纯度为40％～70％；其中，式(1)为巴洛沙韦的化学结构式；式(2)为巴洛沙韦异构体的化学结构式；
13、
14、所述的步骤(1)中，良溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈或丙酮中的一种，优选为甲醇或二氯甲烷。
15、所述的步骤(1)中，巴洛沙韦粗品与良溶剂的质量体积比为1:(5～20)g/ml。
16、所述的步骤(2)中，加热回流的温度为40～100℃，时间为40～120min。
17、所述的步骤(4)中，冷却后温度为0～30℃。
18、所述的步骤(4)中，反溶剂为石油醚、四氢呋喃(thf)、水(h2o)或甲基叔丁基醚(mtbe)中的一种，优选为水。
19、所述的步骤(4)中，反溶剂与母液的体积比为(1～20):1。
20、所述的步骤(7)中，超声的时间为10～20min，优选为30min；频率为28khz～32khz。
21、所述的步骤(8)中，静置培养的温度为-10～30℃，优选为20℃；时间为2～10天。
22、所述的巴洛沙韦异构体单晶分子中手性碳的构型为c7(r)、c15(r)，属于单斜晶系，p21空间群，晶胞参数为：α＝90°，β＝92.710(2)°，γ＝90°。
23、采用高效液相色谱对巴洛沙韦异构体进行分析，参数设置如下：
24、色谱柱：zorbax sb-phenyl c18柱，4.6×250mm，5um；
25、流速：1.0ml/min；
26、检测波长：210nm；
27、柱温：30℃；
28、溶剂：甲醇；
29、流动相a：0.1wt.％的磷酸溶液(ph＝4.0)；
30、流动相b：甲醇。
31、与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
32、(1)本发明所述的巴洛沙韦异构体单晶的制备方法，能够从巴洛沙韦粗品中制备出高纯度的巴洛沙韦异构体晶体，有助于巴洛沙韦消旋体混合物的分离提纯，也有助于进行巴洛沙韦酯有关物质的药物分析和研究，为药物的深入开发和应用提供有力支持；
33、(2)在药物研发中，对药物分子结构的深入了解是确保药物安全性和有效性的基础，通过本发明所述的巴洛沙韦异构体单晶的制备方法，研究人员在成功制备出巴洛沙韦异构体单晶的同时，利用x-射线单晶衍射仪即可迅速且准确地测试巴洛沙韦异构体单晶的绝对构型及其晶体晶胞参数，不仅能够更深入地了解巴洛沙韦异构体单晶的晶体特性，还极大地加速了巴洛沙韦分子结构的确认过程，为手性碳的构型分析提供了可靠的依据；
34、(3)本发明同时开发了一种巴洛沙韦异构体的hplc分析方法，能够实现对巴洛沙韦异构体的高效分离，可以作为一种巴洛沙韦异构体有关物质的分析方法。
1.一种巴洛沙韦异构体单晶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的巴洛沙韦异构体单晶的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)中，巴洛沙韦粗品为含有如式(1)和式(2)所示化合物的混合物，为外消旋体，液相纯度为40％～70％；
3.根据权利要求1所述的巴洛沙韦异构体单晶的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)中，良溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈或丙酮中的一种。
4.根据权利要求1所述的巴洛沙韦异构体单晶的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)中，巴洛沙韦粗品与良溶剂的质量体积比为1:(5～20)g/ml。
5.根据权利要求1所述的巴洛沙韦异构体单晶的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中，加热回流的温度为40～100℃，时间为40～120min。
6.根据权利要求1所述的巴洛沙韦异构体单晶的制备方法，其特征在于，所述的步骤(4)中，冷却后温度为0～30℃。
7.根据权利要求1所述的巴洛沙韦异构体单晶的制备方法，其特征在于，所述的步骤(4)中，反溶剂为石油醚、四氢呋喃、水或甲基叔丁基醚中的一种；反溶剂与母液的体积比为(1～10):1。
8.根据权利要求1所述的巴洛沙韦异构体单晶的制备方法，其特征在于，所述的步骤(7)中，超声的时间为10～20min，频率为28khz～32khz。
9.根据权利要求1所述的巴洛沙韦异构体单晶的制备方法，其特征在于，所述的步骤(8)中，静置培养的温度为-10～30℃，时间为2～10天。
10.根据权利要求1所述的巴洛沙韦异构体单晶的制备方法，其特征在于，所述的巴洛沙韦异构体单晶分子中手性碳的构型为c7(r)、c15(r)，属于单斜晶系，p21空间群，晶胞参数为：α＝90°，β＝92.710(2)°，γ＝90°。
