本发明属于化工合成，具体涉及一种氘代交链孢酚单甲醚的合成方法及其应用。
背景技术：
：：1、交链孢酚(aoh)和交链孢酚单甲醚(ame)是链格孢菌产生的主要毒素。即使在低温和低水分活性等不利条件下，也具有很强的生长能力。因此，链格孢菌属真菌成为冷藏水果、蔬菜和储存饲料的污染物。据报道，在谷物、玉米片、西红柿、苹果和其他作物中都出现了相应的毒素。此外，大多数链格孢子菌是导致几种经济植物疾病的植物病原体，如柑橘类水果和胡萝卜。同时，链格孢子菌也会影响人们的身体健康。因此，链格孢菌产生的aoh、ame及其衍生物在分析研究和生物样品制备的标准溶液中具有重要意义。2、由于真菌毒素分析过程中存在着待测物质浓度低、样品基质复杂、干扰物质多、代谢产物多样或不明确等特点。由于目前主流筛选方法的局限性，其检测阳性结果均须通过明确的验证方法来进行定性和定量分析，而质谱能够同时提供定性和定量信息。据统计，为了避免因食品复杂的基质效应、前处理和质谱检测器等因素对分析测定结果的影响，很多检测机构检测方法均使用同位素内标，从而有效地校正了方法中可能出现的误差，显著地提高了检测方法的稳定性。对于ame的检测采用的内标物，目前国标标准采用的是价格昂贵的13c-ame作为内标物，因此开发廉价的氘代ame为内标进行相关检测对我国相关食品安全领域的监管检测工作具有重要意义。3、氘代交链孢酚单甲醚(结构式如下，简称d3-ame)，英文名是d3-alternariolmonomethyl ether，是交链孢酚单甲醚的衍生物。4、氘代交链孢酚单甲醚的结构式如下：5、6、期刊文献(stable isotope dilution assays of alternariol andalternariol monomethyl ether in beverages,j.agric.food chem.,2009,57,5152-5160.)中公开了一种合成方法，利用钯催化的方法，从未标记的交链孢酚单甲醚中交换合成了氘代交链孢酚单甲醚。但是该反应需要在160℃的温度下进行氘交换反应，并且反应时间较长。7、期刊文献(concise syntheses of alternariol,alternariol-9-monomethylether and their d3-isotopologues.synthesis,2022,54,4285-4293.)公开了一种合成方法，该方法以2,4-苯甲酸甲酯为原料，先用氘代甲基化试剂进行氘代，通过五步反应，以42％的收率得到了氘代交链孢酚单甲醚。产率低且步骤繁琐，同时氘代化合物在反应的过程中可能存在不稳定的性质。8、因此，现有技术亟待解决。技术实现思路1、本发明的目的旨在针对现有技术的不足，提供了一种氘代交链孢酚单甲醚的合成方法及其应用。本发明提供的一种氘代交链孢酚单甲醚的合成方法，该方法简单高效，有效地降低了生产成本。2、本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：3、一种氘代交链孢酚单甲醚的合成方法，该氘代交链孢酚单甲醚的化学结构式如式(ⅰ)所示，4、5、所述合成方法包括以下步骤：6、(1)在水或有机溶剂条件下，加入3,5-二甲氧基甲苯和溴化试剂，在-78℃～0℃低温的条件下，反应3～12h，中和至ph 5～6，萃取，干燥，纯化，得到中间体1。7、(2)在无机碱的存在下，水或有机溶剂条件下，加入中间体1、2,4-二甲氧基苯甲酸、钌催化剂和三环己基膦，升温至80℃～120℃，反应5～24h，反应完成后，萃取，干燥，纯化，得到中间体2；8、(3)在水或有机溶剂存在下，加入中间体2，控制温度在0℃～20℃的条件下，加入脱甲基试剂，反应2～6h，加入甲醇淬灭反应，除去溶剂，纯化，得到中间体3；9、(4)在无机碱的存在下，水或有机溶剂条件下，加入中间体3和氘代甲基化试剂，升温至20℃～60℃，反应5～12h，后加入水搅拌3～6h，然后中和至ph 5～6，萃取，干燥，纯化，得到中间体4；10、(5)在水或有机溶剂存在下，加入中间体4，加入脱甲基及环化试剂，升温至50℃～130℃，反应2～12h，反应完成后，萃取，干燥，纯化，得到氘代交链孢酚单甲醚。11、如上所述的氘代交链孢酚单甲醚的合成方法，所述步骤(1)中，3,5二-甲氧基甲苯和溴化试剂的摩尔比为1：(1～2)。12、如上所述的氘代交链孢酚单甲醚的合成方法，所述步骤(2)中，中间体1和2,4-二甲氧基苯甲酸的摩尔比为1：(1.5～4)。13、如上所述的氘代交链孢酚单甲醚的合成方法，所述步骤(2)中，中间体1和钌催化剂的摩尔比为1：(2％～20％)。14、如上所述的氘代交链孢酚单甲醚的合成方法，所述步骤(2)中，钌催化剂和三环己基膦的摩尔比为1：(1～5)。15、如上所述的氘代交链孢酚单甲醚的合成方法，所述步骤(2)中，所述中间体1和无机碱的摩尔比为1：(1～2)。16、如上所述的氘代交链孢酚单甲醚的合成方法，所述步骤(3)中，中间体2和脱甲基试剂的摩尔比为1：(1～6)。17、如上所述的氘代交链孢酚单甲醚的合成方法，所述步骤(4)中，中间体3和无机碱的摩尔比为1：(4～6)。18、如上所述的氘代交链孢酚单甲醚的合成方法，所述步骤(4)中，中间体3和氘代甲基化试剂的摩尔比为1：(4～6)。19、如上所述的氘代交链孢酚单甲醚的合成方法，所述步骤(5)中，中间体4和脱甲基及环化试剂的摩尔比为1：(1～1.5)。20、如上所述的氘代交链孢酚单甲醚的合成方法，所述步骤(1)中，所述溴化试剂选自n-溴代琥珀酰亚胺、溴氰、四溴化碳、过溴化吡啶氢溴酸盐、二溴海因、三溴化磷、三溴化三甲基苯甲铵、溴化铜、液溴中的任意一种或几种的混合。21、如上所述的氘代交链孢酚单甲醚的合成方法，所述步骤(2)中，所述钌催化剂选自二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(ii)、三氯化钌(ⅲ)、ru(oh)x/al2o3中的任意一种或几种的混合。22、如上所述的氘代交链孢酚单甲醚的合成方法，所述步骤(3)中，所述脱甲基试剂选自三溴化硼、三氯化硼、碘化钠、三氯化铝、氢溴酸、氢碘酸碳中的任意一种或几种的混合。23、如上所述的氘代交链孢酚单甲醚的合成方法，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种或几种的混合。24、如上所述的氘代交链孢酚单甲醚的合成方法，所述步骤(4)中，所述氘代甲基化试剂选自氘代碘甲烷、氘代硫酸二甲酯、氘代二甲基亚砜中的任意一种或几种的混合。25、如上所述的氘代交链孢酚单甲醚的合成方法，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、环己烷、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜中任意一种或几种的混合。26、基于同一个发明构思，本发明提供了一种如上所述的合成方法合成的氘代交链孢酚单甲醚作为内标在检测生物样本中交链孢酚单甲醚的应用。27、与现有技术相比，本发明的有益效果为：28、本发明以氘代甲基化试剂和3,5-二甲氧基甲苯作为原料，合成了氘代交链孢酚单甲醚。本发明的合成方法步骤简单、高效，合成的氘标记交链孢酚单甲醚的纯度大于99％，标记点同位素丰度大于99％。本发明开发的氘代交链孢酚单甲醚可替代昂贵的13c标记交链孢酚单甲醚为内标进行相关检测，对相关食品安全领域的监管检测工作具有重要意义。当前第1页12当前第1页12
技术特征：1.一种氘代交链孢酚单甲醚的合成方法，其特征在于，该氘代交链孢酚单甲醚的化学结构式如式(ⅰ)所示，
2.根据权利要求1所述的氘代交链孢酚单甲醚的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，3,5二-甲氧基甲苯和溴化试剂的摩尔比为1：(1～2)。
3.根据权利要求2所述的氘代交链孢酚单甲醚的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，中间体1和2,4-二甲氧基苯甲酸的摩尔比为1：(1.5～4)。
4.根据权利要求2所述的氘代交链孢酚单甲醚的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，中间体1和钌催化剂的摩尔比为1：(2％～20％)。
5.根据权利要求2所述的氘代交链孢酚单甲醚的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，钌催化剂和三环己基膦的摩尔比为1：(1～5)。
6.根据权利要求2所述的氘代交链孢酚单甲醚的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中，中间体2和脱甲基试剂的摩尔比为1：(1～6)。
7.根据权利要求2所述的氘代交链孢酚单甲醚的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中，中间体3和氘代甲基化试剂的摩尔比为1：(4～6)。
8.根据权利要求2所述的氘代交链孢酚单甲醚的合成方法，其特征在于，所述步骤(5)中，中间体4和脱甲基及环化试剂的摩尔比为1：(1～1.5)。
9.根据权利要求2所述的氘代交链孢酚单甲醚的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述氘代甲基化试剂选自氘代碘甲烷、氘代硫酸二甲酯、氘代二甲基亚砜中的任意一种或几种的混合。
10.根据权利要求1～9任意一项所述的合成方法合成的氘代交链孢酚单甲醚作为内标在检测生物样本中交链孢酚单甲醚的应用。
技术总结本发明属于化工合成技术领域。本发明提供了一种氘代交链孢酚单甲醚的合成方法，括以下步骤：(1)3,5‑二甲氧基甲苯和溴化试剂反应，得到中间体1；(2)中间体1、2,4‑二甲氧基苯甲酸、钌催化剂和三环己基膦，升温反应完成后，得到中间体2；(3)加入中间体2，加入脱甲基试剂反应，得到中间体3；(4)加入中间体3和氘代甲基化试剂，得到中间体4；(5)加入中间体4，加入脱甲基甲基及环化试剂，升温反应，得到氘代交链孢酚单甲醚。基于同一个发明构思，本发明还提供了一种氘代交链孢酚单甲醚作为内标在检测生物样本中交链孢酚单甲醚的应用。发明提供的一种氘代交链孢酚单甲醚的合成方法，简单高效，有效地降低了生产成本。
技术研发人员：于秋香,李琳,杨综义,刘红兵
受保护的技术使用者：青岛普瑞邦生物工程有限公司
技术研发日：技术公布日：2024/10/24
