本发明涉及生物医药领域，尤其涉及磷酸阿糖腺苷在制备用于治疗肝脏缺血再灌注损伤的药物中的应用。
背景技术：
1、肝脏缺血再灌注损伤(iri)发生在肝脏血液急剧减少或供应中断时，器官供血不足导致肝脏组织的低氧环境，而在缺血缺氧的情况下，肝功能明显会受到抑制和损害，而随后的血流再灌注给组织复氧会引发更严重的氧化应激和炎症反应，进一步导致肝脏损伤。iri是肝脏移植或肝脏切除手术过程中不可避免过程，也是术后移植物功能障碍、肝功能衰竭的重要原因。
2、肝脏iri是一个复杂的过程，包括缺氧引起的损伤和免疫平衡失衡介导的无菌炎症。包括kupffer细胞和中性粒细胞在内的先天免疫细胞已被报道为损伤相关分子模式的响应细胞。nk细胞占淋巴细胞群的50％，是人体肝脏中数量最多的淋巴细胞群，主要参与先天免疫反应。nk细胞在抗病毒和抗肿瘤反应中起关键作用，但它们在肝脏iri中的作用尚不清楚。arias-diaz等人证明在大鼠肝脏iri模型中nk细胞浸润显著增加(arias-diaz j，ildefonso ja，jj.et al.both tacrolimus and sirolimusdecrease th 1/th2ratio.and increase regulatory t lymphocytes in the liverafter ischemia/reperfusion.laboratory investigation；a journal of technical methods andpathology，2009，89(4)：433-445.)。既往研究表明，nk细胞的消耗可显著降低肝脏炎症因子(tnf-a、il-1b、il-6、il-8和cxcl-2)的分泌水平，减少肝脏iri早期中性粒细胞浸润。nk细胞激活后可以通过释放穿孔素、颗粒酶(granzyme b，gzmb)和促炎化合物(如ifn-γ和tnf-α)发挥细胞毒性作用。gzmb是数量最多的一类细胞，在穿孔蛋白依赖的细胞毒性反应途径感染后，通过切割和激活几种促凋亡蛋白等多种途径引起细胞凋亡。它先前已被确定为缺血性疾病(如中风和心肌梗死)的主要毒性蛋白。santos-zas等人发现gzmb缺乏可减少细胞凋亡和促炎细胞因子表达，限制缺血后心脏损伤(santos-zas i，lemarié j，zlatanova i，et al.cytotoxic cd8(+)t cells promote granzyme b-dependentadverse post-ischemic cardiac remodeling.nat commun，2021，12(1)：1483.)。我们的研究结果表明，在小鼠肝脏iri模型和肝细胞缺氧复氧模型中高gzmb表达的nk细胞在移植物损伤中发挥作用。此外，基因干预或药理抑制nk细胞衍生的gzmb导致体内肝脏iri减轻。
3、阿糖腺苷是fda批准用于单纯疱疹病毒、水痘一带状疱疹病毒感染相关的疾病的治疗。磷酸阿糖腺苷(vidarabine phosphate，vida)是阿糖腺苷的单磷酸化合物，其具有高可溶性，并且还具有抗病毒和可能的抗肿瘤特性。磷酸阿糖腺苷具有可间歇肌注或静脉注射的治疗优势。但磷酸阿糖腺苷在防治肝脏缺血再灌注损伤方面尚未见报道。
技术实现思路
1、为了解决上述技术问题，本发明目的是提供磷酸阿糖腺苷治疗肝脏缺血再灌注损伤新的应用。本发明为老药新用和创新疗法提供基础。
2、本发明的具体技术方案为：
3、一方面，本发明提供了磷酸阿糖腺苷在制备用于治疗肝脏缺血再灌注损伤的药物中的应用。
4、具体的，所述肝脏缺血再灌注损伤为治疗肝移植或肝脏切除术后导致的缺血后再灌注造成肝脏损伤。
5、本发明提供的磷酸阿糖腺苷在制备用于治疗肝脏缺血再灌注损伤的药物中的应用，在应用时，所述药物在肝脏缺血再灌注前给药。
6、优选的，所述药物为注射制剂。给药剂量为100mg/kg。
7、另一方面，本发明还提供了一种用于治疗肝脏缺血再灌注损伤的药物，所述药物为磷酸阿糖腺苷本身及药学上可接受的盐。
8、优选的，所述药物为注射制剂。给药剂量为100mg/kg。
9、在发明过程中，发明人通过构建小鼠肝脏缺血再灌注模型，使用磷酸阿糖腺苷治疗小鼠肝脏缺血再灌注损伤。
10、磷酸阿糖腺苷在改善肝脏缺血再灌注损伤的研究中，其用法和用量为：在缺血前12小时，对8周龄小鼠进行尾静脉药物注射一次，每次剂量为100mg/kg体重。
11、本发明的有益效果：
12、本发明发现磷酸阿糖腺苷能明显降低血清肝酶水平，明显减少肝组织中gzmb积累及炎症相关因子包括i1-1β、tnf-α和mmp9的表达，表明肝内炎症反应减轻，并且降低肝内细胞凋亡相关蛋白cleaved-caspase 3水平，减轻肝脏组织学损伤。本发明的研究结果为磷酸阿糖腺苷改善肝脏缺血再灌注损伤提供了理论依据，特别是发现已被用于临床但局限适用于治疗病毒感染相关疾病的药物——磷酸阿糖腺苷，可适用于肝脏缺血再灌注损伤，老药新用，为肝脏缺血再灌注损伤治疗提供新策略。
13、综上所述，本发明首次发现了磷酸阿糖腺苷在治疗肝脏缺血再灌注损伤中的应用，其可以在改善肝酶水平和减轻肝脏炎性损伤方面起作用，有广泛的临床应用价值。
1.磷酸阿糖腺苷在制备用于治疗肝脏缺血再灌注损伤的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肝脏缺血再灌注损伤为治疗肝移植或肝脏切除术后导致的缺血后再灌注造成肝脏损伤。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，应用时，所述药物在肝脏缺血再灌注前给药。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物为注射制剂。
5.如权利要求3所述的应用，其特征在于，给药剂量为100mg/kg。
6.一种用于治疗肝脏缺血再灌注损伤的药物，其特征在于，所述药物为磷酸阿糖腺苷本身及药学上可接受的盐。
7.如权利要求6所述的药物，其特征在于，所述药物为注射制剂。
8.如权利要求7所述的药物，其特征在于，给药剂量为100mg/kg。
