本公开大体上涉及用于治疗阿尔茨海默病(alzheimer's disease)的方法。
背景技术：
1、阿尔茨海默病(ad)是一种进行性神经退行性病症，其在临床上表征为认知障碍、行为障碍、精神症状和日常生活活动障碍。这些临床表现构成ad痴呆。
2、国际阿尔茨海默病协会(ad international)估计，到2050年，全球痴呆患者人数将从目前的4700万增加至1.31亿。ad是痴呆的最常见病因，占痴呆病例的60％至80％。在美国，据估计有520万美国人患有由ad引起的痴呆，并且除非找到有效治疗，否则到2050年，发病率将为双倍或三倍。
3、因此，存在对治疗阿尔茨海默病患者的方法的持续需求。
技术实现思路
1、本公开尤其描述了治疗阿尔茨海默病的方法，其包括施用抗β-淀粉状蛋白抗体。本公开涵盖以下认识：在用抗β-淀粉状蛋白抗体(例如阿杜卡努单抗(aducanumab))治疗的受试者中，例如血浆p-tau水平、淀粉状蛋白β斑块水平与阿尔茨海默病的临床进展之间存在相关性。因此，本公开提供以下见解：人类受试者的血浆中的p-tau水平可用于评估和/或调整抗β-淀粉状蛋白抗体治疗。
2、此外，本公开提供了以下认识：血浆p-tau水平可适用于鉴别可从抗β-淀粉状蛋白抗体(例如阿杜卡努单抗)治疗中获得改进益处的子组。因此，本公开提供以下见解：血浆p-tau水平可适用于鉴别和/或选择用抗β-淀粉状蛋白抗体(例如阿杜卡努单抗)治疗的患者。本公开还提供：血浆p-tau水平可适用于监测接受用抗β淀粉状蛋白抗体(例如阿杜卡努单抗)治疗的受试者，和/或确定此类受试者是否应继续接受包括抗β-淀粉状蛋白抗体(例如阿杜卡努单抗)的治疗。
3、血浆p-tau测量可提供优于当前技术的益处，当前技术可能为侵袭性的、疼痛的和耗时的。允许受试者(例如患者)和医师获取关于受试者对用抗β-淀粉状蛋白抗体(例如阿杜卡努单抗)进行的治疗如何反应的信息，本文中所描述的技术可改善受试者结果并且提高已经经历具有挑战性的病征和症状并且可能在治疗中容易出现失误的受试者群体的受试者依从性。
4、此外，本公开提供以下见解：受试者的血浆p-tau水平显示阿杜卡努单抗治疗的剂量依赖性和时间依赖性的相关性。这些相关性为受试者和医师提供确定施用阿杜卡努单抗是否有效治疗受试者的阿尔茨海默病的有意义的方法。例如，受试者血浆中的血浆p-tau水平可适用于确定阿杜卡努单抗治疗方案使受试者的阿尔茨海默病得以治疗，同时使不良事件(例如aria)减至最小。
5、另外，本公开证明血浆p-tau水平可足以进行某些评估和/或监测。因此，在本文所描述的一些实施方案中，方法不包含其他生物标志物的评估和/或监测，例如本文所描述的方法可不包含csf p-tau水平、淀粉状蛋白斑块或αβ42/40比率的评估和/或监测。
6、在一些实施方案中，本公开提供了表明血浆p-tau的基线水平可能与阿杜卡努单抗治疗反应相关的证据。本公开证实在基线处具有较高血浆p-tau水平的患者(例如，在基线血浆p-tau水平的第四个四分位数中的那些患者)显示对阿杜卡努单抗治疗的改善反应。本公开涵盖以下认识：血浆p-tau的基线水平可适用于确定施用阿杜卡努单抗对治疗受试者的阿尔茨海默病是否有效。因此，在一些实施方案中，血浆p-tau的基线水平可用于选择用阿杜卡努单抗治疗的患者或患者群体。在一些实施方案中，本文所描述的方法可包括测量血浆p-tau的基线水平。
7、在一些实施方案中，本公开提供了方法，其包括(i)测定人类受试者的血浆中的p-tau水平，以及(ii)向所述人类受试者施用一个或多个剂量的抗β-淀粉状蛋白抗体。
8、在一些实施方案中，在人类受试者接受抗β-淀粉状蛋白抗体的剂量之前测定所述人类受试者的血浆中的p-tau水平。在一些实施方案中，所提供的方法还包括在第一时间点和第二时间点测定人类受试者的血浆中的p-tau水平。在一些实施方案中，测定p-tau水平的第一时间点是在人类受试者接受抗β-淀粉状蛋白抗体的剂量之前。在一些实施方案中，测定p-tau水平的第二时间点是在人类受试者已接受至少一个剂量的抗β-淀粉状蛋白抗体之后。在一些实施方案中，测定血浆p-tau水平的第二时间点是在已向人类受试者施用至少10个剂量的抗β-淀粉状蛋白抗体之后。在一些实施方案中，测定血浆p-tau水平的第二时间点是在已向人类受试者施用至少14个剂量的抗β-淀粉状蛋白抗体之后。在一些实施方案中，测定血浆p-tau水平的第二时间点是在已向人类受试者施用至少19个剂量的抗β-淀粉状蛋白抗体之后。
9、在一些实施方案中，周期性地，例如每4周一次，历经56周、78周、104周、128周、134周或更长时间的时间段，向人类受试者施用抗β-淀粉状蛋白抗体。
10、在一些实施方案中，在第一时间点和第二时间点测定人类受试者的血浆中的p-tau水平，其中第一时间点出现在第二时间点之前，并且如果第一时间点的血浆p-tau水平大于第二时间点的血浆p-tau水平，则所述方法还包括向人类受试者第二次或后续施用抗β-淀粉状蛋白抗体。在一些实施方案中，抗β-淀粉状蛋白抗体的第二次或后续施用包括的抗β-淀粉状蛋白抗体的剂量等于或大于在第一次施用中向人类受试者施用的抗β-淀粉状蛋白抗体的剂量。
11、在一些实施方案中，在第一时间点和第二时间点测定人类受试者的血浆中的p-tau水平，其中第一时间点出现在第二时间点之前，并且如果第一时间点的血浆p-tau水平小于第二时间点的血浆p-tau水平，则所述方法还包括向人类受试者第二次或后续施用抗β-淀粉状蛋白抗体。在一些实施方案中，第二次或后续施用抗β-淀粉状蛋白抗体包括的抗β-淀粉状蛋白抗体的剂量等于或小于在第一次施用中向人类受试者施用的抗β-淀粉状蛋白抗体的剂量。
12、在一些实施方案中，在第一时间点和第二时间点测定人类受试者的血浆中的p-tau水平，其中第一时间点为基线或参考测量值，并且第二时间点出现在施用一个或多个剂量的抗β-淀粉状蛋白抗体之后。在一些实施方案中，第一时间点为在施用抗β-淀粉状蛋白抗体之前出现的时间点处的基线。在一些实施方案中，在第一时间点的血浆中的p-tau水平为经调整的基线。在一些实施方案中，在第一时间点的血浆中的p-tau水平为未调整的基线。在一些实施方案中，在第二时间点的血浆中的p-tau水平相对于第一时间点(例如，基线)减少至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％或至少15％。在一些实施方案中，在第二时间点的血浆中的p-tau水平相对于第一时间点(例如，基线)减少至少10％。
13、在一些实施方案中，将人类受试者的血浆中的p-tau水平与血浆中的p-tau的参考测量值进行比较。在一些实施方案中，血浆中p-tau的参考测量是例如来自健康人类受试者或被诊断患有ad而尚未接受治疗的人类受试者。
14、在一些实施方案中，将人类受试者的血浆中的p-tau水平与已施用安慰剂的受试者的p-tau的参考水平进行比较。在一些实施方案中，人类受试者的血浆中的p-tau水平相对于在同一时间点处安慰剂组患者的p-tau水平减少至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少24％或至少25％。
15、在一些实施方案中，人类受试者的血浆中的p-tau水平具有的相比于基线经调整的平均变化相对于在同一时间点处安慰剂组患者的相比于基线经调整的平均变化有所减少。在一些实施方案中，人类受试者的血浆中的p-tau水平具有的相比于基线经调整的平均变化相对于在同一时间点处安慰剂组患者的相比于基线经调整的平均变化减少至少-0.2、-0.25、-0.3、-0.35、-0.4、-0.45、-0.5、-0.55、-0.6、-0.65、-0.7、-0.75、-0.8、-0.85、-0.9、-0.95。在一些实施方案中，所述时间点是在56周、78周、104周、128周、134周或更长的时间段之后。
16、在一些实施方案中，在施用56周之后，人类受试者的血浆中的p-tau水平具有的相比于基线经调整的平均变化相对于在同一时间点处安慰剂组患者的相比于基线经调整的平均变化在-0.1至-0.6范围内减少。
17、在一些实施方案中，在施用78周之后，人类受试者的血浆中的p-tau水平具有的相比于基线经调整的平均变化相对于在同一时间点处安慰剂组患者的相比于基线经调整的平均变化在-0.2至-0.7范围内减少。
18、在一些实施方案中，本公开提供了方法，其包括：(i)测定基线处人类受试者的血浆中的p-tau水平，以及向血浆p-tau水平高于参考水平的受试者(ii)施用一个或多个剂量的抗β-淀粉状蛋白抗体。
19、在一些实施方案中，血浆中的p-tau水平包含在一个或多个位点处具有选自以下的磷酸化的tau：y18、s46、t50、s69、t71、s113、t123、t153、t175、t181、s184、s85、s191、y197、s198、s199、s202、t205、s208、s210、t212、s214、t217、t231、s235、s237、s238、s258、s262、s289、s356、y397、s400、t403、s404、s409、s412、s413、t414/s416、s422、t427、s433和s435。在一些实施方案中，血浆中的p-tau水平包含p-tau181和/或p-tau217。在一些实施方案中，p-tau水平为血浆p-tau181水平。
20、在一些实施方案中，人类受试者患有或疑似患有与β淀粉状蛋白的累积和沉积相关的疾病，例如阿尔茨海默病、唐氏综合征(down'ssyndrome)、轻度认知障碍、淀粉状蛋白脑血管病、血管性痴呆和/或多梗塞性痴呆。
21、在一些实施方案中，人类受试者已诊断患有由阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍。在一些实施方案中，受试者根据在治疗前0.5的cdr总体评分和0.5或更大的记忆盒(memory box)评分，已诊断患有由阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍-中度可能性。在一些实施方案中，受试者根据在治疗前1年内主观记忆衰退伴随逐渐发病和缓慢进展的病史，例如如照护者所证实，已诊断患有由阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍-中度可能性。在一些实施方案中，受试者根据关于可能的阿尔茨海默病痴呆的nia-aa核心临床标准，已诊断患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施方案中，受试者根据在治疗前0.5至1.0的cdr评分和0.5或更大的记忆盒评分，已诊断患有轻度阿尔茨海默病痴呆。
22、在一些实施方案中，向人类受试者施用的一个或多个剂量的抗β-淀粉状蛋白抗体包含一个或多个剂量的抗β-淀粉状蛋白抗体，其选自：阿杜卡努单抗、仑卡奈单抗(lecanemab)、更汀芦单抗(gantenerumab)、多奈单抗(donanemab)、ly3002813、巴匹组单抗(bapineuzumab)、克瑞组单抗(crenezumab)、medi-1814和索拉珠单抗(solanezumab)。
23、在一些实施方案中，抗β-淀粉状蛋白抗体包含具有seq id no:3的氨基酸序列的vhcdr1、具有seq id no:4的氨基酸序列的vhcdr2和具有seq id no:5的氨基酸序列的vhcdr3，以及具有seq id no:6的氨基酸序列的vlcdr1、具有seq id no:7的氨基酸序列的vlcdr2和具有seq id no:8的氨基酸序列的vlcdr3。在一些实施方案中，抗β-淀粉状蛋白抗体包含有包含seq id no:1的氨基酸序列的vh和包含seq id no:2的氨基酸序列的vl。在一些实施方案中，抗β-淀粉状蛋白抗体包含有包含seq id no:10的氨基酸序列的重链和包含seq id no:11的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，抗β-淀粉状蛋白抗体为阿杜卡努单抗。
24、在一些实施方案中，施用抗β-淀粉状蛋白抗体是通过静脉内施用。在一些实施方案中，施用抗β-淀粉状蛋白抗体是通过皮下施用。
25、在一些实施方案中，所提供的方法包括以每kg所述人类受试者体重3mg抗体的量施用所述抗β-淀粉状蛋白抗体的剂量。在一些实施方案中，所提供的方法包括以每kg所述人类受试者体重6mg抗体的量施用所述抗β-淀粉状蛋白抗体的剂量。在一些实施方案中，所提供的方法包括以每kg所述人类受试者体重10mg抗体的量施用所述抗β-淀粉状蛋白抗体的剂量。
26、在一些实施方案中，所提供的方法包括以多剂量方案施用所述抗β-淀粉状蛋白抗体，所述多剂量方案包含以4周的间隔向所述人类患者施用多个剂量的每kg所述人类患者体重1mg抗体、以4周的间隔向所述人类患者施用多个剂量的每kg所述人类患者体重3mg抗体、以4周的间隔向所述人类患者施用多个剂量的每kg所述人类患者体重6mg抗体和以4周的间隔向所述人类患者施用多个剂量的每kg所述人类患者体重10mg抗体。
27、在一些实施方案中，所提供的方法包括(a)以每kg所述人类受试者体重1mg抗体的量向所述人类受试者施用所述抗β-淀粉状蛋白抗体的剂量；(b)在步骤(a)之后4周，以每kg所述人类受试者体重1mg抗体的量向所述人类受试者施用所述抗体的剂量；(c)在步骤(b)之后4周，以每kg所述人类受试者体重3mg抗体的量向所述人类受试者施用所述抗体的剂量；(d)在步骤(c)之后4周，以每kg所述人类受试者体重3mg抗体的量向所述人类受试者施用所述抗体的剂量；(e)在步骤(d)之后4周，以每kg所述人类受试者体重6mg抗体的量向所述人类受试者施用所述抗体的剂量；(f)在步骤(e)之后4周，以每kg所述人类受试者体重6mg抗体的量向所述人类受试者施用所述抗体的剂量；以及(g)在步骤(f)之后以4周的连续间隔，以每kg所述人类受试者体重10mg抗体的量向所述人类受试者施用所述抗体的剂量。
28、在一些实施方案中，所提供的方法包括以每kg所述人类受试者体重至少150mg抗体的累积剂量施用所述抗体的剂量。在一些实施方案中，所提供的方法包括以每kg所述人类受试者体重至少200mg抗体的累积剂量施用所述抗体的剂量。在一些实施方案中，所提供的方法包括历经至少52周，每4周一次，以每kg所述人类受试者体重10mg抗体的量施用所述抗体的剂量。在一些实施方案中，所提供的方法包括历经至少112周，每4周一次，以每kg所述人类受试者体重6mg抗体的量施用所述抗体的剂量。在一些实施方案中，所提供的方法包括以多个剂量向所述人类受试者施用所述抗体，并且其中所述多个剂量包含：(a)至少两个剂量的每4周每kg所述人类受试者体重3mg抗体；和(b)至少三十个剂量的每4周每kg所述人类受试者体重6mg抗体。
29、在一些实施方案中，人类受试者为apoe携带者。在一些实施方案中，人类受试者患有唐氏综合征。在一些实施方案中，人类受试者年龄≥65岁。在一些实施方案中，人类受试者年龄为65至74岁。在一些实施方案中，人类受试者年龄≥75岁。
30、在一些实施方案中，人类受试者年龄为65至74岁，并且所述受试者在第二时间点的血浆p-tau水平相对于第一基线时间点减少至少5％至至少20％。在一些实施方案中，人类受试者年龄为65至74岁，并且所述受试者在第二时间点的血浆p-tau水平相对于第一基线时间点减少至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％或至少15％。在一些实施方案中，人类受试者年龄为65至74岁，并且所述受试者具有相对于在同一时间点处的安慰剂组患者减少至少10％至至少30％的血浆p-tau水平。在一些实施方案中，人类受试者年龄为65至74岁，并且所述受试者具有相对于在同一时间点处的安慰剂组患者减少至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％或至少25％的血浆p-tau水平。
31、在一些实施方案中，人类受试者的血浆中的p-tau水平具有的相比于基线经调整的平均变化相对于在同一时间点处安慰剂组患者的相比于基线经调整的平均变化减少至少-0.2、-0.25、-0.3、-0.35、-0.4、-0.45、-0.5、-0.55、-0.6、-0.65、-0.7、-0.75、-0.8、-0.85、-0.9、-0.95。在一些实施方案中，时间点是在56周、78周、104周、128周、134周或更长的时间段之后。
32、在一些实施方案中，在施用56周之后，人类受试者的血浆中的p-tau水平具有的相比于基线经调整的平均变化相对于在同一时间点处安慰剂组患者的相比于基线经调整的平均变化在-0.1至-0.6范围内减少。
33、在一些实施方案中，在施用78周之后，人类受试者的血浆中的p-tau水平具有的相比于基线经调整的平均变化相对于在同一时间点处安慰剂组患者的相比于基线经调整的平均变化在-0.2至-0.7范围内减少。
34、在一些实施方案中，人类受试者年龄≥75岁，并且所述受试者在第二时间点的血浆p-tau水平相对于第一基线时间点减少至少5％至至少25％。在一些实施方案中，人类受试者年龄≥75岁，并且所述受试者在第二时间点的血浆p-tau水平相对于第一基线时间点减少至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％或至少20％。在一些实施方案中，人类受试者年龄≥75岁，并且所述受试者具有相对于在同一时间点处的安慰剂组患者减少至少20％至至少40％的血浆p-tau水平。在一些实施方案中，人类受试者年龄≥75岁，并且所述受试者的血浆p-tau水平相对于在同一时间点处的安慰剂组患者减少至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％或至少35％。
35、在一些实施方案中，人类受试者为apoe非携带者，并且所述受试者在第二时间点的血浆p-tau水平相对于第一基线时间点减少至少5％至至少25％。在一些实施方案中，人类受试者为apoe非携带者，并且所述受试者在第二时间点的血浆p-tau水平相对于第一基线时间点减少至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％或至少20％。在一些实施方案中，人类受试者为apoe非携带者，并且所述受试者的血浆p-tau水平相对于在同一时间点处的安慰剂组患者减少至少10％至至少40％。在一些实施方案中，人类受试者为apoe非携带者，并且所述受试者的血浆p-tau水平相对于在同一时间点处的安慰剂组患者减少至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％或至少35％。
36、在一些实施方案中，人类受试者为apoe携带者，并且所述受试者在第二时间点的血浆p-tau水平相对于第一基线时间点减少至少5％至至少20％。在一些实施方案中，人类受试者为apoe携带者，并且所述受试者在第二时间点的血浆p-tau水平相对于第一基线时间点减少至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％或至少15％。在一些实施方案中，人类受试者为apoe携带者，并且所述受试者的血浆p-tau水平相对于在同一时间点处的安慰剂组患者减少至少10％至至少30％。在一些实施方案中，人类受试者为apoe携带者，并且所述受试者的血浆p-tau水平相对于在同一时间点处的安慰剂组患者减少至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％或至少25％。
37、在一些实施方案中，人类受试者在治疗过程期间没有出现需要中止治疗的淀粉状蛋白相关成像异常(aria)。
38、在一些实施方案中，所提供的方法包括治疗人类受试者的阿尔茨海默病(ad)的方法。在一些实施方案中，所提供的方法包括监测人类受试者中的治疗反应的方法。在一些实施方案中，所提供的方法包括确定人类受试者的治疗计划的方法。在一些实施方案中，所提供的方法包括监测人类受试者的认知状态的方法。
39、在一些实施方案中，所提供的方法包括表征或评估抗β-淀粉状蛋白抗体在人类受试者中的功效的方法。
40、在一些实施方案中，本公开提供了方法，其包括测定已接受至少一个剂量的抗β淀粉状蛋白抗体的人类受试者的血浆中的p-tau水平，以及基于所测定的血浆p-tau水平，调整施用至所述人类受试者的剂量中抗β-淀粉状蛋白抗体的量。
41、在一些实施方案中，本公开提供了用于选择用抗β-淀粉状蛋白抗体治疗的患者的方法，所述方法包括测定人类受试者的血浆中的p-tau水平。
42、在一些实施方案中，本公开提供了用于测定待施用至人类受试者的抗β-淀粉状蛋白抗体的剂量的方法，所述方法包括测定人类受试者的血浆中的p-tau水平。
43、在一些实施方案中，本公开提供了用于选择接受抗β-淀粉状蛋白抗体的患者进行认知支持服务的方法，所述方法包括测定人类受试者的血浆中的p-tau水平。
44、在一些实施方案中，本公开提供了方法，其包括测定已接受至少一个剂量的抗β-淀粉状蛋白抗体的人类受试者的血浆中的p-tau水平。在一些实施方案中，所提供的方法包括比较人类受试者的血浆中的p-tau水平与参考血浆p-tau水平。在一些实施方案中，参考血浆p-tau水平为在接受抗β-淀粉状蛋白抗体的剂量之前人类受试者的血浆中的p-tau水平。在一些实施方案中，参考血浆p-tau水平为多个人类受试者的血浆中的平均p-tau水平。
45、在一些实施方案中，多个人类受试者为无ad迹象的多个健康人类受试者。在一些实施方案中，多个人类受试者为具有已知淀粉状蛋白斑块水平的多个人类受试者。在一些实施方案中，多个人类受试者为具有已知tau缠结水平的多个人类受试者。在一些实施方案中，多个人类受试者为具有预先确定的认知水平的多个人类受试者。
46、在一些实施方案中，如果人类受试者的血浆中的p-tau水平高于参考血浆p-tau水平，则人类受试者被归类为容易发生认知恶化。在一些实施方案中，如果人类受试者的血浆中的p-tau水平高于参考血浆p-tau水平，则人类受试者被归类为淀粉状蛋白斑块数目容易增加。在一些实施方案中，如果人类受试者的血浆中的p-tau水平高于参考血浆p-tau水平，则人类受试者被归类为tau缠结数目容易增加。
47、在一些实施方案中，所提供的方法包括：如果人类受试者的血浆中的p-tau水平高于参考血浆p-tau水平，则向人类受试者施用另一剂量的抗β-淀粉状蛋白抗体。在一些实施方案中，向人类受试者施用另一剂量的抗β-淀粉状蛋白抗体包括向所述人类受试者施用等于或大于所述人类受试者所接受的所述抗β-淀粉状蛋白抗体的先前剂量的所述抗β-淀粉状蛋白抗体的剂量。
48、在一些实施方案中，血浆中的p-tau水平包含在一个或多个位点处具有选自以下的磷酸化的tau：y18、s46、t50、s69、t71、s113、t123、t153、t175、t181、s184、s85、s191、y197、s198、s199、s202、t205、s208、s210、t212、s214、t217、t231、s235、s237、s238、s258、s262、s289、s356、y397、s400、t403、s404、s409、s412、s413、t414/s416、s422、t427、s433和s435。在一些实施方案中，血浆中的p-tau水平包含p-tau181和/或p-tau217。在一些实施方案中，p-tau水平为血浆p-tau181水平。
49、在一些实施方案中，人类受试者为apoe携带者。在一些实施方案中，人类受试者患有唐氏综合征。在一些实施方案中，人类受试者年龄≥65岁。在一些实施方案中，人类受试者年龄为65至74岁。在一些实施方案中，人类受试者年龄≥75岁。
50、在一些实施方案中，本公开提供了药盒，其包含用于施用至人类受试者的包含抗β-淀粉状蛋白抗体的组合物和使用说明书。在一些实施方案中，所述说明书指导施用至具有一个或多个特征的人类受试者。
51、在一些实施方案中，所述说明书指导施用至患有唐氏综合征的人类受试者。在一些实施方案中，所述说明书指导施用至年龄≥65岁的人类受试者。在一些实施方案中，所述说明书指导施用至年龄为65至74岁的人类受试者。在一些实施方案中，所述说明书指导施用至年龄≥75岁的人类受试者。
52、在一些实施方案中，所述说明书指导施用至血浆p-tau水平高于参考或阈值水平的人类受试者。在一些实施方案中，血浆中的p-tau水平包含p-tau181和/或p-tau217。在一些实施方案中，p-tau水平为血浆p-tau181水平。
53、在一些实施方案中，根据本公开使用的药盒可包括处理样品、对样品进行测试的说明书、解释结果的说明书等。
54、在一些实施方案中，所述说明书用于在第一时间点和第二时间点测定人类受试者的血浆中的p-tau水平。在一些实施方案中，测定p-tau水平的第一时间点是在人类受试者接受抗β-淀粉状蛋白抗体的剂量之前。在一些实施方案中，测定p-tau水平的第二时间点是在人类受试者已接受至少一个剂量的抗β-淀粉状蛋白抗体之后。在一些实施方案中，测定血浆p-tau水平的第二时间点是在已向人类受试者施用至少10个剂量的抗β-淀粉状蛋白抗体之后。在一些实施方案中，测定血浆p-tau水平的第二时间点是在已向人类受试者施用至少14个剂量的抗β-淀粉状蛋白抗体之后。在一些实施方案中，测定血浆p-tau水平的第二时间点是在已向人类受试者施用至少19个剂量的抗β-淀粉状蛋白抗体之后。
55、在一些实施方案中，所述说明书指导继续施用至在第一时间点与第二时间点之间的血浆p-tau水平变化符合或超出参考或阈值水平的人类受试者。在一些实施方案中，血浆中的p-tau水平包含p-tau181和/或p-tau217。在一些实施方案中，p-tau水平为血浆p-tau181水平。
56、根据以下实施方式以及所附权利要求，将更充分地理解本公开中所提供的这些和其他特征和优点。应注意，权利要求的范围由其中叙述限定，而非由在本说明书中所阐述的特征和优点的特定论述限定。
1.一种方法，所述方法包括：
2.如权利要求1所述的方法，其中测定所述人类受试者的血浆中的p-tau水平是在第一时间点并且还包括在第二时间点测定所述人类受试者的血浆中的p-tau水平。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述第一时间点是在所述人类受试者接受所述抗β-淀粉状蛋白抗体的剂量之前。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述第二时间点是在所述人类受试者已接受至少一个剂量的所述抗β-淀粉状蛋白抗体之后。
5.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中测定血浆p-tau水平的所述第二时间点是：
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述第一时间点出现在所述第二时间点之前，并且如果在第一时间点的血浆p-tau水平大于在所述第二时间点的血浆p-tau水平，则所述方法还包括向所述人类受试者第二次施用所述抗β-淀粉状蛋白抗体。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述抗β-淀粉状蛋白抗体的所述第二次施用包括的所述抗β-淀粉状蛋白抗体的剂量等于或大于在所述第一次施用中向所述人类受试者施用的所述抗β-淀粉状蛋白抗体的剂量。
8.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述第一时间点出现在所述第二时间点之前，并且如果在第一时间点的血浆p-tau水平小于在所述第二时间点的血浆p-tau水平，则所述方法还包括向所述人类受试者第二次施用所述抗β-淀粉状蛋白抗体。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述抗β-淀粉状蛋白抗体的所述第二次施用包括的所述抗β-淀粉状蛋白抗体的剂量等于或小于在所述第一次施用中向所述人类受试者施用的所述抗β-淀粉状蛋白抗体的剂量。
10.一种方法，所述方法包括
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述受试者已诊断患有由阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述受试者根据在治疗前0.5的cdr总体评分和0.5或更大的记忆盒评分，已诊断患有由阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍-中度可能性。
13.如权利要求11或12所述的方法，其中所述受试者根据在治疗前1年内主观记忆衰退伴随逐渐发病和缓慢进展的病史，例如如照护者所证实，已诊断患有由阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍-中度可能性。
14.如权利要求11或12所述的方法，其中所述受试者根据关于可能的阿尔茨海默病痴呆的nia-aa核心临床标准，已诊断患有轻度阿尔茨海默病痴呆。
15.如权利要求11或12所述的方法，其中所述受试者根据在治疗前0.5至1.0的cdr评分和0.5或更大的记忆盒评分，已诊断患有轻度阿尔茨海默病痴呆。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述抗β-淀粉状蛋白抗体是经静脉内或皮下施用的。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，所述方法包括以如下量施用所述抗β-淀粉状蛋白抗体的剂量：
18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，所述方法包括以多剂量方案施用所述抗β-淀粉状蛋白抗体，所述多剂量方案包含以4周的间隔向所述人类患者施用多个剂量的每kg所述人类患者体重3mg抗体、以4周的间隔向所述人类患者施用多个剂量的每kg所述人类患者体重6mg抗体和以4周的间隔向所述人类患者施用多个剂量的每kg所述人类患者体重10mg抗体。
19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，所述方法包括：
20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，所述方法包括历经至少52周，每4周一次，以每kg所述人类受试者体重10mg抗体的量施用所述抗体的剂量。
21.如权利要求1-20中任一项所述的方法，所述方法包括历经至少112周，每4周一次，以每kg所述人类受试者体重6mg抗体的量施用所述抗体的剂量。
22.如权利要求1-18中任一项所述的方法，所述方法包括以多个剂量向所述人类受试者施用所述抗体，并且其中所述多个剂量包含：
23.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述人类受试者在治疗过程期间没有出现需要中止治疗的淀粉状蛋白相关成像异常(aria)。
24.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述方法为治疗所述人类受试者的阿尔茨海默病(ad)的方法。
25.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述方法为监测所述人类受试者的治疗反应的方法。
26.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述方法为确定所述人类受试者的治疗计划的方法。
27.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述方法为监测所述人类受试者的认知状态的方法。
28.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述方法为选择用所述抗β-淀粉状蛋白抗体治疗的患者的方法。
29.一种方法，所述方法包括：
30.如权利要求29所述的方法，其中所述参考血浆p-tau水平为在接受抗β-淀粉状蛋白抗体的剂量之前所述人类受试者的血浆中的p-tau水平。
31.如权利要求29所述的方法，其中所述参考血浆p-tau水平为多个人类受试者的血浆中的平均p-tau水平。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述多个人类受试者为
33.如权利要求29-32中任一项所述的方法，其中如果所述人类受试者的血浆中的p-tau水平高于参考血浆p-tau水平，则所述人类受试者被归类为容易发生认知恶化。
34.如权利要求29-32中任一项所述的方法，其中如果所述人类受试者的血浆中的p-tau水平高于参考血浆p-tau水平，则所述人类受试者被归类为淀粉状蛋白斑块数目容易增加。
35.如权利要求29-32中任一项所述的方法，其中如果所述人类受试者的血浆中的p-tau水平高于参考血浆p-tau水平，则所述人类受试者被归类为tau缠结数目容易增加。
36.如权利要求29-32中任一项所述的方法，所述方法包括：如果所述人类受试者的血浆中的p-tau水平高于参考血浆p-tau水平，则向所述人类受试者施用另一剂量的所述抗β-淀粉状蛋白抗体。
37.如权利要求36所述的方法，其中向所述人类受试者施用另一剂量的所述抗β-淀粉状蛋白抗体包括向所述人类受试者施用等于或大于所述人类受试者所接受的所述抗β-淀粉状蛋白抗体的先前剂量的所述抗β-淀粉状蛋白抗体的剂量。
38.如权利要求1-37中任一项所述的方法，其中所述抗β-淀粉状蛋白抗体包含有包含seq id no:1的氨基酸序列的vh和包含seq id no:2的氨基酸序列的vl。
39.如权利要求1-38中任一项所述的方法，其中所述抗β-淀粉状蛋白抗体包含有包含seq id no:10的氨基酸序列的重链和包含seq id no:11的氨基酸序列的轻链。
40.如权利要求1-39中任一项所述的方法，其中所述人类受试者为apoe携带者。
41.如权利要求1-39中任一项所述的方法，其中所述人类受试者为apoe非携带者。
42.如权利要求1-41中任一项所述的方法，其中所述人类受试者
43.如权利要求1-42中任一项所述的方法，其中所述血浆p-tau水平为血浆p-tau181或p-tau217水平。
44.一种组合物，所述组合物用于根据权利要求1至43中任一项所述的方法中。
45.一种药盒，所述药盒包含权利要求44所述的组合物和使用说明书。
46.抗β-淀粉状蛋白抗体用于制造供治疗人类受试者的阿尔茨海默病(ad)用的药剂的用途，其中所述治疗包括
47.抗β-淀粉状蛋白抗体用于制造供治疗人类受试者的阿尔茨海默病(ad)用的药剂的用途，其中所述治疗包括：
48.如权利要求46或47所述的用途，其中所述受试者已诊断患有由阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍。
49.如权利要求48所述的用途，其中所述由阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍是通过以下诊断：
50.如权利要求46-49中任一项所述的用途，其中所述抗β-淀粉状蛋白抗体是经静脉内或皮下施用的。
51.如权利要求46-50中任一项所述的用途，其中所述抗β-淀粉状蛋白抗体包含有包含seq id no:1的氨基酸序列的vh和包含seq id no:2的氨基酸序列的vl。
52.如权利要求46-51中任一项所述的用途，其中所述抗β-淀粉状蛋白抗体包含有包含seq id no:10的氨基酸序列的重链和包含seq id no:11的氨基酸序列的轻链。
53.如权利要求46-52中任一项所述的用途，其中所述人类受试者为apoe携带者。
54.如权利要求46-52中任一项所述的用途，其中所述人类受试者为apoe非携带者。
55.如权利要求46-54中任一项所述的用途，其中所述人类受试者
56.如权利要求46-55中任一项所述的用途，其中所述血浆p-tau水平为血浆p-tau181或p-tau217水平。
57.一种用于治疗人类受试者的阿尔茨海默病(ad)的方法中的抗β-淀粉状蛋白抗体，其中所述治疗包括
58.一种用于监测患有阿尔茨海默病(ad)的人类受试者中的治疗反应的方法中的抗β-淀粉状蛋白抗体，其中所述方法包括
59.一种用于测定患有阿尔茨海默病(ad)的人类受试者中的治疗计划的方法中的抗β-淀粉状蛋白抗体，其中所述方法包括
60.一种用于监测患有阿尔茨海默病(ad)的人类受试者中的认知状态的方法中的抗β-淀粉状蛋白抗体，其中所述方法包括
61.如权利要求57-60中任一项所述的抗β-淀粉状蛋白抗体，其中所述血浆p-tau水平是在第一时间点和第二时间点测定的。
62.如权利要求57-61中任一项所述的抗β-淀粉状蛋白抗体，其中所述血浆p-tau水平为血浆p-tau181或p-tau217水平。
63.一种配制为给药方案的药剂，所述药剂包含用于方法中的抗β-淀粉状蛋白抗体，其中所述给药方案包含多个剂量的抗β-淀粉状蛋白抗体，并且其中已在第一时间点和第二时间点测定所述人类受试者的血浆中的p-tau水平，
64.如权利要求63所述的药剂，其中所述方法为：
65.如权利要求63或64所述的药剂，其中所述血浆p-tau水平为血浆p-tau181或p-tau217水平。
