本发明属于医学领域，特别是肿瘤学。
背景技术：
1、肺癌是全球癌症死亡的主要原因。转移性非小细胞肺癌（nsclc）最近受益于两个连续的突破：识别癌基因驱动因素，如kras突变，从而开发靶向治疗；以及了解癌症免疫周期，从而开发免疫检查点抑制剂。大约有13%的非小细胞肺癌（nsclc）患者中可以发现krasg12c突变，并且历史上这种突变一直与预后不良有关。现在，一项ii期试验的数据表明，新型krasg12c特异性抑制剂索托拉西布对于携带这种突变且接受至少一种标准治疗后的疾病仍进展的晚期nsclc患者的疗效。然而，人们可以预期，对ras抑制剂的耐药性可能会像其他靶向治疗（如egfr）一样发生，因此需要找到新的治疗途径来限制这种耐药性。最近，研究表明法尼基转移酶抑制剂能够克服egfr突变型nsclc对奥西替尼的适应性耐药性（ sarah figarol, célia delahaye, rémi gence, raghda asslan, sandra pagano, claudine tardy, jacques colinge, jean-philippe villemin, antonio maraver, irene ferrer, luis paz-ares, isabelle lajoie-mazenc, estelle clermont, anne casanova, anne pradines, julien mazières, olivier calvayrac, gilles favre; farnesyltransferase inhibition overcomes the adaptive resistance to osimertinib in egfr-mutant nsclc; biorxiv 2022.04.01.486707; doi: https:// doi.org/10.1101/2022.04.01.486707）。
技术实现思路
1、发明概述：
2、本发明由权利要求书限定。特别地，用于治疗癌症的ras抑制剂和法尼基转移酶抑制剂的组合。
3、发明详述：
4、主要定义：
5、如本文所用，术语“ras”在本领域具有一般含义，表示ras蛋白家族的任何成员或其突变体。ras家族蛋白包括但不限于hras、kras和nras，以及该亚家族的其他成员：diras1、diras2、diras3、eras、gem、mras、nkiras1、nkiras2、nras、rala、ralb、rap1a、rap1b、rap2a、rap2b、rap2c、rasd1、rasd2、rasl10a、rasl10b、rasl11a、rasl11b、rasl12、rem1、rem2、rerg、rergl、rrad、rras、rras2（wennerberg et al, the ras superfamily ata glance, j. cell. sci., 2005, 118 (pt 5), 843-846）。
6、如本文所用，术语“突变型ras癌症”指的是癌细胞中包含ras蛋白的激活突变的癌症。
7、如本文所用，术语“ras突变”指的是ras基因或ras蛋白中的激活突变。ras突变可以指ras基因之一的dna序列中的遗传改变，导致相应ras蛋白的激活，也可以指ras蛋白氨基酸序列中的改变，导致其激活。特别是ras突变是kras突变。如本文所用，术语“kras突变”包括kras基因（也可以称为kras2或rask2）中的任何一个或多个突变。例如，kras突变位于该基因的第3外显子或第4外显子。kras突变的实例包括但不限于g12c、g12d、g13d、g12r、g12s和g12v。kras是人类癌症中常见的突变癌基因之一。特别是，在30-40%的肿瘤中发现了kras突变，并与apc一起代表了参与结直肠癌发病的体细胞改变之一。这种突变发生在癌变过程的早期，并在疾病进展的各个阶段持续存在，如淋巴结受累和转移扩散。最近一项涉及大量患者的研究表明，突变型kras与结直肠癌癌症进展的更不良预后相关，其影响在ii和iii期疾病中更为明显（nash, et al, ann. surg. oncol, 17: 416- 424, 2010）。同一研究团队在另一项研究中（nash, et al, ann. surg. oncol, 17: 572-578, 2010）表明，kras突变与结直肠癌肝转移的更快速和更具侵略性的转移行为相关。此外，据报道，kras突变可诱导转移性癌症对表皮生长因子受体（egfr）靶向治疗药物的耐药性和治疗失败。kras突变导致对西妥昔单抗（erbitux®）和帕尼单抗（vectibix®）具有耐药性（allegra etal, j. clin. oncol, 27: 2091 -2096, 2008; linardou et al, lancet oncol, 9:962-972, 2008）。nras中的许多突变是已知的，通常包括q61r、q61k、q61h、q61l、q61n、q61e、q61p、a146t、a146p或a146v。
8、如本文所用，术语“ras抑制剂”指的是（i）直接与ras相互作用，例如与ras结合，以及（ii）降低ras表达或活性的任何化合物。在一些实施方式中，ras抑制剂不是替吡法尼。特别地，它指的是ras激酶膜转位和活性的抑制剂。ras抑制剂可以是任何类型的分子，包括但不限于小分子、抗体和表达调节剂（例如反义分子、微小rna、小干扰rna、适体等），并且可能直接作用于ras蛋白、可能干扰ras蛋白的表达（例如，转录、剪接、翻译和/或翻译后加工），和/或可以防止ras蛋白的不当细胞内定位和/或膜转位和/或磷酸化和/或激活。确定一种化合物是否为ras抑制剂的方法是众所周知的（例如 haider k, sharma a, yar ms, yakkala pa, shafi s, kamal a. novel approaches for the development of direct kras inhibitors: structural insights and drug design. expert opin drug discov. 2022 mar;17(3):247-257. doi: 10.1080/17460441.2022.2029842. epub 2022 jan 27. pmid: 35084268.）。
9、如本文所用，术语“对ras抑制剂的耐药性”在其最广泛的意义上使用，指的是至少一种ras抑制剂抑制细胞生长、杀死细胞或抑制一个或多个细胞功能的效力降低，以及细胞在暴露于旨在抑制细胞生长、杀死细胞或抑制一个或多个细胞功能的药剂时存活的能力。细胞所表现出的耐药性可能是后天获得的，例如通过先前接触药剂，或者可能是固有的或先天的。细胞所表现出的耐药性可能是完全的，即药剂对细胞完全无效；也可能是部分的，即药剂的效力降低。因此，术语“耐药性”指的是癌症的反复爆发，或者癌症的进展，与疾病是否在所述爆发或进展之前治愈无关。
10、如本文所用，术语“持久细胞”、“持久癌细胞”、“药物耐受的持久细胞”和“dtp”指的是在抗癌靶向治疗下，特别是在使用ras抑制剂治疗下仍保持活力的一小部分癌症细胞亚群。更具体地，它指的是在ras抑制剂治疗使用的浓度是ic50的100倍时，对这种高浓度ras抑制剂治疗有耐受性的癌细胞。这些细胞生长缓慢，几乎处于静止状态。
11、如本文所用，术语“药物耐受性扩展持久细胞”或“药物耐受细胞”，指的是能够在高浓度的持续癌症药物治疗下增殖的癌细胞，特别是使用ras抑制剂的治疗。
12、如本文所用，术语“复发”指的是在初始响应期（例如，完全响应或部分响应）之后癌症的再次出现。初始响应期可能涉及癌细胞水平降至低于某个特定阈值，例如，低于20%、15%、10%、5%、4%、3%、2%或1%。癌症的再次出现可能涉及癌细胞水平上升至高于某个特定阈值，例如，高于20%、15%、10%、5%、4%、3%、2%或1%。更一般地，响应（例如，完全响应或部分响应）可以涉及无法检测到的mrd（微小残留病）。在一些实施方式中，初始响应期持续至少1、2、3、4、6、8、10或12个月；或至少1、2、3、4或5年。
13、如本文所用，术语“法尼基转移酶抑制剂”是指一种阻止法尼基残基通过酶催化转移到底物的分子。在此，被法尼基化的底物通常是长度至少为四个氨基酸的多肽。一个被酶催化法尼基化的多肽优选包含一个caax序列模体，其中c代表半胱氨酸基团，a代表脂肪族氨基酸基团，x是另一种由催化法尼基化的酶所识别的氨基酸基团。如本文所用，酶催化的法尼基残基转移描述了一种生化反应，其中法尼基残基被转移到底物上，优选为多肽上。催化法尼基残基转移到底物上的酶被称为法尼基转移酶。在这种情况下，通常转移的是活化的金合欢醇。活化的金合欢醇优选为法尼基二磷酸（法尼基焦磷酸，fpp）。通常，代表底物的多肽被法尼化为半胱氨酸基团。因此，生成了巯基酯。术语“硫酯键”和“硫酯”可以互换使用，它们描述了一个r1-co-s-r2基团，其中，硫酯也可以包含酯r1-coh=s-r2的互变异构形式。优选地，可能发生法尼基化的半胱氨酸基团位于蛋白质的c末端附近。特别优选地，caax序列模体中的半胱氨酸基团发生法尼基化，其中c代表半胱氨酸基团，a代表脂肪族氨基酸基团，x是另一种由催化法尼基化的酶所识别的氨基酸基团。催化法尼基化的酶优选为法尼基转移酶（ftase），它代表了一个分类号为ec 2.5.1.x的异戊烯基转移酶，更优选为ec2.5.1.29、ec 2.5.1.58或ec 2.5.1.59，甚至更优选为ec 2.5.1.29或ec 2.5.1.58。这种酶通常结合一个或多个锌离子（zn2+）。在本发明的意义上，香叶基转移酶也可能像法尼基转移酶一样有效，因为这种酶也能够使特定的多肽发生法尼基化。任何能够减缓或阻止酶催化的法尼基化的物质或分子组成都可能是一种法尼基转移酶抑制剂。优选地，法尼基化速率的减缓可以理解为在作用部位添加合适浓度的法尼基转移酶抑制剂后，与未添加法尼基转移酶抑制剂的类似反应环境相比，减缓超过10%，更优选超过25%，更优选超过50%，更优选超过75%，更优选超过80%，更优选超过90%，最优选超过95%。更重要的是，法尼基转移酶抑制剂抑制了rhob的法尼基化。如本文所用，术语“rhob”在该领域具有一般含义，指的是ras同源基因家族的成员b，它是一种在人类中由rhob基因编码的蛋白质。
14、如本文所用，术语“组合”旨在指代所有能够同时提供第一种药物和另一种（第二种、第三种…）药物的给药形式。药物可以同时、单独或顺序给药，且给药顺序可以是任意的。联合给药的药物在药物被递送的受试者中具有生物活性。在本发明的背景下，一个组合包括至少两种不同的药物，其中一种药物至少是ras抑制剂，而另一种药物是一种法尼基转移酶抑制剂。在某些情况下，本发明的组合导致癌细胞，特别是dtc的合成致死性。
15、如本文所用，“治疗有效剂量”指的是在必要的剂量和时间内，达到预期治疗效果的剂量。药物的治疗有效剂量可能因个体的疾病状态、年龄、性别、体重以及药物在个体中引起预期反应的能力等因素而变化。治疗有效剂量也是其中抗体或抗体部分的任何毒性或有害作用被治疗有益作用所抵消的剂量。药物的有效剂量和给药方案取决于要治疗的疾病或病症，并且可以由该领域的专业人员确定。具有一般专业技能的医生可以容易地确定并开出所需的药物组合物的有效剂量。例如，医生可以从低于实现预期治疗效果所需的水平开始使用药物组合物中的剂量，并逐渐增加剂量，直到达到预期的效果。一般来说，本发明的药物组合物的合适剂量将是根据特定的给药方案能够有效地产生治疗效果的该化合物的最低剂量。这样的有效剂量通常将取决于上述描述的因素。例如，用于治疗用途的治疗有效量可以通过其稳定疾病进展的能力来衡量。治疗化合物的治疗有效剂量可以减小肿瘤大小，或以其他方式改善受试者的症状。具有一般专业技能的人员能够根据受试者的体型、症状的严重程度以及选定的特定组合物或给药途径等因素来确定这些的剂量。药物治疗有效剂量的示例性非限制性范围为约0.1-100mg/kg，例如约0.1-50mg/kg，例如约0.1-20mg/kg，例如约0.1-10mg/kg，例如约0.5、约0.3、约1、约3mg/kg、约5mg/kg或约8mg/kg。本发明抗体的治疗有效剂量的示例性非限制性范围为0.02-100mg/kg，例如约0.02-30mg/kg，如约0.05-10mg/kg或0.1-3mg/kg，例如大约0.5-2mg/kg。给药方式可以是静脉注射、肌肉注射、腹腔内注射或皮下注射，例如，可以接近目标部位进行给药。调整上述治疗方法和用途中的剂量方案，以提供最佳预期的反应（例如，治疗反应）。例如，可以一次性给予单剂量，也可以在一段时间内分几次给予，或者根据治疗情况的需要，相应地减少或增加剂量。在一些实施方式中，在治疗期间，例如在预定义的时间点监测治疗的疗效。作为非限制性实例，根据本发明的治疗可以在治疗开始后的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40天中的至少一天，或者在治疗开始后的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20周中的至少一周，以每天约0.1-100mg/kg，例如0.2、0.5、0.9、1.0、1.1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、45、50、60、70、80、90或100mg/kg的本发明的药剂的日剂量提供，使用每24、12、8、6、4或2小时的单次或分次剂量，或其任何组合，或其任何组合。
16、术语“试剂盒”或“组合制剂”，如本文所用，特别定义了“成套部件”，如上定义的组合组分可以独立给药，也可以通过使用不同数量的组合组分的不同固定组合给药，即同时或在不同时间点给药。然后，成套部件中的各个部分可以同时给药，或者按时间顺序错开给药，即在不同的时间点，对于成套部件的任何部分具有相等或不同的时间间隔。组合制剂中待给药的组合组分总剂量的比例可以变化。组合组分可以通过相同的途径或不同的途径进行给药。
17、本发明的方法：
18、本发明的第一个目的涉及一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，其中，所述方法包括给所述受试者施用包含ras抑制剂和法尼基转移酶抑制剂的治疗有效的组合。
19、本发明另一个目的涉及一种延缓和/或预防受试者对ras抑制剂产生耐药性的癌症发展的方法，包括向受试者施用治疗有效量的ras抑制剂与法尼基转移酶抑制剂的组合。
20、本发明另一个目的涉及一种治疗有需要的受试者对ras抑制剂产生耐药性的癌症的方法，其中，包括向受试者施用治疗有效量的法尼基转移酶抑制剂。
21、本发明另一个目的涉及一种预防患有癌症的受试者对施用的ras抑制剂产生耐药性的方法，其中，包括向受试者施用治疗有效量的法尼基转移酶抑制剂。
22、本发明的另一个目的涉及一种增强作为治疗方案一部分施用于患有癌症的受试者的ras抑制剂效力的方法，该方法包括给予受试者药物有效剂量的法尼基转移酶抑制剂与ras抑制剂组合。
23、本发明的另一个目的涉及法尼基转移酶抑制剂用于抑制或防止癌症持续细胞增殖的用途或形成癌症持久性细胞群，从而防止或延缓癌症复发和/或出现对ras抑制剂治疗的获得性耐药性。此外，这种针对癌细胞持久性的效果可能允许达到对癌症治疗的完全缓解。实际上，法尼基转移酶抑制剂将能够消除癌细胞持久性细胞。它还涉及一种用于移除或减少癌细胞持久性细胞群和/或预防或延缓癌症复发和/或癌症治疗中获得性耐药性的出现的方法，包括施用治疗有效量的法尼基转移酶抑制剂，从而移除或减少癌细胞持久性细胞群。法尼基转移酶抑制剂有利于靶向活的持久性肿瘤细胞，从而预防耐药克隆的出现，特别是在与ras抑制剂联合治疗的情况下。因此，本发明的法尼基转移酶抑制剂特别适合于根除耐药性扩展的持久性细胞。
24、根据本发明，患者患有ras突变的癌症。各种癌症均在本发明的范围内，包括但不限于以下类型：包括膀胱癌（包括进展迅速和转移性的膀胱癌），乳腺癌、结肠癌（包括结直肠癌）、肾癌、肝癌、肺癌（包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及肺腺癌）、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖系统癌症、直肠癌、喉癌、胰腺癌（包括外分泌胰腺癌）、食管癌、胃癌、胆囊癌、宫颈癌、甲状腺癌和皮肤癌（包括鳞状细胞癌）在内的癌症；淋巴细胞系的造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、b细胞淋巴瘤、t细胞淋巴瘤（包括皮肤或外周t细胞淋巴瘤）、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤和burkitts（伯基特氏）淋巴瘤；髓系的造血肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征、髓性白血病和早幼粒细胞性白血病；中枢和周围神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、胶质瘤和施万细胞瘤；间叶组织来源的肿瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和骨肉瘤；其他肿瘤，包括黑色素瘤、色素性干皮病、角化棘皮瘤、精原细胞瘤、甲状腺滤泡癌和畸胎癌；黑色素瘤、不可切除的iii或iv期恶性黑色素瘤、鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、胃肠道癌、肾癌、卵巢癌、肝癌、结直肠癌、子宫内膜癌、肾腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰腺癌、多形性成胶质母细胞瘤、宫颈癌、胃癌、膀胱癌、肝细胞癌、乳腺癌、结肠癌以及头颈部癌症、视网膜母细胞瘤、胃癌、生殖细胞肿瘤、骨癌、骨肿瘤、成人恶性骨纤维组织细胞瘤；儿童恶性骨纤维组织细胞瘤、肉瘤、儿童肉瘤；骨髓增生异常综合征；神经母细胞瘤；睾丸生殖细胞肿瘤、眼内黑色素瘤、骨髓增生异常综合征；骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病、滑膜肉瘤。
25、在一些实施方案中，癌症是实体瘤。例如，癌症可能是肉瘤和骨肉瘤，如卡波西肉瘤、aids相关的卡波西肉瘤、黑色素瘤，特别是葡萄膜黑色素瘤，以及头颈部、肾脏、卵巢、胰腺、前列腺、甲状腺、肺、食管、乳腺特别是三阴性乳腺癌（tnbc）、膀胱、结肠直肠、肝脏和胆道、子宫、阑尾和子宫颈、睾丸癌、胃肠道癌症以及子宫内膜和腹膜的癌症。优选地，癌症可以是肉瘤、黑色素瘤，特别是葡萄膜黑色素瘤，以及头颈部、肾脏、卵巢、胰腺、前列腺、甲状腺、肺、食管、特别是tnbc、膀胱、结肠直肠、肝脏、子宫颈以及子宫内膜和腹膜的癌症。
26、在一些实施方案中，癌症可以选自以下组成的组：白血病、淋巴瘤、肉瘤、黑色素瘤以及头颈部、肾脏、卵巢、胰腺、前列腺、甲状腺、肺、食管、乳腺、膀胱、大脑、结肠直肠、肝脏和子宫颈的癌症。
27、在一些实施方案中，癌症可以选自以下组成的组：肺癌，特别是非小细胞肺癌，白血病，特别是急性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病，淋巴瘤，特别是外周t细胞淋巴瘤、慢性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、带有braf突变的晚期黑色素瘤、结直肠癌、胃肠道间质瘤，乳腺癌，特别是her2+乳腺癌，甲状腺癌，特别是晚期髓样甲状腺癌，肾癌，特别是肾细胞癌，前列腺癌，神经胶质瘤，胰腺癌，特别是胰腺神经内分泌癌，多发性骨髓瘤，肝癌，特别是肝细胞癌。
28、特别是，受试者患有癌症。如本文所用，术语“肺癌”在本领域中具有一般含义，指的是涉及肺部组织中细胞无控制生长的疾病，这种情况在某些情况下会导致转移。大多数原发性肺癌是源自肺上皮细胞的肺癌。肺癌的主要类型是小细胞肺癌（sclc）和非小细胞肺癌（nsclc）。在特定的实施方案中，受试者患有非小细胞肺癌。如本文所用，术语“非小细胞肺癌”，也称为非小细胞肺癌（nsclc），是指除了小细胞肺癌（sclc）之外的上皮性肺癌。主要有三种亚型：腺癌、鳞状细胞肺癌和大细胞肺癌。非小细胞肺癌的其他较不常见的类型包括多形性癌、类癌瘤、唾液腺癌和未分类的癌。腺癌约占肺癌的40%，在从未吸烟的人群中是最常见的肺癌类型。鳞状细胞癌约占肺癌的25%。肺鳞状细胞癌在男性中的发病率比女性高，并且与其他类型的肺癌相比，它与吸烟史的关联性更高。肺鳞状细胞癌至少有四种变体（乳头状、小细胞、透明细胞和基底样）。大细胞肺癌是一组起源于肺部内转化上皮细胞的异质性恶性肿瘤。大细胞肺癌是缺乏小细胞癌、鳞状细胞癌或腺癌的光学显微镜特征的癌。nsclc可以使用肿瘤淋巴结转移（tnm）分期系统进行分类。参见spira j&ettinger, d.s.multidisciplinary management of lung cancer, n engl j med, 350:382-(2004)(hereinafter spira); greene f l, page d l, fleming i d, fritz a g, balch c m,haller d g, et al (eds). ajcc cancer staging manual. 6th edition. new york:springer-verlag, 2002:167-77 (hereinafter greene); sobin l h, wittekind c h(eds)。international union against cancer. tnm classification of malignanttumours. 6th edition. new york: wiley-liss (2002) (hereinafter sobin)。因此，在一些实施方案中，肺癌可以被分层为前述的任何阶段（例如，隐匿性、0期、ia期、ib期、iia期、iib期、iiia期、iiib期或iv期）。更具体地说，受试者患有如上所述的egfr突变型nsclc或alk突变型nslc。
29、非限制性示例性ras抑制剂包括但不限于如maurer (maurer等人, 2012)公开的dcai、shima公开的kobe0065和kobe2602 (shima等人, 2013)、hbs3 (patgiri等人,2011)、aik-4 (allinky)、adagrasib、ars-3248、azd4785和sotorasib（索托拉西布）。优选地，ras抑制剂是sotorasib，也称为amg-510，是安进公司开发的一种丙烯酰胺衍生的kr1s抑制剂，其iupac名称为6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-[4-甲基-2-(丙烷-2-基)吡啶-3-基]-4-[(2s)-2-甲基-4-(丙-2-烯基)哌嗪-1-基]-1h,2h-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮。
30、在一些实施方式中，法尼基转移酶抑制剂可以是抗代谢物，例如法尼醇类似物、法尼基磷酸、法尼基焦磷酸或底物肽。法尼基转移酶抑制剂也可以是具有不同结构的分子，该分子可以结合到肽底物或法尼基焦磷酸的结合口袋中。或者，法尼基转移酶抑制剂可以是一个变构抑制剂。
31、在一些实施方式中，法尼基转移酶抑制剂可以具有任何分子结构。例如，它可以是肽类制剂、肽模拟物或非肽类小分子制剂。肽类制剂主要由肽组成。然而，肽可以与其他分子结构共轭，例如，与生物相容的有机聚合物（例如，聚乙二醇（peg）、聚乙烯亚胺（pei）、羟丙基甲基丙烯酰胺（hpma））、脂质、烷基或其它多肽连接。肽模拟物是一种分子结构模仿肽的制剂。肽模拟物可以包含例如，β-氨基酸（1氨基酸）、γ-氨基酸（γ氨基酸）或d-氨基酸，或者可以由这些氨基酸或其几种的组合制成。肽模拟物也可以与其他分子结构共轭，例如有机的生物相容性聚合物。肽模拟物也可以是一种逆反肽。小分子制剂是一种分子量小于1500da的分子，优选小于1000da，甚至优选小于500da。小分子制剂也可以与其他分子结构共轭，例如有机的生物相容性聚合物。
32、在一些实施方式中，法尼基转移酶抑制剂选自以下组成的组：r11577（zarnestra扎那司他，替吡法尼）、sch66336（洛那法尼）、fti-277、ggti-298、bms-214664、l-778和l-123。
33、在一些实施方式中，本发明的法尼基转移酶抑制剂是tipifarnib替吡法尼。如本文所用，术语“替吡法尼”，也称为商品名zarnestra®（j&jprd），指的是一种ftase抑制剂(r)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1h-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1h)-喹啉酮（也标识为r115777），其结构如下图所示：
34、。
35、通常，本发明的药物以包含药学上可接受的载体的药物组合物的形式给药于受试者。在这些组合物中可以使用的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清白蛋白，缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。为了用于对受试者给药，该组合物将被配制用于给受试者给药的形式。本发明的组合物可以通过口服、肠外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、颊部、阴道或通过植入的贮库进行给药。本文使用的包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸内、鞘内、肝内、病变内和颅内注射或输注技术。本发明的组合物的无菌注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射制剂也可以是无菌注射溶液或悬浮液，在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或双甘油酯。脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍生物，天然药学上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化变体，都可用于制备注射剂。这些油溶液或悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或类似分散剂，这些通常用于配制药学上可接受的剂型，包括乳液和悬浮液。其他常用的表面活性剂，如吐温、spans和其他乳化剂或生物利用度增强剂，通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型，也可用于配制目的。本发明的组合物可以通过任何口服可接受的剂型进行口服给药，包括但不限于，胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在口服片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还会添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括例如乳糖。当需要口服水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，还可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。或者，本发明的组合物可以栓剂的形式用于直肠给药。这些栓剂可以通过将试剂与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此会在直肠中融化以释放药物。这些材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。本发明的组合物也可以局部给药，特别是当治疗目标包括易于通过局部用药容易进入的区域或器官时，包括眼部、皮肤或下肠道疾病。适合这些区域或器官的局部制剂很容易制备。对于局部应用，组合物可以配制成合适的软膏，其中活性成分悬浮或溶解在一个或多个载体中。用于局部施用本发明化合物的载体包括但不限于矿物油、液体石蜡、白色石蜡、丙二醇、聚氧乙烯（polyoxyethylene）、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，这些组合物可以配制成合适的洗剂或乳膏，其中活性成分悬浮或溶解在一个或多个药学上可接受的载体中。合适的载体包括但不限于矿物油、山梨醇硬脂酸酯、聚山梨酯60、鲸蜡酯、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。下消化道的局部应用可以采用直肠栓剂制剂（见上文）或合适的灌肠制剂。也可以使用贴片。本发明的组合物也可以鼻腔喷雾或吸入的方式给药。此类组合物可根据药物制剂领域众所周知的技术进行制备，并可在生理盐水中配制成溶液，使用苯甲醇或其他合适的防腐剂、促进吸收剂以提高生物利用度、碳氟化合物和/或其他常规增溶剂或分散剂。例如，本发明药物组合物中存在的抗体可以以10mg/ml的浓度以100mg（10ml）或500mg（50ml）的一次性小瓶供应。该产品以9.0mg/ml的氯化钠、7.35mg/ml的柠檬酸钠二水合物、0.7mg/ml的聚山梨酯80和无菌注射用水配制，供静脉注射使用。将ph值调节至6.5。本发明药物组合物中抗体的示例性合适剂量范围可以在约1mg/m2至500mg/m2之间。然而，可以理解的是，这些计划只是示例性的，最佳的计划和方案可以根据特定抗体在药物组合物中的亲和力和耐受性进行调整，这必须在临床试验中确定。本发明的注射用药物组合物（例如，肌肉注射、静脉注射）可以制备为含有无菌缓冲水（例如肌肉注射1ml）和约1ng至约100mg，例如约50ng至约30mg或更优选约5mg至约25mg的本发明抑制剂。
36、本发明的另一个目的涉及一种包含法尼基转移酶抑制剂和ras抑制剂的药物组合物或试剂盒（成套部件），特别用于治疗癌症。
37、本发明将通过以下附图和实例进一步说明。然而，这些示例和附图不应以任何方式解释为限制本发明的范围。
1.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，其中，所述方法包括给所述受试者施用包含ras抑制剂和法尼基转移酶抑制剂的治疗有效的组合。
2.一种延缓和/或预防受试者对ras抑制剂产生耐药性的癌症发展的方法，包括向受试者施用治疗有效量的ras抑制剂与法尼基转移酶抑制剂的组合。
3.一种治疗有需要的受试者对ras抑制剂产生耐药性的癌症的方法，其中，包括向受试者施用治疗有效量的法尼基转移酶抑制剂。
4.一种预防患有癌症的受试者对施用的ras抑制剂产生耐药性的方法，其中，包括向受试者施用治疗有效量的法尼基转移酶抑制剂。
5.法尼基转移酶抑制剂用于抑制或防止癌症持续细胞增殖的用途，从而防止或延缓癌症复发和/或出现对ras抑制剂治疗的获得性耐药性。
6.根据前述任一项权利要求中所述的方法，其中，患者患有突变型ras癌症。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，患者携带g12c kras突变。
8.根据前述任一项权利要求中所述的方法，其中，所述ras抑制剂是索托拉西布。
9.根据前述任一项权利要求中所述的方法，其中，所述癌症选自以下组成的组：白血病、淋巴瘤、肉瘤、黑色素瘤以及头颈癌、肾脏癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、肺癌、食道癌、乳腺癌、膀胱癌、脑癌、结直肠癌、肝癌和宫颈癌。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述受试者患有非小细胞癌。
11.根据前述任一项权利要求中所述的方法，其中，所述法尼基转移酶抑制剂是替吡法尼。
12.一种包含法尼基转移酶抑制剂和ras抑制剂的药物组合物或试剂盒（成套组件），特别用于治疗癌症。
