背景技术：
1、2型糖尿病是一种以高血糖、胰岛素抵抗和相对缺少胰岛素为特征的糖尿病。存在多种可用的2型糖尿病治疗法，它们各自具有其自身局限性和潜在风险。糖尿病的药物学治疗主要集中于：(1)肝脏葡萄糖异生(双胍类，如苯乙双胍和二甲双胍)、(2)胰岛素抵抗(ppar激动剂，如罗格列酮、曲格列酮、恩格列酮、巴格列酮、萘格列酮、t-131、ly-300512、ly-818和吡格列酮)、(3)胰岛素分泌(磺酰脲类，如甲苯磺丁脲、格列吡嗪和格列美脲)；(4)肠促胰素类似物(glp-1/gip衍生物和类似物，如艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、杜拉鲁肽(dulaglutide)、索马鲁肽
2、(semaglutide)、利西拉肽(lixisenatide)、阿必鲁肽(albiglutide)、他司鲁泰(taspoglutide)和替尔泊肽(tirzepatide))；(5)肠促胰素降解酶的抑制剂(dpp-4抑制剂，如西格列汀
3、(sitagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、维格列汀(vildagliptin)、利格列汀(linagliptin)、地格列汀(denagliptin)和沙格列汀(saxagliptin))；和(6)sglt2抑制剂(卡格列净
4、(canagliflozin)、达格列净、恩格列净(empagliflozin)和艾托格列净(ertugliflozin))。
5、g蛋白偶联受体40(gpr40)是在人类(和啮齿类动物)胰岛中以及分泌胰岛素的细胞系中高度表达的细胞表面gpcr。人g蛋白偶联受体hgpr40主要表达于胰腺β细胞和肠道内分泌细胞。gpr40也被报道在脑(海马和下丘脑)、肝细胞和巨噬细胞中表达。中链至长链脂肪酸(ffa)是gpr40的内源性配体。一旦与gpr40结合，ffa就会激活导致β-细胞中[ca2+]水平升高及后续刺激胰岛素分泌的信号转导通路。在肠道中，ffa还刺激包括胰高血糖素样肽-1(glp-1)和葡萄糖依赖性胰岛素释放肽
6、(gip)、胆囊收缩素(cck)和肽yy(pyy)等肠促胰素分泌。对gpr40在调节胰岛素分泌中功能的最新研究进展进一步阐明了为脊椎动物中碳水化合物和脂质代谢调控，并且为开发治疗代谢性疾病如肥胖症、糖尿病、心血管疾病和血脂异常的药物提供靶标。
7、g蛋白偶联受体40(gpr40)的激动剂已被证明对于一些疾病的治疗有效，如2型糖尿病、肥胖症、高血压、血脂异常、癌症和代谢综合征以及心血管疾病，如心肌梗死和卒中。具备全新药代动力学和药效动力学属性的、适合于人用的gpr40激动剂是有需求的。类似地，针对其他膜结合蛋白如其他gpcr、具有适合于人用药物的药代动力学和药效动力学属性的新配体也是有需求的。
技术实现思路
1、本文提供与膜结合蛋白如gpr40有关的化合物、药物组合复方和使用方法。本文中的化合物一般是gpr40激动剂，所述激动剂可以用于治疗1型或2型糖尿病、肥胖症、高血糖症、葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、心肌梗死、卒中、高甘油三酯血症、血脂异常、代谢综合征、x综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、糖尿病肾病、
2、酮症酸中毒、血栓性疾病、肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖、癌症、水肿、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、脂肪营养不良、普拉德-威利综合征(prader-willi综合征)、炎症性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、肠易激综合征、短肠综合征、淋巴细胞性结肠炎、罕见微观结肠炎和/
3、或神经退行性疾病包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化等紊乱、病状或疾病。
4、本发明的一些实施方案涉及式i的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
5、
6、其中变量于本文中定义。在一些实施方案中，d可以是如本文定义的d-1(例如，d-1-
7、a、d-1-b、d-1-a-1、d-1-a-2、d-1-a-3、d-1-a-4、d-1-a-5、d-1-a-6、d-1-a-7、d-1-a-8、d-1-a-9或d-1-a-10等)。在一些实施方案中，d可以是如本文定义的d-2-a
8、(例如，d-2-a-1、d-2-a-2或d-2-a-3)。在一些实施方案中，d可以是如本文定义的d-2-b(例如，d-2-b-1、d-2-b-2或d-2-b-3)。在一些实施方案中，d可以是如本文定义的d-3-a(例如，d-3-a-1、d-3-a-2或d-3-a-3)。在一些实施方案中，d可以是如本文定义的d-3-b(例如，d-3-b-1、d-3-b-2或d-3-b-3)。在一些实施方案中，式i化合物可以具有如本文定义的式i-1、i-1-a、i-1-b、i-1-c、i-1-d、i-1-e、i-1-f、i-1-g、i-1-g-1、i-1-g-2、i-1-g-3、i-1-g-4、i-1-g-5、i-1-g-6、i-1-g-7、i-1-g-8、i-1-g-9、i-1-h、i-1-i、i-1-a-1、i-1-b-1、i-1-c-1、i-1-d-1、i-1-e-1、i-1-f-1、i-1-h-1或i-1-i-1的子式。
9、在一些实施方案中，本发明还提供选自本文表1的化合物或其药学上可接受的盐或酯。在一些实施方案中，本发明还提供选自本文实施例1-36的化合物或其药学上可接受的盐或酯。
10、在一些实施方案中，本发明提供一种药物组合复方，其包含本发明的一种或多种化合物和任选地药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，该药物组合复方包含式i化合物(例如，式i-1、i-1-a、i-1-b、i-1-c、i-1-d、i-1-e、i-1-f、i-1-g、i-1-g-1、i-1-g-2、i-1-g-3、i-1-g-4、i-1-g-5、i-1-g-6、i-1-g-7、i-1-g-8、i-1-g-9、i-1-h、
11、i-1-i、i-1-a-1、i-1-b-1、i-1-c-1、i-1-d-1、i-1-e-1、i-1-f-1、i-1-h-1或i-1-i-1)或本文表1中所列的任何化合物、根据本文实施例1-36的任何化合物或其药学上可接受的盐或酯及药学上可接受的赋形剂。该药物组合复方一般可以配制供口服施用。在一些实施方案中，药物组合复方被用于需要在胃肠道中递送有效量的gpr40激动剂的患者，同时gpr40激动剂在全身循环中吸收极少或不吸收。
12、在一些实施方案中，本发明提供一种在有需求的患者中治疗或预防可能响应于gpr40激活的紊乱、症状或疾病的方法。在一些实施方案中，该方法包括向患者施用有效量的一种或多种本发明的化合物或本文中的药物组合复方。在一些实施方案
13、中，该方法包括向患者施用有效量的式i化合物(例如，式i-1、i-1-a、i-1-b、i-1-c、
14、i-1-d、i-1-e、i-1-f、i-1-g、i-1-g-1、i-1-g-2、i-1-g-3、i-1-g-4、i-1-g-5、i-1-g-6、i-1-g-7、i-1-g-8、i-1-g-9、i-1-h、i-1-i、i-1-a-1、i-1-b-1、i-1-c-1、i-1-d-1、i-1-e-1、i-1-f-1、i-1-h-1或i-1-i-1)或本文表1中所列的任何化合物、根据本文实施例1-36的任何化合物或其药学上可接受的盐或酯或包含前者的药物组合复方。在一些实施方案中，施用为口服施用。
15、在一些实施方案中，本发明提供一种在有需求的患者中治疗2型糖尿病的方法。在一些实施方案中，该方法包括向患者施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物或本文中的药物组合复方。在一些实施方案中，该方法包括向患者施用治疗有效量的式i化合物(例如，式i-1、i-1-a、i-1-b、i-1-c、i-1-d、i-1-e、i-1-f、i-1-g、i-1-
16、g-1、i-1-g-2、i-1-g-3、i-1-g-4、i-1-g-5、i-1-g-6、i-1-g-7、i-1-g-8、i-1-g-9、i-1-
17、h、i-1-i、i-1-a-1、i-1-b-1、i-1-c-1、i-1-d-1、i-1-e-1、i-1-f-1、i-1-h-1或i-1-i-1)或本文表1中所列的任何化合物、根据本文实施例1-36的任何化合物或其药学上可接受的盐或酯或包含前者的药物组合复方。在一些实施方案中，施用为口服施用。
18、在一些实施方案中，本文的方法还包括向患者施用额外的治疗药物。在一些实施方案中，额外的治疗药物可以是pparγ激动剂和部分激动剂；双胍类；蛋白质酪氨酸磷酸酶-1b(ptp-1b)抑制剂；二肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制剂；胰岛素或胰岛素类似物；磺酰脲类；α-葡萄糖苷酶抑制剂；改善患者脂质水平的药剂，所述药剂选自(i)
19、hmg-coa还原酶抑制剂、(ii)胆汁酸螯合剂、(iii)烟醇、烟酸或其盐、(iv)pparα激动剂、(v)胆固醇吸收抑制剂、(vi)酰基辅酶a：胆固醇酰基转移酶(acat)抑制剂、(vii)
20、cetp抑制剂、(viii)pcsk9抑制剂或抗体；(ix)载脂蛋白抑制剂；(x)酚类抗氧化物质；pparα/γ双重激动剂；pparδ激动剂；pparα/δ部分激动剂；抗肥胖化合物；
21、回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；抗炎剂；胰高血糖素受体拮抗剂；葡萄糖激酶激活剂；
22、glp-1和glp-1类似物；glp-1受体激动剂(肽和小分子)；glp-1/gip受体双重激动剂；glp-1/胰高血糖素受体双重激动剂；glp-1/gip/胰岛素受体三重激动剂；glp-
23、1/gip/胰高血糖素受体三重激动剂；gip受体抗体；glp-1类似物/gip受体抗体；pyy类似物；胰淀素类似物；gpr119激动剂；tgr5激动剂；sstr2和/或sstr5拮抗剂或反向激动剂；thrβ激动剂；hsd-1抑制剂；hsd-17抑制剂和降解剂；pnpla3抑制剂和降解剂；sglt-2抑制剂；sglt-1/sglt-2抑制剂；肠道α-葡萄糖苷酶抑制剂；fxr激动剂；dgat1和/或dgat2抑制剂；fgf19和类似物；fgf21和类似物；gdf15和类似物；angptl3抗体或抑制剂；angptl3/8抗体；angptl4抑制剂；胃泌酸调节素；(xi)抗淀粉样蛋白β抗体；(xii)抗炎剂，包括但不限于pde4抑制剂、jak抑制剂、tyk2抑制剂、s1p受体调节剂、nlrp3抑制剂、btk抑制剂、
24、irak1抑制剂、irak4抑制剂、糖皮质激素、抗肿瘤坏死因子(tnf)α抗体、抗il-
25、12/il-23抗体、(xiii)抗整联蛋白抗体或整联蛋白的小分子抑制剂，包括α4β7、α4、
26、β7、madcam-1、αvβ6和αvβ1。
27、应当理解前文概述和后续详述均仅为示例性和解释性，且不是限制本发明。
1.一种式i化合物或其药学上可接受的盐或酯：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中q是1。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中ta是具有选自n、o、s、p或c的终端原子的亲水基团，所述终端原子与la的第一末端原子共价结合，其中(1)当终端原子是碱性伯胺基或仲胺基的n时，则相应的化合物ta-(c(o)-ch3)q的clogp值小于0、优选地小于-1，其中-c(o)-ch3与终端n原子结合；(2)当终端原子是碱性叔胺基的n时，则相应的化合物[ta-ch3]+dclogp值小于0、优选地小于-1，其中-ch3与终端n原子结合；(3)当终端原子是c(o)基的c时，则相应的化合物ta-(oh)q的clogp值小于1，其中-oh与终端c原子结合；(4)当终端原子是so2基团的s时，则相应的化合物ta-(oh)q具的clogp值小于1，其中-oh与终端s原子结合；或(5)当(1)-(4)不适用时，则相应的化合物ta-hq的clogp值小于1。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中ta是具有终端n原子的亲水基团，所述终端n原子与la的第一末端原子共价结合，其中终端n原子是碱性伯胺基或仲胺基的终端n原子，并且相应的化合物ta-(c(o)-ch3)q的clogp值小于0、优选地小于-1，其中-c(o)-ch3与终端n原子结合。
5.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中ta是具有终端n原子的亲水基团，所述终端n原子与la的第一末端原子共价结合，其中终端n原子是碱性叔胺基的终端n原子，并且相应的化合物[ta-ch3]+的clogp值小于0、优选地小于-1，其中-ch3与终端n原子结合。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中la是特征在于以下的连接基团：la的两个末端原子之间的最大长度至少是–(ch2)10–的两个末端碳原子之间的最大长度，其中(1)当la的两个末端原子是c(o)的c或so2基团的s时，则相应的化合物ho-la-oh的clogp至少是3，其中每个-oh与末端c(o)或so2基团结合；(2)当la的仅一个末端原子是c(o)的c或so2基团的s，则相应的化合物h-la-oh的clogp值至少是3，其中-oh与c(o)或so2基团结合；或(3)当(1)和(2)均不适用时，则相应的化合物h-la-h的clogp值至少是3。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中la的仅一个末端原子是c(o)的c或so2基团的s，并且相应的化合物h-la-oh的clogp值至少是3，优选地至少是4，其中-oh与c(o)或so2基团结合。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中ta的终端原子与la的第一末端原子之间的共价键是酰胺键。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中ta的终端原子与la的第一末端原子之间的共价键是非酰胺碳-氮键、酯键、非酯碳-氧键、碳-碳键或碳-硫键。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中la特征在于：la的两个末端原子之间的最大长度至少是–(ch2)12–的两个末端碳原子之间的最大长度，优选地至少是–(ch2)14–的两个末端碳原子之间的最大长度，更优选地至少是–(ch2)16–的两个末端碳原子之间的最大长度。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中la特征在于：la的两个末端原子之间的最大长度在(i)–(ch2)12–的两个末端碳原子之间最大长度与(ii)–(ch2)50–的两个末端碳原子之间最大长度之间。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中ta具有根据m-1或m-2的式：
13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中ta具有根据m-1的式，其中ga和gb之一者是氢或c1-4烷基，并且ga和gb之另一者具有如上文定义的根据m-2、m-3或m-4的结构。
14.根据权利要求12或13所述的化合物或其药学上可接受药学上可接受的盐或酯，其中lb为无。
15.根据权利要求12或13所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中lb是c1-6亚烷基或具有一个或两个独立地选自n、o、p和s的杂原子的c1-6杂亚烷基，其中p或s任选地被氧化。
16.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中ta具有根据m-2的式。
17.根据权利要求12-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中ga1和gb1，连同与它们二者均接合的氮原子，经连接以形成任选被取代的3-14元环；并且gc1是c1-4烷基，例如，是
18.根据权利要求12-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中ga1、gb1和gc1连同与它们均接合的氮原子，经连接以形成任选被取代的5-14元环，优选地，稠合或桥接双环，例如，是
19.根据权利要求12-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中lc
20.根据权利要求12-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中lc
21.根据权利要求12-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受可药用药学上可接受的盐或酯，其中m-2代表或m-2代表[n(ch3)3]+或
22.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中ta代表或ta代表其中cat是
23.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中ta代表以下结构之一：
24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中la是
25.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中la是-
26.根据权利要求24或25所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中x在每次出现时独立地是cr2、-c(r)＝c(r)-、或3-10元环，其中r在每次出现时独立地是氢或c1-4烷基；更优选地，x在每次出现时独立地是cr2，其中r在每次出现时独立地是氢或c1-4烷基。
27.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中la是–
28.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中la是12-30元杂亚烷基或–(12-30元杂亚烷基)-c(o)-，其中12-30元杂亚烷基为任选被取代的并且含有1-6个独立选自o、n和s的杂原子，其中如果存在硫原子，硫原子任选地被氧化，其中任选的取代基可以任选地连接在一起以形成双键、叁键或环结构。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中d是具有d-1式的残基：
30.根据权利要求29所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中p1是0。
31.根据权利要求29或30所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中p1是1，并且ra是f、cl、cn、任选被1-3个氟取代的c1-4烷基或任选被1-3个氟取代的c1-4烷氧基。
32.根据权利要求29-31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中p2是0。
33.根据权利要求29-31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中p2是1或2，并且rb在每次出现时独立地是f、oh、nh2、nh(c1-4烷基)、n(c1-4烷基)(c1-4烷基)、任选被1-3个氟取代的c1-4烷基或任选被1-3个氟取代的c1-4烷氧基。
34.根据权利要求29所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中d具有根据d-1-a的式：
35.根据权利要求29-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中j1是具有一个或两个环氮原子的4-12元任选被取代的杂环。
36.根据权利要求35所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中j1是具有一个或两个环杂原子的4-8元任选被取代的单环状饱和杂环，所述环杂原子独立地选自s、o和n，前提是至少一个环杂原子是氮。
37.根据权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中j1选自：
38.根据权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中j1是具有一个或两个环杂原子的双环状或多环状6-12元任选被取代的饱和杂环，所述环杂原子独立地选自s、o和n，前提是至少一个环杂原子是氮。
39.根据权利要求29-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中j2是直链或分链c1-4亚烷基，任选被1-3个氟取代。
40.根据权利要求29-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中j2是ch2或–ch(ch3)-。
41.根据权利要求29-40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中j3是芳基或杂芳基环，各自未被取代或被一个或多个(例如，1、2或3个)取代基取代，所述取代基独立地选自1)卤素、cn、-cf3、oh、氨基、被取代的氨基、酯、酰胺、碳酸酯或氨基甲酸酯；和2)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷氧基、芳基、杂芳基、具有一个或两个独立选自n、o和s的环杂原子的3-8元杂环烷基，其中前者各自任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)取代基取代，所述取代基独立地选自f、-oh、被保护的羟基、氧代(如适用)、nh2、被保护的氨基、nh(c1-4烷基)或其被保护的衍生物、n(c1-4烷基)(c1-4烷基)、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基、苯基、含有1、2或3个独立选自o、s和n的环杂原子的5或6元杂芳基、含有1或2个独立选自o、s和n的环杂原子的3-7元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷氧基苯基、杂芳基和杂环基各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自f、-oh、氧代(如适用)、c1-4烷基、氟取代的c1-4烷基(例如，cf3)、c1-4烷氧基和氟取代的c1-4烷氧基。
42.根据权利要求29-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中j3是被1-3个取代基取代的苯基环，所述取代基独立地选自f、cl、cn、oh、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基或c3-6环烷氧基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、烷氧基或环烷氧基任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)取代基取代，所述取代基独立地选自f、-oh、任选被f取代的c1-4烷氧基、氧代(如适用)、nh2、nh(c1-4烷基)、n(c1-4烷基)(c1-4烷基)、任选被f取代的c1-4烷基。
43.根据权利要求29-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中j3是被1-3个取代基取代的5-10元单环或双环杂芳基环，所述取代基独立地选自f、cl、
44.根据权利要求29-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中j3选自：
45.根据权利要求29-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中j3选自：
46.根据权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中j3选自：
47.根据权利要求29所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中d表征为具有根据式d-1-a-1、d-1-a-2、d-1-a-3、d-1-a-4或d-1-a-5的结构：
48.根据权利要求29所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中d表征为具有根据式d-1-a-6、d-1-a-7、d-1-a-8、d-1-a-9或d-1-a-10的结构：
49.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中d是具有式d-2-a或d-2-b的残基：
50.根据权利要求49所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中d是具有式d-2-a-1或d-2-b-1的残基：
51.根据权利要求49或50所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中ln是(i)无；(ii)支链或直链c1-6亚烷基，如(显示la以显示连接方向)；或(iii)具有一个或两个氧原子的支链或直链c1-6杂亚烷基，如(显示la以显示连接方向)；
52.根据权利要求49或50所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中ln具有
53.根据权利要求49-52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中p1是0，或p1是1，并且ra在每次出现时独立地是f、cl、cn、任选被1-3个氟取代的
54.根据权利要求49-53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中p2是0。
55.根据权利要求49-53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中p2是1，并且rc是f、cl、cn、任选被1-3个氟取代的c1-4烷基或任选被1-3个氟取代的
56.根据权利要求49-55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中y是
57.根据权利要求49-56中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中z是o。
58.根据权利要求49-57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中r11和
59.根据权利要求49-58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中l10是
60.根据权利要求49-59中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中r13是苯基环，其未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自f、cl、cn、oh、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基或c3-6环烷氧基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、烷氧基或环烷氧基任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)取代基取代，所述取代基独立地选自f、-oh、任选被f取代的c1-4烷氧基、氧代(如适用)、nh2、nh(c1-4烷基)、n(c1-4烷基)(c1-4烷基)和任选被f取代的c1-4烷基。
61.根据权利要求49-59中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中r13是6元杂芳基环，如吡啶基环，其未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自f、cl、cn、oh、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基或c3-6环烷氧基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、烷氧基或环烷氧基任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)取代基取代，所述取代基独立地选自f、-oh、任选被f取代的c1-4烷氧基、氧代(如适用)、nh2、nh(c1-4烷基)、n(c1-4烷基)(c1-4烷基)和任选被f取代的c1-4烷基。
62.根据权利要求49-52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中d具有根据式d-2-a-2或式d-2-b-2的结构：
63.根据权利要求62所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中r16和r17均是氢，或r16和r17之一者是氢并且r16和r17之另一者是甲基。
64.根据权利要求62或63所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中r14和r15之一者是氢，并且r14和r15之另一者是c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或c3-6环烷基。
65.根据权利要求62或63所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中r14和r15经连接以形成c3-6环烷基。
66.根据权利要求49-52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中d具有根据式d-2-a-3或d-2-b-3的结构：
67.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中d具有根据式d-3-a或d-3-b的结构：
68.根据权利要求67所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中d具有根据式d-3-
69.根据权利要求67或68所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中ln是(i)无；或
70.根据权利要求67或68所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中ln具有的结构，其中ga10在每次出现时独立地是氢或任选被取代的c1-4烷基，或两个ga10经连接以形成3-6元环，如环丙基环或环丁基环，优选地，ga10在每次出现时是甲基。
71.根据权利要求67-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中p1是0，或p1是1，并且ra在每次出现时独立地是f、cl、cn、任选被1-3个氟取代的c1-4烷基或任选被1-3个氟取代的c1-4烷氧基。
72.根据权利要求67-71中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中p2是0。
73.根据权利要求67-72中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中p2是1，并且rc是f、cl、cn、任选被1-3个氟取代的c1-4烷基或任选被1-3个氟取代的c1-4烷氧基。
74.根据权利要求67-73中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中y是n。
75.根据权利要求67-74中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中z是o。
76.根据权利要求67-75中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中r11和
77.根据权利要求67-76中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中l10是其中cr16r17与cooh基结合，并且其中：
78.根据权利要求67-77中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中r18是6元杂芳基环，例如其任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自f、cl、cn、oh、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基或c3-6环烷氧基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、烷氧基或环烷氧基任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)取代基取代，所述取代基独立地选自f、-oh、任选被f取代的c1-4烷氧基、氧代(如适用)、nh2、nh(c1-4烷基)、n(c1-4烷基)(c1-4烷基)和任选被f取代的c1-4烷基。
79.根据权利要求67-78中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中环a是具有一个或两个环杂原子的4-8元任选被取代的单环状饱和杂环，所述环杂原子独立地选自s、o和n，前提是至少一个环杂原子是氮。
80.根据权利要求79所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中环a选自：
81.根据权利要求67-78中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中环a是具有一个或两个环杂原子的双环状或多环状6-12元任选被取代的饱和杂环，所述环杂原子独立地选自s、o和n，前提是至少一个环杂原子是氮。
82.根据权利要求67-79中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中d具有根据式d-3-a-2或d-3-b-2的结构：
83.根据权利要求82所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中r16和r17均是氢，或r16和r17之一者是氢并且r16和r17之另一者是甲基。
84.根据权利要求82或83所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中r14和r15之一者是氢，并且r14和r15之另一者是c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或c3-6环烷基。
85.根据权利要求82或83所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中r14和r15经连接以形成c3-6环烷基。
86.根据权利要求67-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中d具有根据式d-3-a-3或d-3-b-3的结构：
87.从本文表1内任何化合物或根据本文实施例1-36的化合物中选择的化合物或其药学上可接受的盐或酯。
88.药物组合复方，包含根据权利要求1-87任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯和任选地药学上可接受的载体。
89.用于治疗或预防有需求的患者个体中可能对g蛋白偶联受体40激动作用有响应的紊乱、症状或疾病的方法，包括施用有效治疗量的根据权利要求1-87中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯或根据权利要求88所述的药物组合复方。
90.在需要治疗的患者个体中治疗2型糖尿病的方法，包括向患者个体施用治疗有效量的根据权利要求1-87中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯或根据权利要求88所述的药物组合复方。
91.根据权利要求89或90所述的方法，还包括向患者施用一种或多种额外的治疗药。
92.根据权利要求91所述的方法，其中一种或多种额外的治疗药选自pparγ激动剂和部分激动剂；双胍类；蛋白质酪氨酸磷酸酶-1b(ptp-1b)抑制剂；二肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制剂；胰岛素或胰岛素类似物；磺酰脲类；α-葡萄糖苷酶抑制剂；改善患者脂质水平的药剂，所述药剂选自(i)hmg-coa还原酶抑制剂、(ii)胆汁酸螯合剂、(iii)烟醇、烟酸或其盐、(iv)pparα激动剂、(v)胆固醇吸收抑制剂、(vi)酰基辅酶a：胆固醇酰基转移酶(acat)抑制剂、(vii)cetp抑制剂、(viii)pcsk9抑制剂或抗体；(ix)载脂蛋白抑制剂；(x)酚类抗氧化物质；pparα/γ双重激动剂；pparδ激动剂；pparα/δ部分激动剂；抗肥胖化合物；回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；抗炎剂；胰高血糖素受体拮抗剂；葡萄糖激酶激活剂；glp-1和glp-1类似物；
