本发明属于医药，涉及祛痰药乙酰半胱氨酸的药物新制剂，特别是涉及一种递送特性稳定的供吸入用乙酰半胱氨酸药物制品。
背景技术：
1、乙酰半胱氨酸(acetylcysteine)，最早应用于上世纪60年代，其分子结构中的巯基使粘蛋白分子复合物间的双硫键断裂，降低痰液粘度，使痰容易咳出，是一种经典的祛痰药物。其以祛痰作为主要临床适应症的已上市剂型包括吸入溶液剂、口服颗粒剂、口服胶囊剂、口服片剂和口服泡腾片。其中以雾化吸入溶液剂为主要的剂型，其预先将活性成分乙酰半胱氨酸溶解于水溶液中并封装，使用时将水溶液进行雾化吸入。以进口产品意大利赞邦公司的为例，1965于欧洲、美国上市，生产工艺落后，放行标准与目前国家标准差异较大。其生产过程中的灭菌方法采用普通针剂的终端高温(121℃，15min)，高温灭菌后生成大量硫化氢(神经毒物)，实测值可达229.2μg/ml，呼吸道、消化道刺激性较大，很多患者尤其以儿童和老人等气道敏感患者耐受性差。目前市场上流通的雾化乙酰半胱氨酸溶液生产厂家也普遍采用与赞邦公司类同的终端湿热高温灭菌工艺，其硫化氢含量据报道及实测接近或高于赞邦，均远超100μg/ml。
2、由于乙酰半胱氨酸本身化学性质不稳定，含有乙酰半胱氨酸的水溶液剂经终端高温灭菌或长时间放置后，会产生和蓄积具有强烈神经毒性作用的化合物硫化氢。为了解决硫化氢高含量问题，已上市乙酰半胱氨酸吸入溶液剂大多添加抗氧剂依地酸二钠，以削弱活性成分的降解，降低硫化氢含量。
3、中国发明专利cn111870591b(海南斯达)提供了一种新的乙酰半胱氨酸吸入溶液制剂工艺，其通过全程采用无菌生产工艺，配合活性炭吸附过滤灭菌代替传统高温湿热灭菌，进一步降低活性成分的降解，进而制备低硫化氢含量的药物制剂。但活性炭作为吸附剂除热原、除异味属于时代产物，事实证明去热原并不可靠，其给无菌制剂带来的安全隐患远高于收益。例如活性炭原材料来源及工艺多样导致其含有大量的金属元素如铁、锌、锰等，及重金属元素杂质，最常见的如铅等，尤其重金属元素杂质大部分均具有神经毒性、肾毒性。由于铁元素等的存在，活性炭吸附处理后滤液与原液均存在颜色差异等问题。用于注射剂等无菌制剂的活性炭粒度较小，增加不溶性微粒的风险极高，鉴于此类安全风险的担忧，cde于2020年发布的《已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求》中明确指出，注射剂生产中不建议使用活性炭，而实际审批过程中雾化吸入溶液风险等级同注射剂，其安全风险控制已提高至行业水平，同样需要慎重对待活性炭所带来的安全性风险。
4、中国发明专利申请cn115154416a(海口天行健)提供了一种药物组合物，包含相互独立的乙酰半胱氨酸无菌粉末制剂和专用溶媒，专用溶媒由碳酸氢钠或碳酸钠和水组成。使用时，将无菌粉末制剂和专用溶媒混合供雾化或注射使用。通过将活性成分和专用溶媒分离设置，以及混合时乙酰半胱氨酸和碳酸钠反应产生的二氧化碳气体带走硫化氢，也提供了一种低硫化氢含量的药物制剂。
5、吸入递送不同于常规口服制剂和注射剂的递送，吸入递送的特性的变化会导致至肺部药物有效递送量的变化，进而影响给药的有效性和安全性。但通过以上，行业内较多的关注了吸入用乙酰半胱氨酸的硫化氢含量的问题，而对于吸入制剂的吸入递送特性研究披露较少。因此，仍需开发一种在保持降低硫化氢含量的同时，具备更稳定的吸入递送特性的供吸入用乙酰半胱氨酸药物制品，以保持稳定的肺部药物有效递送量，保证吸入肺部给药的有效性和安全性。
技术实现思路
1、本发明旨在改良现有市场雾化吸入用乙酰半胱氨酸溶液产品，提供一种降低制剂硫化氢含量，减弱呼吸道、胃肠道刺激等不良反应，同时吸入递送特性稳定，肺部有效递送量稳定的吸入用乙酰半胱氨酸药物制品。
2、本发明所提供的吸入用乙酰半胱氨酸药物制品，包括相互分离包装的乙酰半胱氨酸无菌粉末和复溶剂，所述复溶剂包括ph调节剂和水，所述ph调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾或其组合。
3、在本发明的一些具体方案中，所述复溶剂的ph值为9～14；或者所述复溶剂中ph调节剂的重量含量为2.5％～3.5％。
4、在本发明的另一些具体方案中，所述复溶剂封装于聚乙烯安瓿瓶中。优选的，封装有复溶剂的所述聚乙烯安瓿瓶的顶空氧含量≤5.89％，所述复溶剂的溶解氧含量≤1.29ppm。进一步优选的，封装有复溶剂的所述聚乙烯安瓿瓶的顶空氧含量≤0.98％，所述复溶剂的溶解氧含量≤0.5ppm。
5、在本发明的另一些具体方案中，所述药物制品的每个最小给药单元包含0.1～1g的乙酰半胱氨酸无菌粉末和2～10ml的复溶剂。更具体的实施方案中，所述药物制品的每个最小给药单元包含0.3g的乙酰半胱氨酸无菌粉末和3ml的复溶剂。
6、在以上本发明所提供的吸入用乙酰半胱氨酸药物制品的基础上，本发明还提供了了所述药物制品的制备方法，包括步骤：
7、乙酰半胱氨酸无菌粉末在无菌条件下分装至灭菌干燥西林瓶内，轧盖密封；无菌生产工艺条件下向注射用水中添加ph调节剂，配置复溶剂，分封灌装至聚乙烯安瓿瓶内，密封；
8、将封装有乙酰半胱氨酸无菌粉末的西林瓶和封装有复溶剂的聚乙烯安瓿瓶一起组合包装得到所述药物制品。
9、在本发明的一些具体方案中，所提供的制备方法中所述复溶剂配置后，分封前还设有过滤除菌的步骤。
10、在本发明的另一些具体方案中，所提供的制备方法中配置复溶剂时，通氮气控制复溶剂的溶解含氧量以及聚乙烯安瓿瓶的顶空含氧量。
11、在本发明的另一些具体方案中，所提供的制备方法中所述复溶剂中不包含依地酸二钠。
12、经验证，本发明所提供的吸入用乙酰半胱氨酸药物制品具有以下任一种或两种以上的优势效果：
13、1.较低的硫化氢含量。本发明所提供的吸入用乙酰半胱氨酸药物制品复溶后实测硫化氢含量可除尽或接近痕量，可控制至0.21μg/ml以下。
14、2.稳定的递送特性和有效递送量。本发明所提供的吸入用乙酰半胱氨酸药物制品复溶后立即雾化递送检测、超声1min后雾化递送检测、放置0.5h后雾化递送检测，其递送总量、p4-moc层分布均相互保持稳定，展示了雾化时稳定的apsd分布递送特性效果。即本发明的药物制品在临床使用时能够保持稳定的吸入递送效果，增强临床用药的有效性和安全性。
15、3.顺利温和快速的复溶过程。本发明所提供的吸入用乙酰半胱氨酸药物制品复溶时，振摇25秒左右即可快速顺利溶解，溶解过程温和无大量气泡产生，不出现爆塞、溅洒等药液损失情况。
16、4.较强的复溶化学稳定性。本发明所提供的吸入用乙酰半胱氨酸药物制品复溶后其活性成分的降解量较低，总杂的含量增长较低。
17、5.较好的包材相容性。本发明所提供的吸入用乙酰半胱氨酸药物制品复溶剂的包材选为聚乙烯安瓿瓶，其与复溶剂长期储存过程中的相容性较好。
1.一种供吸入用的乙酰半胱氨酸药物制品，包括相互分离包装的乙酰半胱氨酸无菌粉末和复溶剂，所述复溶剂包括ph调节剂和水，所述ph调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾或其组合。
2.根据权利要求1所述的药物制品，所述复溶剂的ph值为9～14；或者所述复溶剂中ph调节剂的重量含量为2.5％～3.5％。
3.根据权利要求1所述的药物制品，所述复溶剂封装于聚乙烯安瓿瓶中。
4.根据权利要求3所述的药物制品，封装有复溶剂的所述聚乙烯安瓿瓶的顶空氧含量≤5.89％，所述复溶剂的溶解氧含量≤1.29ppm。
5.根据权利要求4所述的药物制品，封装有复溶剂的所述聚乙烯安瓿瓶的顶空氧含量≤0.98％，所述复溶剂的溶解氧含量≤0.5ppm。
6.根据权利要求1所述的药物制品，所述药物制品的每个最小给药单元包含0.1～1g的乙酰半胱氨酸无菌粉末和2～10ml的复溶剂。
7.根据权利要求6所述的药物制品，所述药物制品的每个最小给药单元包含0.3g的乙酰半胱氨酸无菌粉末和3ml的复溶剂。
8.一种权利要求1～7任一所述药物制品的制备方法：
9.根据权利要求8所述的制备方法，所述复溶剂配置后，分封前还设有过滤除菌的步骤。
10.根据权利要求8所述的制备方法，配置复溶剂时，通氮气控制复溶剂的溶解含氧量以及聚乙烯安瓿瓶的顶空含氧量，所述复溶剂中不包含依地酸二钠。
