本发明涉及医药化合物合成领域，更具体地说，它涉及一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法。
背景技术：
1、光动力学疗法(pdt)开创于二十世纪七十年代，近年来由于光敏物质等的发展和进步，已逐步成为治疗肿瘤的基本手段之一。5-氨基酮戊酸盐酸盐是新一代光动力学治疗药物5-氨基酮戊酸(5-ala)的盐酸盐，在临床上用于光化性角化病(actinic keratoses，ak)的治疗。
2、虽然5-氨基酮戊酸盐酸盐的结构简单，但其合成却颇具难度，尤其是可进行工业化生产的工艺，最相关的现有技术为：
3、1、以呋喃甲胺为原料，邻苯二甲酰胺化、光氧化、还原、水解(ep607,952)：
4、
5、2、以呋喃甲胺为原料，还原、邻苯二甲酰胺化、钌催化氧化、水解(ep483,714)：
6、
7、上述中的现有技术方案存在以下缺陷：
8、上述合成路线1、2都是以呋喃甲胺为起始原料，路线1的光氧化步骤的收率低，所得中间体的纯度不高，工业化前景不确定；合成路线2使用价格昂贵的钌催化剂的使用，关键步骤氧化反应收率低，产物质量差，特别是中间体还要经过2次硅胶柱纯化，成本高，显然也不是工业化的最佳方案。目前这两条路线都还没见较为成熟的工业化报道和大规模的工业化生产。
技术实现思路
1、针对现有技术存在的不足，本发明的目的之一在于提供一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，经过氧化等步骤得到5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体；其氧化开环步骤采用环境友好的单过硫酸氢钾复合盐(oxone)、过硫酸钠、过硫酸钾或双氧水作为氧化试剂，避免了昂贵钌催化剂的使用。不仅能够显著地降低成本，而且还能提高生产效率，反应条件温和，特别是环境友好，符合工业化大规模生产的需要。
2、本发明的上述发明目的一是通过以下技术方案得以实现的：
3、一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，所述5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体为式(6)的化合物，包括如下步骤：
4、式(1)或式(2)的化合物在反应溶剂a中，在2-70℃，氧化剂a的作用下进行氧化反应得到式(5)的化合物，然后氢化还原得到式(6)的化合物；
5、其化学反应方程式如下：
6、
7、其中，r1，r2分别为c1-c2的烷基，r为分别为氢或c1-c4的烷基；
8、所述氧化剂a选自过硫酸钠、过硫酸钾、过氧化氢水溶液、单过硫酸氢钾复合盐和单过硫酸氢钠复合盐中的一种或两种以上化合物混合而成；
9、所述反应溶剂a为有机溶剂a与水组成的混合溶液；所述反应溶剂a中水的含量为10-99w/w％；所述有机溶剂a为丙酮、丁酮和二氧六环之中的一种或两种以上化合物混合而成。
10、通过采用上述技术方案，式(1)或式(2)的化合物分别使用过硫酸钠、过硫酸钾、过氧化氢水溶液、单过硫酸氢钾复合盐和单过硫酸氢钠复合盐这些氧化剂a进行氧化反应，得到5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体；其氧化步骤采用环境友好的氧化剂a，不仅能够有效避免采用昂贵的钌催化剂的使用；而且制备方法工艺简单，反应温和，容易操作，收率高，适合规模化工业大生产。
11、上述氧化过程中必须要有水的存在，结合氧化剂(单过硫酸氢钾复合盐)的作用原理可知，水的存在有助于单过硫酸氢钾复合盐释放活性氧[o]，才能将式(1)或式(2)的化合物氧化进而制备5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体。
12、本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述氧化步骤的反应温度为20-50℃。
13、本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述氧化剂a优选为单过硫酸氢钾复合盐。
14、通过采用上述技术方案，单过硫酸氢钾复合盐(即oxone)，其氧化有效成分为单过硫酸氢钾。单过硫酸氢钾是一种无机过氧化物，它与硫酸氢钾、硫酸钾结合成三合盐的形式存在，因此称之为单过硫酸氢钾复合盐，单过硫酸氢钾复合盐分子式为2khso5·khso4k2so4，分子量为614.7。此外，上述单过硫酸氢钾复合盐是一种可以自由流动的白色粉状固体，易溶于水，通常固态状态下比较稳定，分解缓慢，不产生有害物质。此外，上述单过硫酸氢钾复合盐溶解于水后，其有效成分单过硫酸氢钾能够释放出活性氧[o]，并通过催化链式反应而产生硫酸自由基、氧自由基、进而产生羟基自由基(·oh)等多种成分，不仅能够高效地催化氧化式(1)或式(2)的化合物，而且还具有广泛的杀灭微生物、分解有机污染物等作用，绿色环保。
15、本发明的上述发明目的二是通过以下技术方案得以实现的：
16、一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，所述5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体为式(6)的化合物，包括如下步骤：
17、式(3)或式(4)的化合物在反应溶剂a中，在2-70℃，氧化剂a的作用下进行氧化反应得到式(6)的化合物；
18、其化学反应方程式如下：
19、
20、其中，r1，r2分别为c1-c2的烷基，r为分别为氢或c1-c4的烷基；
21、所述氧化剂a选自过硫酸钠、过硫酸钾、过氧化氢水溶液、单过硫酸氢钾复合盐和单过硫酸氢钠复合盐中的一种或两种以上化合物混合而成；
22、所述反应溶剂a为有机溶剂a与水组成的混合溶液；所述反应溶剂a中水的含量为10-99w/w％；所述有机溶剂a为丙酮、丁酮和二氧六环之中的一种或两种以上化合物混合而成。
23、通过采用上述技术方案，式(3)或式(3)的化合物也可以使用上述同样的氧化剂a进行氧化反应，得到5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体。其氧化步骤采用环境友好的氧化剂a，不仅能够有效避免采用昂贵的钌催化剂的使用；而且制备方法工艺简单，反应温和，容易操作，收率高，适合规模化工业大生产。
24、本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述反应溶剂a为丙酮水溶液，所述丙酮水溶液中丙酮含量为1-90w/w％；所述反应溶剂a/式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物范围是：每克(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物选用1.00-20克反应溶剂a。
25、本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述丙酮水溶液中丙酮含量为5-50％(w/w)。
26、本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述反应溶剂a/式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物范围优选为：每克(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物选用2.00-10克的反应溶剂a。
27、通过采用上述技术方案，丙酮水溶液对于氧化剂、反应物以及5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的溶解度较好，能够使得整个氧化反应能够正向进行，且具有较好的反应产率。
28、当反应溶剂与反应物的质量比经过试验确定在1:(1-20)的时候反应产率较高，优化的等反应溶剂与反应物的质量比经过试验确定1:(2-10)的时候反应产率更高。
29、本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述氧化剂a/式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物范围是：每摩尔式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物选用0.50-5.00摩尔氧化剂a。
30、本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述氧化剂a选自单过硫酸氢钾复合盐、单过硫酸氢钠复合盐、过硫酸钠或过硫酸钾时，所述氧化剂a/式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物范围是：每摩尔式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物选用0.50-2.00摩尔氧化剂a。
31、本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述氧化剂a选自单过硫酸氢钾复合盐、单过硫酸氢钠复合盐、过硫酸钠或过硫酸钾时；所述氧化剂a/式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物范围是：每摩尔式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物选用0.55-1.60摩尔氧化剂a。
32、通过采用上述技术方案，当氧化剂a的有效成分单过硫酸氢钾khso5与反应物的摩尔比经试验确定在1:(1-2)的时候反应产率较高；当氧化剂a的有效成分单过硫酸氢钾khso5与反应物的摩尔比经试验确定在1:(1.1-1.6)的时候反应产率更高。
33、本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述氧化剂a为过氧化氢的水溶液时，所述氧化剂a/式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物范围是：每摩尔式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物选用2.00-5.00摩尔氧化剂a。
34、本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述氧化剂a为过氧化氢的水溶液时，所述氧化剂a/式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物范围是：每摩尔式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物选用2.00-4.00摩尔氧化剂a。
35、通过采用上述技术方案，当氧化剂a(即过氧化氢的水溶液)与反应物的摩尔比经试验确定在1:(2-5)的时候反应产率较高；当氧化剂a(即过氧化氢的水溶液)与反应物的摩尔比经试验确定在1:(2-4)的时候反应产率更高。
36、本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述式(2)的化合物的制备步骤如下：
37、式(1)的化合物在酸催化剂i和有机溶剂a的作用下，酸性水解得到式(2)的化合物；
38、其化学反应方程式如下：
39、
40、其中，r1，r2分别为c1-c2的烷基；
41、所述酸催化剂i选自硫酸或甲磺酸。
42、通过采用上述技术方案，式(1)的化合物在酸催化剂i和有机溶剂a的作用下，酸性水解开环后得到式(2)的化合物，此时操作者可以根据需要将式(1)的化合物制备获得式(2)的化合物，增加了式(2)的化合物的获得方式。
43、本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述式(3)的化合物的制备步骤如下：
44、所述式(1)的化合物在反应溶剂d中，在还原剂d的作用下进行氢化反应得到式(3)的化合物；其化学反应方程式如下：
45、
46、其中，r1，r2分别为c1-c2的烷基，r为分别为氢或c1-c4的烷基；
47、所述反应溶剂d选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或两种以上；
48、所述还原剂d选自ni/h2。
49、通过采用上述技术方案，式(1)的化合物在在反应溶剂d中，在还原剂d的作用下，氢化还原得到式(3)的化合物，此时操作者可以根据需要将式(1)的化合物制备获得式(3)的化合物，增加了式(3)的化合物的获得方式。
50、本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述式(4)的化合物的制备步骤如下：
51、式(3)的化合物在酸催化剂ii和有机溶剂a的作用下，酸性水解得到式(4)的化合物；
52、其化学反应方程式如下：
53、
54、其中，r1，r2分别为c1-c2的烷基；
55、所述酸催化剂ii选自硫酸或甲磺酸。
56、通过采用上述技术方案，式(3)的化合物在在酸催化剂ii中，在有机溶剂a的作用下，水解开环得到式(4)的化合物，此时操作者可以根据需要将式(1)的化合物制备获得式(3)的化合物，增加了式(4)的化合物的获得方式。
57、本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述式(6)的化合物的纯化方法为溶剂重结晶法，纯化溶剂为有机溶剂c与水组成的混合溶液；所述有机溶剂c为乙酸丁酯、乙酸乙酯和乙酸甲酯中一种或两种以上混合而成；所述纯化溶剂中水的含量5-90w/w％。
58、在重结晶步骤中，所述纯化溶剂/式(6)的化合物的范围是：每克式(6)的化合物选用1.00-50克纯化溶剂。
59、通过采用上述技术方案，乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯的水溶液是常见的重结晶用的纯化溶剂，加热具有较高的溶解产物的作用，同时冷却后还能使得产品在溶液中重新析出，经由上述溶解和再次固体析出的过程，能够使得原本被固体包覆住的杂质能够较好分散，设置溶解在上述纯化溶液中，从而达到了较快提纯产品的作用。
60、水的存在增加了固体析出的条件，有机物一般是不溶于水的，但是却易溶于乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯等有机溶剂，通过控制上述乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯和水之间的比例，同时通过检测产品的熔点，由此可通过升高温度(煮沸溶液)的方式能够增加产物在纯化溶剂中的溶解度，同时冷却降低温度(浸没在冷却水中)的方式能够降低产物在纯化溶剂中的溶解度，由此重结晶的目的，提高了产品的纯度。
61、本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述纯化溶剂/式(6)的化合物的范围优选为：每克(6)的化合物3.00-10克纯化溶剂。
62、通过采用上述技术方案，纯化溶剂的用量需要根据式(6)的化合物的质量的变化而变化，通过优化纯化溶剂的用量可以有效地提高重结晶的效率，从而有效提高了产品的纯度。
63、本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述纯化溶剂为乙酸乙酯水溶液，在乙酸乙酯水溶液中所述乙酸乙酯含量为95-10w/w％。
64、本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述纯化溶剂为乙酸乙酯水溶液，在乙酸乙酯水溶液中所述乙酸乙酯含量为40-80w/w％。
65、通过采用上述技术方案，乙酸乙酯是无色透明有机液体，其分子式为c4h8o2，乙酸乙酯能与氯仿、乙醇、丙酮和乙醚混溶，溶于水(10％ml/ml)，沸点77℃。而丙酮的沸点56.53℃，水的沸点是100℃。由此采用乙酸乙酯水溶液作为纯化溶剂，与丙酮、水混合，通过控制用量可以有效达到较好的重结晶的目的，提高了产品的纯度。
66、本发明的上述发明目的三是通过以下技术方案得以实现的：
67、本发明制备得到的5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体在合成5-氨基酮戊酸盐酸盐中的应用。
68、其具体的合成方法包括：式(6)的化合物纯化后经酸性水解脱保护基，或直接酸性水解脱保护基得到5-氨基酮戊酸盐酸盐。
69、通过采用上述技术方案，将式(6)的化合物经过纯化后酸性水解脱保护基，或直接酸性水解脱保护基得到产物5-氨基酮戊酸盐酸盐，本技术的合成方法与背景技术中提到的合成方法之间的关键性区别在于：本技术制备得到的5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体都是固体，且易于结晶纯化，因此合成得到的产物5-氨基酮戊酸盐酸盐具有较高质量，得到的产品的产率和纯度较高；同时环境友好，利于工业化生产。
70、综上所述，本发明具有以下有益效果：
71、1、本发明氧化反应中采用氧化剂为过硫酸钠、过硫酸钾、单过硫酸氢钾复合盐、单过硫酸氢钠复合盐或过氧化氢水溶液，避免了昂贵钌催化剂的使用，反应条件温和，环境友好，收率高，原材料简单易得，利于工业化生产。
72、2、本发明的中间产物基本都是固体化合物，易于结晶纯化；因此合成得到的产物5-氨基酮戊酸盐酸盐具有较高质量，不仅操作简单便捷，而且制备得到的5-氨基酮戊酸盐酸盐具有较高的产率和纯度，对制备医药级高品质5-氨基酮戊酸盐酸盐具有决定性的作用。
73、3、本发明不仅能使最终获得的5-氨基酮戊酸盐酸盐产品质量远远高于美国药典标准要求，纯度高达99.99％以上，不仅极大满足了对高品质5-氨基酮戊酸盐酸盐原料药的追求，而且还能显著降低成本，提高生产效率，符合工业化大规模生产的需要。
74、4、在研究中还发现脂肪酸酯的水溶液对式(6)的化合物有非常高效的纯化效果，其纯度可以由82％提高到99％以上，极大地满足了生产高品质医药级5-氨基酮戊酸盐酸盐需求。
75、5、式(6)的化合物的纯化方法为溶剂重结晶法，纯化溶剂选自乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯三者选与水选其二组成的混合溶液，具有简单、高效的特点。
1.一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，所述5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体为式(6)的化合物，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂a为丙酮水溶液，所述丙酮水溶液中丙酮含量为1-90w/w％；所述反应溶剂a/式(4)的化合物范围是：每克式(4)的化合物选用1.00-20克反应溶剂a。
3.根据权利要求1所述的一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，其特征在于，所述氧化剂a/式(4)的化合物范围是：每摩尔式(4)的化合物选用0.50-5.00摩尔氧化剂a。
4.根据权利要求3所述的一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，其特征在于，所述氧化剂a选自单过硫酸氢钾复合盐、单过硫酸氢钠复合盐、过硫酸钠或过硫酸钾时，所述氧化剂a/式(4)的化合物范围是：每摩尔式(4)的化合物选用0.50-2.00摩尔氧化剂a。
5.根据权利要求3所述的一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，其特征在于，所述氧化剂a为过氧化氢的水溶液时，所述氧化剂a/式(4)的化合物范围是：每摩尔式(4)的化合物选用2.00-5.00摩尔氧化剂a。
6.根据权利要求1所述的一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，其特征在于，所述式(4)的化合物的制备步骤如下：
7.根据权利要求6所述的一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的纯化方法，其特征在于，所述式(6)的化合物的纯化方法为溶剂重结晶法，纯化溶剂为有机溶剂c与水组成的混合溶液；所述有机溶剂c为乙酸丁酯、乙酸乙酯和乙酸甲酯中一种或两种以上混合而成；所述纯化溶剂中水的含量5-90w/w％；
