本发明涉及医用、牙科用或梳妆用的配制品，尤其涉及一种美沙拉秦肠溶缓释微丸及其制备方法。
背景技术：
1、炎症性肠病(ibd)是一种慢性复发性肠道炎症性疾病，通常分为两种类型：溃疡性结肠炎(uc)和克罗恩病(cd)。uc是一种常见的非特异性慢性炎症，主要影响结肠黏膜，表现为腹痛、腹泻等症状，并增加患者患结肠癌的风险。克罗恩病，也称为节段性肠炎或肉芽肿性肠炎，可影响整个消化道的任何部位，但最常出现在小肠和末端回肠。无论是uc还是cd，目前的病因尚不明确，且发病率有持续上升的趋势。
2、目前，ibd患者的治疗主要依赖于药物，尤其是美沙拉秦。美沙拉秦，也称为5-氨基水杨酸(5-asa)，是治疗ibd的传统药物柳氮磺胺吡啶(sasp)中的有效成分。与sasp相比，美沙拉秦具有更高的疗效和更少的不良反应，因此已成为治疗轻中度溃疡性结肠炎的首选药物，也是治疗克罗恩病的有效选择。美沙拉秦对肠道炎症有显著的抑制效果，其作用机制主要是通过减少前列腺素、白三烯和自由基的产生来发挥抗炎作用。它与肠道病变部位的粘膜相互作用，起到局部抑制炎症的作用，而不会影响全身，也不会进入血液循环。美沙拉秦制剂已成为ibd临床治疗中不可或缺的药物。它在ibd患者的治疗和管理中发挥着重要作用，为患者提供了有效的治疗选择。
3、cn201510945644.2提供了一种美沙拉秦缓释微丸及其制备方法和美沙拉秦缓释胶囊，该方法包括：将5-氨基水杨酸、微晶纤维素和粘合剂混合，经挤出滚圆工艺，得到含药丸芯；采用包括乙基纤维素的物料，在所述含药丸芯上包裹缓释包衣层；采用肠溶材料和加工助剂在缓释包衣层上包裹肠溶包衣层，得到美沙拉秦缓释微丸；所述肠溶材料为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物。该发明利用ph依赖型与时间依赖型两种释药机制联合，达到理想的释药曲线，提高了释药位置的准确性。该发明提供的美沙拉秦缓释胶囊包括所述美沙拉秦缓释微丸，能在胃肠道更好地缓释药物，利于溃疡性结肠炎和克罗恩病的治疗。
4、cn201610269892.4公开了一种美沙拉嗪肠溶定位控释制剂，由内向外依次由内芯、控释包衣层、粘附包衣层、肠溶包衣层组成，所述的内芯包括美沙拉嗪、羟丙基纤维素和滑石粉，所述的控释包衣层由乙基纤维素、柠檬酸三乙酯组成，所述的粘附包衣层采用海藻酸钠，所述的肠溶包衣层由甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚物、柠檬酸三乙酯和滑石粉组成。该发明还提供了上述肠溶定位控释制剂的制备方法，该发明的制备方法简便、参数可控，制备得到的微丸在胃酸条件下不释药，在ph7.5溶出介质条件下可缓慢释药24小时。制剂对胃肠道粘附没有刺激性，可以用于治疗溃疡性结肠炎(炎症伴溃疡)的急性期治疗和预防复发的维持治疗。
5、结肠靶向给药系统(ocdds)指药物经口服后，避免在上消化道释放，而将药剂运送到人体回盲肠区才开始崩解和释放出药物，且在一定时间内黏附于结肠黏膜表面，以一定速度释放药物，从而达到提高药物局部浓度和生物效性的目的。目前有关美沙拉秦的肠溶制剂大多采用聚合物作为载体，但是聚合物可能导致的粘膜刺激性可能对患者产生副作用。
技术实现思路
1、有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是提供了一种美沙拉秦肠溶缓释微丸及其制备方法。
2、瓜尔豆胶是一种天然多糖，以其低毒性、良好的稳定性和生物降解性而著称。由于其对结肠区域微生物的高敏感性和能够实现药物的持续释放，瓜尔豆胶被认为是结肠药物递送系统的一个有前景的选项。瓜尔豆胶在水中溶解性良好，这种亲水性多糖具有棒状结构，由甘露糖构成骨架，而半乳糖则作为侧链连接。甘露糖单元通过β-(1-4)糖苷键连接，而半乳糖单元则通过(1-6)糖苷键以替代模式连接。瓜尔豆胶分子中的羟基增加了其在合成衍生物时的相互作用性。其溶胀行为受ph值影响，在酸性环境中溶胀度最小，而在碱性环境中溶胀度最大。在大肠中，瓜尔豆胶还显示出微生物酶介导的降解作用，这有助于实现药物在结肠区域的靶向释放。同时，瓜尔豆胶在水性酸性环境中的稳定性保证了其作为药物封装壁材时的物理完整性。但是，瓜尔豆胶的水合速率在特定ph下过快以及其自身所导致的增稠效应都会极大地影响其在实际场景下的应用，包括在结肠ph环境下的突然释放所导致药物的吸收未能被完全吸收，以及其易被菌群分解导致骨架完整性受损等等。因此，在本发明中通过对瓜尔豆胶进行氧化，再通过十一烷酰氯进行酯化，得到改性瓜尔豆胶再与壳聚糖进行交联得到改性瓜尔豆胶包合剂，改性后的瓜尔豆胶由于酯化以及接枝了疏水烷基链，因此水溶性有所下降，因此降低了其被菌群分解的概率，保证了其在肠道环境下的结构完整性，而壳聚糖与改性瓜尔豆胶的交联一方面能够解决瓜尔豆胶过快的水合速度，从而防止其在肠道中的突然释放，另一方面壳聚糖和瓜尔豆胶作为生物质材料，且均有一定的抗菌作用，将其作用肠溶材料能够很好地对起到抑菌效果，并且不会对患者的粘膜产生刺激以及副作用。
3、为实现上述目的，本发明提供了一种美沙拉秦肠溶缓释微丸，包括如下组分：美沙拉秦、微晶纤维素、改性瓜尔豆胶包合剂、粘合剂、以及乙基纤维素。
4、进一步的，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮和淀粉中的一种。
5、所述改性瓜尔豆胶包合剂的制备方法，包括如下步骤：
6、x1、将瓜尔豆胶溶于水中，再滴加等体积的高碘酸钠溶液，室温下避光搅拌4～8h，加入乙二醇进行淬灭后进行透析，mw＜12000da，透析结束后冷冻干燥得到氧化瓜尔豆胶；
7、x2、将氧化瓜尔豆胶溶于10～20倍重量的1-烯丙基-3-甲基咪唑氯盐中，再加入十一烷酰氯，加热搅拌4～6h后加入甲醇稀释，有沉淀出现，静置后过滤，残余物经甲醇洗涤后干燥得到改性瓜尔豆胶；
8、x3、将壳聚糖溶于乙酸中，再加入等体积的改性瓜尔豆胶溶液，加热搅拌0.5～1h后将混合液冷冻干燥即得改性瓜尔豆胶包合剂。
9、进一步的，所述瓜尔豆胶与高碘酸钠的质量比为1:0.5～1。
10、进一步的，所述高碘酸钠溶液的浓度为1～2wt％。
11、进一步的，所述氧化瓜尔豆胶与十一烷酰氯的质量比为1:5～6。
12、进一步的，所述步骤x2中加热的温度范围为45～55℃。
13、进一步的，所述壳聚糖与改性瓜尔豆胶的质量比为1:1～3。
14、进一步的，所述步骤x3中加热的温度范围为40～50℃。
15、优选的，所述改性瓜尔豆胶包合剂的制备方法，包括如下步骤：
16、x1、将瓜尔豆胶溶于水中，再滴加等体积的1～2wt％高碘酸钠溶液，瓜尔豆胶与高碘酸钠的质量比为1:0.5～1，室温下避光搅拌4～8h，加入乙二醇进行淬灭后进行透析，mw＜12000da，透析结束后冷冻干燥得到氧化瓜尔豆胶；
17、x2、将氧化瓜尔豆胶溶于10～20倍重量的1-烯丙基-3-甲基咪唑氯盐中，再加入十一烷酰氯，氧化瓜尔豆胶与十一烷酰氯的质量比为1:5～6，加热至45～55℃搅拌4～6h后加入甲醇稀释，有沉淀出现，静置后过滤，残余物经甲醇洗涤后干燥得到改性瓜尔豆胶；
18、x3、将壳聚糖溶于乙酸中，再加入等体积的改性瓜尔豆胶溶液，壳聚糖与改性瓜尔豆胶的质量比为1:1～3，加热至40～50℃搅拌0.5～1h后将混合液冷冻干燥即得改性瓜尔豆胶包合剂。
19、一种美沙拉秦肠溶缓释微丸的制备方法，包括如下步骤：
20、s1、将美沙拉秦、粘合剂和微晶纤维素以40～50:10～20：20～40的质量比混合后湿法制粒、滚圆、干燥、过0.5～1mm筛得到丸芯；
21、s2、在流化床内将乙基纤维素水分散液对丸芯进行包衣、干燥得到具有缓释层的微丸，缓释层的质量为丸芯的2～10％；
22、s3、在流化床内将改性瓜尔豆胶包合剂水分散液对具有缓释层的微丸进行肠溶层包衣、干燥即得美沙拉秦肠溶缓释微丸，肠溶层的质量为丸芯的8～18％。
23、本发明的有益效果：
24、1、本发明提供的美沙拉秦肠溶缓释微丸包括肠溶层、缓释包衣层，包裹含药丸芯上，所述缓释包衣层由乙基纤维素制成，从而使药物持续缓慢地释放，具体起到控制药物的释放速率、释放时间以及释放部位的作用。而肠溶层则起到胃部不释放，肠道环境下定向释放的作用，利于溃疡性结肠炎和克罗恩病的治疗。
25、2、本发明采用改性瓜尔胶与壳聚糖交联作为肠溶层作为美沙拉秦微丸的最外层，其不仅能够做到肠道的靶向释放，而且温和无刺激，还对大肠杆菌具有一定的抑制作用。
1.一种美沙拉秦肠溶缓释微丸，其特征在于，包括如下组分：美沙拉秦、微晶纤维素、改性瓜尔豆胶包合剂、粘合剂、以及乙基纤维素。
2.如权利要求1所述的美沙拉秦肠溶缓释微丸，其特征在于，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮和淀粉中的一种。
3.如权利要求1所述的美沙拉秦肠溶缓释微丸，其特征在于，所述改性瓜尔豆胶包合剂的制备方法，包括如下步骤：
4.如权利要求3所述的美沙拉秦肠溶缓释微丸，其特征在于，所述瓜尔豆胶与高碘酸钠的质量比为1:0.5～1。
5.如权利要求3所述的美沙拉秦肠溶缓释微丸，其特征在于，所述高碘酸钠溶液的浓度为1～2wt％。
6.如权利要求3所述的美沙拉秦肠溶缓释微丸，其特征在于，所述氧化瓜尔豆胶与十一烷酰氯的质量比为1:5～6。
7.如权利要求3所述的美沙拉秦肠溶缓释微丸，其特征在于，所述步骤x2中加热的温度范围为45～55℃。
8.如权利要求3所述的美沙拉秦肠溶缓释微丸，其特征在于，所述壳聚糖与改性瓜尔豆胶的质量比为1:1～3。
9.如权利要求3所述的美沙拉秦肠溶缓释微丸，其特征在于，所述步骤x3中加热的温度范围为40～50℃。
10.一种如权利要求1～9任一项所述的美沙拉秦肠溶缓释微丸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
