本技术涉及生物医药领域。具体来说，本技术涉及高瓜氨酸或其药学上可接受的盐在制备药物或试剂盒的中的用途，所述药物或试剂盒用于在受试者中预防和/或治疗炎症性疾病和/或呼吸系统疾病；或者，用于在受试者中减少或抑制与炎症性疾病和/或呼吸系统疾病相关的肺组织的损伤。
背景技术：
1、哺乳动物的肺广泛暴露于包括污染物、微生物、变应原(allergen)和致癌物在内的环境中。这些环境可能会对肺造成伤害并导致哺乳动物产生呼吸系统的疾病。呼吸系统疾病包括急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征(ards)、职业性肺部疾病、肺癌、结核、纤维化、尘肺(pneumoconiosis)、肺炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病(copd)和哮喘等等。
2、最常见的呼吸系统疾病是哮喘。哮喘是一种慢性呼吸道疾病，主要特征是呼吸困难、喘息和咳嗽。哮喘发作时，气道会变窄，导致呼吸困难和喘息声。哮喘的发作可以由多种因素引起，如过敏原、感染、气候变化、运动等。
3、目前，哮喘的治疗通常包括药物治疗和生活方式管理。药物治疗包括使用吸入类固醇、长效β2受体激动剂、短效β2受体激动剂和其他药物来控制哮喘症状。生活方式管理包括避免哮喘诱发因素、定期锻炼、保持健康的饮食和保持健康的体重。但是，这些只能控制哮喘的发病症状和改善生活质量，并且仍有部分哮喘患者经治疗后不能改善病症。
4、综上，考虑到哮喘只能减缓、控制病情，目前急需找到可以更加有效治疗哮喘的治疗方案和药物。
技术实现思路
1、本技术的申请人发现了高瓜氨酸能够有效的预防和/或治疗哮喘。进一步的，在使用高瓜氨酸预防和/或治疗哮喘后，发现其还显著的降低(甚至几乎治愈)了受试者的肺损伤的水平(例如，显著的抑制了肺组织受损面积、炎症细胞浸润、肺泡出血、支气管炎症浸润等病理现象)，并且，还抑制了受试者的过敏性炎症反应。
2、因此，在第一方面，本技术提供了高瓜氨酸或其药学上可接受的盐在制备药物或试剂盒的中的用途，所述药物或试剂盒用于在受试者中预防和/或治疗炎症性疾病和/或呼吸系统疾病；或者，用于在受试者中减少或抑制与炎症性疾病和/或呼吸系统疾病相关的肺组织的损伤。
3、在某些实施方案中，高瓜氨酸的cas号为：1190-49-4，购于索莱宝公司，货号为d3960。
4、在某些实施方案中，ova的cas号为：9006-59-1，购于西格玛公司，货号为a5503-10g。
5、在某些实施方案中，所述炎症性疾病选自过敏性炎症、气管或支气管炎，或其任意组合。
6、在某些实施方案中，所述呼吸系统疾病选自哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征(ards)、职业性肺部疾病、肺癌、结核、纤维化、尘肺(pneumoconiosis)、肺炎、肺气肿，或其任意组合。
7、在某些实施方案中，所述哮喘包含由过敏原(例如，污染物、微生物、变应原、致癌物)、感染和/或气候变化引起或导致的哮喘。
8、在某些实施方案中，所述高瓜氨酸或其药学上可接受的盐能够增加受试者的损伤的肺组织中的treg细胞比例。
9、在某些实施方案中，所述高瓜氨酸或其药学上可接受的盐能够减少、抑制或恢复受试者的损伤的肺组织的受损面积、炎症细胞浸润、肺泡出血和/或支气管炎症浸润。
10、在某些实施方案中，所述减少或抑制肺组织的损伤包含改善受试者的下述参数中的一种或者多中：流入肺的炎症细胞的减少、轻度和重度恶化、fev1(一秒钟用力呼气量)、肺活量(vc)、最大呼气流量(pef)、症状评分和生活质量。
11、在某些实施方案中，所述药物单独使用，或与其他活性成分联合使用。在某些实施方案中，所述药物和另外的活性成分可同时、先后或者分开给药以治疗呼吸系统疾病。对于先后给药，其表示活性成分按任意顺序给药，给药一种之后，立即给予给药另一种。
12、在某些实施方案中，所述药物与治疗炎症性疾病和/或呼吸系统疾病的药物联合使用。
13、在某些实施方案中，治疗呼吸系统疾病的药物选自β2-肾上腺素受体激动剂，毒蕈碱性拮抗剂，类固醇，或其任意组合。
14、用于治疗呼吸系统疾病(例如，哮喘)的治疗药物包括β2-肾上腺素受体激动剂。这些药物(也被称为β2-激动剂，包括长效的β2-激动剂和短效的β2-激动剂)可用于通过松弛支气管平滑肌、减少气道阻塞、减少肺充气过度和减少呼吸短促来缓解呼吸系统疾病的症状。
15、用于治疗呼吸系统疾病(例如，哮喘)的另一类治疗药物是毒蕈碱性拮抗剂。毒蕈碱性受体为具有五个家族成员m1、m2、m3、m4和m5的g蛋白偶联受体(gpcr)。在五个毒蕈碱性亚型中，已知三个(m1、m2和m3)在人类肺组织上发挥生理效应。副交感神经是人体气道中反射性支气管收缩的主要途径，并通过向毒蕈碱性受体释放乙酰胆碱来调节气道紧张性(airway tone)。气道紧张性在患有呼吸系统病症诸如哮喘和慢性阻塞性肺病(copd)的患者中有所增加，且因此已经开发毒蕈碱性受体拮抗剂以用于治疗气道疾病。毒蕈碱性受体拮抗剂在临床实践中通常称作抗胆碱能类。作为针对copd个体的一线治疗，毒蕈碱性受体拮抗剂已经获得了广泛认可，且其用途已深入地阐述在有关文献中(例如lee等人，currentopinion in pharmacology 2001，1，223-229)。
16、在本文中，本技术的所述药物可以与本领域已知的任何治疗炎症性疾病和/或呼吸系统疾病的药物联合使用。
17、在某些实施方案中，所述药物还包括药学上可接受的载体和/或赋形剂。
18、在某些实施方案中，所述药物还包含选自下述的任意一种或多种：辅料、载体、粘合剂、润滑剂、稀释剂、稳定剂、缓冲剂、乳化剂、粘度调节剂、表面活性剂、防腐剂、矫味剂和着色剂。
19、在某些实施方案中，所述受试者是哺乳动物。
20、在某些实施方案中，所述受试者是人。
21、在某些实施方案中，所述药物可以通过以下任意一种或多种方式给与受试者：口或鼻吸入给药，皮下、肌肉或静脉注射，口服，胃肠外给药，经皮给药(例如，涂抹)以及直肠给药。
22、在某些实施方案中，所述药物通过吸入器和/或喷雾器经口或鼻吸入给与受试者。
23、在某些实施方案中，所述药物可以以溶液剂、混悬剂、气雾剂和/或干粉制剂的形式给与受试者。
24、在某些实施方案中，所述药物可以递送至受试者的肺和/或气道。
25、在某些实施方案中，所述药物中高瓜氨酸或其药学上可接受的盐的剂量为0.1mg至5000mg。
26、在某些实施方案中，所述药物中高瓜氨酸或其药学上可接受的盐的剂量为0.1至1000mg、0.1至500mg、0.1至100mg、0.1至50mg或者0.1至5mg。
27、在某些实施方案中，所述药物中高瓜氨酸或其药学上可接受的盐的剂量为5至5000mg、5至1000mg、5至500mg、5至100mg、5至50mg或者5至10mg。
28、在某些实施方案中，所述药物中高瓜氨酸或其药学上可接受的盐的剂量为10至5000mg、10至1000mg、10至500mg、10至100mg或者10至50mg。
29、在某些实施方案中，所述药物中高瓜氨酸或其药学上可接受的盐的剂量为20至5000mg、20至1000mg、20至500mg、20至100mg或者20至50mg。
30、在某些实施方案中，所述药物中高瓜氨酸或其药学上可接受的盐的剂量为50至5000mg、50至1000mg、50至500mg或者50至100mg。
31、在某些实施方案中，所述药物中高瓜氨酸或其药学上可接受的盐的剂量为100至5000mg、100至1000mg或者100至500mg。
32、在某些实施方案中，所述试剂盒包含高瓜氨酸或其药学上可接受的盐。
33、在某些实施方案中，所述试剂盒还包含另外的活性成分(例如，毒蕈碱性拮抗剂，β2-肾上腺素受体激动剂，类固醇)。
34、在某些实施方案中，所述试剂盒还包含说明书，以指导有需要的受试者同时、先后或者分开给予试剂盒中的高瓜氨酸或其药学上可接受的盐以及另外的活性成分。
35、在第二方面，本技术提供了一种检测疗法是否有效的方法，所述疗法针对炎症性疾病和/或呼吸系统疾病导致的疾病和/或症状，或者针对炎症性疾病和/或呼吸系统疾病相关的肺组织的损伤；其中，所述疗法包括将高瓜氨酸或其药学上可接受的盐施用于受试者；
36、所述方法包括：
37、(1)检测受试者在接受所述疗法之后肺组织损伤的水平；
38、(2)将上述水平与所述受试者在接受所述疗法之前的所述肺组织损伤的水平进行比较；或者，将上述水平与参考值或健康受试者的肺组织损伤的水平进行比较。
39、在某些实施方案中，所述受试者在接受所述疗法之后肺组织损伤的水平低于所述受试者在接受所述疗法之前的所述肺组织损伤的水平，或者，所述受试者在接受所述疗法之后肺组织损伤的水平趋近于参考值或健康受试者的肺组织损伤的水平，则所述疗法有效。
40、在某些实施方案中，所述施用选自以下任意一种或多种：口或鼻吸入给药，皮下、肌肉或静脉注射，口服，胃肠外给药，经皮给药(例如，涂抹)以及直肠给药。
41、在某些实施方案中，所述通过吸入器和/或喷雾器经口或鼻吸入将高瓜氨酸或其药学上可接受的盐施用于受试者。
42、在某些实施方案中，所述受试者是哺乳动物。
43、在某些实施方案中，所述受试者是人。
44、在第三方面，本技术提供了一种治疗受试者的炎症性疾病和/或呼吸系统疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的高瓜氨酸或其药学上可接受的盐。
45、在某些实施方案中，高瓜氨酸的cas号为：1190-49-4，购于索莱宝公司，货号为d3960。
46、在某些实施方案中，ova的cas号为：9006-59-1，购于西格玛公司，货号为a5503-10g。
47、在某些实施方案中，所述炎症性疾病选自过敏性炎症、气管或支气管炎，或其任意组合。
48、在某些实施方案中，所述呼吸系统疾病选自哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征(ards)、职业性肺部疾病、肺癌、结核、纤维化、尘肺(pneumoconiosis)、肺炎、肺气肿，或其任意组合。
49、在某些实施方案中，所述哮喘包含由过敏原(例如，污染物、微生物、变应原、致癌物)、感染和/或气候变化引起或导致的哮喘。
50、在某些实施方案中，所述方法包括将高瓜氨酸或其药学上可接受的盐与治疗炎症性疾病和/或呼吸系统疾病的药物联合使用。
51、在某些实施方案中，所述高瓜氨酸或其药学上可接受的盐与治疗炎症性疾病和/或呼吸系统疾病的药物可同时、先后或者分开给药以治疗呼吸系统疾病。对于先后给药，其表示活性成分按任意顺序给药，给药一种之后，立即给予给药另一种。
52、在某些实施方案中，治疗呼吸系统疾病的药物选自β2-肾上腺素受体激动剂，毒蕈碱性拮抗剂，类固醇，或其任意组合。
53、在某些实施方案中，所述施用选自以下任意一种或多种：口或鼻吸入给药，皮下、肌肉或静脉注射，口服，胃肠外给药，经皮给药(例如，涂抹)以及直肠给药。
54、在某些实施方案中，所述通过吸入器和/或喷雾器经口或鼻吸入将高瓜氨酸或其药学上可接受的盐施用于受试者。
55、在某些实施方案中，所述受试者是哺乳动物。
56、在某些实施方案中，所述受试者是人。
57、术语定义
58、在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所用的分子遗传学、核酸化学、化学、分子生物学、生物化学、细胞培养、微生物学、细胞生物学、基因组学和重组dna等操作步骤均为相应领域内广泛使用的常规步骤。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。
59、如本文中所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指，(i)本公开所提供的化合物中存在的酸性官能团与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，并且包括但不限于，碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等；无机碱盐，如铵盐；有机碱盐，如叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、n-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、n,n’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、n-苄基-苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基胺盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐。以及，(ii)本公开所提供的化合物中存在的碱性官能团与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，并且包括但不限于，氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等；无机酸盐，如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对苯磺酸盐等；有机酸盐，如醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等；氨基酸盐，如甘氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。
60、如本文中所使用的，术语“慢性阻塞性肺病(copd)”表示能够干扰正常呼吸的一大类肺病。目前的临床准则将copd定义为以不完全可逆的气流受限(airflow limitation)为特征的病症。气流受限通常既是进行性的，又与肺对有害颗粒和气体(例如，由吸烟产生的)的异常炎性响应有关。copd的患者具有多种症状，包括咳嗽、呼吸短促和痰生成过多；这类症状来源于大量细胞区室(包括嗜中性粒细胞、巨噬细胞和上皮细胞)的功能障碍。copd涵盖的两种最重要的病症是慢性支气管炎和肺气肿。
61、如本文中所使用的，术语“参考值”是指肺组织损伤的预定水平，其是根据对照样品(例如获自正常人群的生物样品)的肺组织的情况(例如，损伤的水平)得出的。参考值可以用作阈值，以区分可能存在某种疾病风险的受试者和不存在某种疾病风险的受试者。参考值可以是相对值，有上限和下限的数值范围，平均值，中间值等。本领域技术人员根据现有技术中公开的方法可以选择合适的对照样品、测定并获得参考值。
62、如本文中所使用的，术语“受试者”是指哺乳动物，包括但不限于，人，啮齿类动物(小鼠，大鼠，豚鼠)，狗，马，牛，猫，猪，猴，黑猩猩等。在某些实施方案中，受试者是人。
63、如本文中所使用的，术语“药学上可接受的”意指，制药领域公认的可用于动物，特别是可用于人的。如本文中所使用的，术语“药学上可接受的载体和/或赋形剂”是指在药理学和/或生理学上与受试者和活性成分相容的载体和/或赋形剂，其是本领域公知的(参见例如remington'spharmaceutical sciences.edited by gennaro ar,19thed.pennsylvania:mack publishing company,1995)，并且包括但不限于：ph调节剂(包括但不限于磷酸盐缓冲液)，表面活性剂(包括但不限于阳离子，阴离子或者非离子型表面活性剂，例如tween-80)，佐剂，离子强度增强剂(包括但不限于氯化钠)，稀释剂，赋形剂，用于容纳或施用治疗剂的介质，以及其任何组合。
64、如本文中所使用的，药学上可接受的载体可以是无菌液体，诸如水和油，包括源自石油、动物、植物的或合成的油，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等等。当静脉内施用药用组合物时，水是优选的载体。盐水溶液以及水性右旋糖和甘油溶液也可用作液态载体，特别是用于可注射溶液。
65、如本文中所使用的，药学上可接受的赋形剂可包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油、滑石、氯化钠、奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等等。如果需要，药物组合物还可以包括润湿剂，或乳化剂例如透明质酸钠，或ph缓冲剂。药物组合物可以采取溶液、悬浮液、乳状液、片剂、丸剂、胶囊、粉剂、缓释配方等形式。
66、如本文中所使用的，术语“预防”是指用于降低疾病发作风险的方案。
67、如本文中所使用的，术语“治疗”是指用于得到有益的或期望的结果(包括临床结果)的方案。有益的或期望的临床结果可以包括、但不限于：一种或多种症状或病症的减轻或改善，疾病程度的减小，疾病的稳定(即不恶化)状态，阻止疾病的传播，疾病进展的延迟或减慢，疾病状态的改善或减轻，和缓解(无论部分的还是完全的)，无论是可检测的还是不可检测的。该术语也可以是指，与如果不接受治疗预期的存活相比延长存活。
68、如本文中所使用的，术语“卵清蛋白(ovalbumin，ova)”，是鸡蛋中的主要蛋白质成分之一。ova的免疫学功能是本领域技术人员已知的，通常用于小鼠构建哮喘或气管炎模型。
69、如本文中所使用的，术语“wt”是指c57bl/6野生型小鼠，它是实验动物小鼠中使用最广泛的品系之一，其基因组序列已经公开于数据库中。
70、如本文中所使用的，术语“ot2”是指ot2转基因小鼠，具有部分免疫缺陷特征，它的cd4+t细胞能够特异识别ova蛋白肽段。
71、如本文中所使用的，术语“肺泡灌洗液”是指一种用于研究肺部疾病和评估肺部炎症情况的实验技术获得的样本。在进行肺泡灌洗时，通过将生理盐水或其他溶液注入患者或动物的肺部，并将其抽出来，可以收集到肺泡内的液体样本。
72、如本文中所使用的，术语“treg”是指调节性t细胞，是一种免疫细胞类型，主要功能是抑制免疫反应，维持免疫系统的平衡和自身免疫耐受，可以抑制其他免疫细胞的活性，防止过度免疫反应和自身免疫疾病的发生。
73、如本文中所使用的，术语“流式细胞术”是指一种常用于分析和计数细胞的数量、大小、形状以及表面标记物等特征的实验技术。
74、发明的有益效果
75、本技术的申请人发现了高瓜氨酸能够有效的预防和/或治疗哮喘。进一步的，在使用高瓜氨酸预防和/或治疗哮喘后，发现其还显著的降低(甚至几乎治愈)了受试者的肺损伤的水平(例如，显著的抑制了肺组织受损面积、炎症细胞浸润、肺泡出血、支气管炎症浸润等病理现象)，并且，还抑制了受试者的过敏性炎症反应。
76、因此，本技术的高瓜氨酸或其药学上可接受的盐在预防和/或治疗炎症性疾病和/或呼吸系统疾病中具有较大的潜能。
77、下面将结合附图和实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将理解，下列附图和实施例仅用于说明本发明，而不是对本发明的范围的限定。根据附图和优选实施方案的下列详细描述，本发明的各种目的和有利方面对于本领域技术人员来说将变得显然。
1.高瓜氨酸或其药学上可接受的盐在制备药物或试剂盒的中的用途，所述药物或试剂盒用于在受试者中预防和/或治疗炎症性疾病和/或呼吸系统疾病；或者，用于在受试者中减少或抑制与炎症性疾病和/或呼吸系统疾病相关的肺组织的损伤。
2.权利要求1所述的用途，其中，所述炎症性疾病选自过敏性炎症、气管或支气管炎，或其任意组合；
3.权利要求1或2所述的用途，其中，所述高瓜氨酸或其药学上可接受的盐能够增加受试者的损伤的肺组织中的treg细胞比例；
4.权利要求1-3任一项所述的用途，其中，所述药物单独使用，或与其他活性成分联合使用；
5.权利要求1-4任一项所述的用途，其中，所述药物还包括药学上可接受的载体和/或赋形剂；
6.权利要求1-5任一项所述的用途，其中，所述受试者是哺乳动物；
7.权利要求1-6任一项所述的用途，其中，所述药物中高瓜氨酸或其药学上可接受的盐的剂量为0.1mg至5000mg；
8.权利要求1-7任一项所述的用途，其中，所述试剂盒包含高瓜氨酸或其药学上可接受的盐；
9.一种检测疗法是否有效的方法，所述疗法针对炎症性疾病和/或呼吸系统疾病导致的疾病和/或症状，或者针对炎症性疾病和/或呼吸系统疾病相关的肺组织的损伤；其中，所述疗法包括将高瓜氨酸或其药学上可接受的盐施用于受试者；
10.一种治疗受试者的炎症性疾病和/或呼吸系统疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的高瓜氨酸或其药学上可接受的盐；
