本发明涉及胰岛素缀合物，其包含具有式(i)的人血清白蛋白结合剂和人胰岛素类似物，其中该具有式(i)的人血清白蛋白结合剂与该人胰岛素类似物共价结合，因为该具有式(i)的人血清白蛋白结合剂的末端羧基基团“a”经由酰胺键与该人胰岛素类似物的赖氨酸b29的ε氨基基团共价结合。本发明还涉及例如药物组合物、医学用途、用于制备这样的胰岛素缀合物的方法等相关方面。
背景技术：
1、在世界范围内，超过4亿人患有1型或2型糖尿病。1型糖尿病用胰岛素替代物来治疗。相比于1型糖尿病，2型糖尿病基本不缺乏胰岛素，但在大量病例中，尤其是在晚期，2型糖尿病患者用胰岛素治疗。
2、在健康的人中，胰腺释放胰岛素与血糖浓度严格地相关。升高的血糖水平发生在饭后，并且通过胰岛素分泌的相应增加迅速补偿。在禁食状态下，血浆胰岛素水平下降到基础值，该基础值足以保证胰岛素敏感器官和组织持续供应葡萄糖并且在夜间保持低的肝葡萄糖产量。通常，用外源的、主要是皮下施用的胰岛素替代内源性胰岛素分泌不能实现上述血糖的生理调节的质量。可能发生血糖向上或向下的偏差，其最严重形式可能危及生命。由此得出，改善的糖尿病疗法主要旨在使血糖尽可能接近生理范围。
3、人胰岛素是51个氨基酸的多肽，其分为2条氨基酸链：具有21个氨基酸的a链和具有30个氨基酸的b链。这些链通过两个二硫桥彼此连接。第三个二硫桥存在于a链的位置6和11的半胱氨酸之间。目前用于治疗糖尿病的一些产品含有胰岛素缀合物，即胰岛素变体，其序列与人胰岛素序列的不同之处在于a链和/或b链中的一个或多个氨基酸取代。
4、与许多其他肽激素一样，人胰岛素在体内的半衰期短。因此，频繁施用人胰岛素会给患者带来不适。因此，希望胰岛素缀合物具有增加的体内半衰期，并且因此具有延长的作用持续时间。
5、目前有不同的方法用于延长胰岛素的半衰期。
6、一种方法是基于在低ph下开发可溶性配制品，但在生理ph下相对于天然胰岛素具有降低的溶解度。通过在b链的c-末端添加两个精氨酸来增加胰岛素缀合物的等电点。添加两个精氨酸与a21处的甘氨酸取代的组合(甘精胰岛素)提供了具有延长作用持续时间的胰岛素。胰岛素缀合物在皮下部位注射时在锌的存在下沉淀并缓慢溶解，导致甘精胰岛素的持续存在。
7、wo 2016006963 a1(jung等人，韩美药品有限公司(hanmipharm.co.,ltd.))披露了胰岛素缀合物，其与人胰岛素相比，胰岛素受体介导的清除率降低。
8、wo 2018056764 a1(choi等人，韩美药品有限公司和赛诺菲公司(sanofi))披露了胰岛素缀合物，其与人胰岛素相比，胰岛素受体介导的清除率降低。
9、wo 2008034881 a1(nielsen等人，诺和诺德公司(novo nordisk a/s))披露了蛋白酶稳定的胰岛素缀合物。
10、在另一种方法中，长链脂肪酸基团与胰岛素的lysb29的ε氨基基团缀合。该基团的存在允许胰岛素通过非共价可逆结合与血清白蛋白附接。因此，这种胰岛素缀合物相对于人胰岛素具有显著延长的时间-作用曲线(参见例如mayer等人,生物聚合物公司(inc.biopolymers)pept sci[肽科学]88:687–713,2007；或wo 2009115469 a1[madsen等人，诺和诺德公司])。
11、现有技术中没有一个教导或提供了满足本上下文中所有患者需求的解决方案。
技术实现思路
1、本发明的第一方面涉及胰岛素缀合物，其包含具有式(i)的人血清白蛋白结合剂和人胰岛素类似物，其中该具有式(i)的人血清白蛋白结合剂与该人胰岛素类似物共价结合，因为该具有式(i)的人血清白蛋白结合剂的末端羧基基团“a”经由酰胺键与该人胰岛素类似物的赖氨酸b29的ε氨基基团共价结合。
2、
3、第一方面还涉及某些人胰岛素类似物。
4、本发明的第二方面涉及药物组合物，该药物组合物包含药学有效量的根据第一方面的胰岛素缀合物。
5、本发明的第三方面涉及用作药物的根据第一方面的胰岛素缀合物。
1.一种胰岛素缀合物，其包含具有式(i)的人血清白蛋白结合剂和人胰岛素类似物，其中该具有式(i)的人血清白蛋白结合剂与该人胰岛素类似物共价结合，因为该具有式(i)的人血清白蛋白结合剂的末端羧基基团“a”经由酰胺键与该人胰岛素类似物的赖氨酸b29的ε氨基基团共价结合。
2.根据权利要求1所述的胰岛素缀合物，其包含相对于亲本胰岛素具有至少七个突变的人胰岛素类似物，任选地其中这些突变选自由以下组成的组：氨基酸残基的取代、缺失和添加。
3.根据前述权利要求中任一项所述的胰岛素缀合物，其中该胰岛素缀合物包含人胰岛素类似物，该人胰岛素类似物具有以下突变：
4.根据前述权利要求中任一项所述的胰岛素缀合物，其中该胰岛素缀合物包含人胰岛素类似物，该人胰岛素类似物具有以下突变：
5.根据前述权利要求中任一项所述的胰岛素缀合物，其中该胰岛素缀合物包含人胰岛素类似物，该人胰岛素类似物具有以下突变：
6.根据前述权利要求中任一项所述的胰岛素缀合物，其中该胰岛素缀合物包含人胰岛素类似物，该人胰岛素类似物具有以下突变：
7.根据前述权利要求中任一项所述的胰岛素缀合物，其中该胰岛素缀合物包含选自由以下组成的组的人胰岛素类似物：arg(a5)glu(a14)arg(a15)arg(a18)arg(a21)glu(b16)his(b25)arg(b27)arg(b31)-胰岛素(人胰岛素)；
8.根据前述权利要求中任一项所述的胰岛素缀合物，其中该胰岛素缀合物包含选自由以下组成的组的人胰岛素类似物：
9.根据前述权利要求中任一项所述的胰岛素缀合物，其中该胰岛素缀合物是缀合物1(a链序列：seq id no:13；b链序列：seq id no:9)：
10.根据前述权利要求中任一项所述的胰岛素缀合物，其中该胰岛素缀合物是缀合物5(a链序列：seq id no:17；b链序列：seq id no:3)：
11.一种根据权利要求3至10中任一项所限定的人胰岛素类似物，例如根据权利要求7至10中任一项所限定的人胰岛素类似物。
12.一种药物组合物，其包含药学有效量的根据权利要求1至10中任一项所述的胰岛素缀合物或根据权利要求11所述的胰岛素类似物。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的胰岛素缀合物、或根据权利要求11所述的胰岛素类似物，其用作药物。
14.根据权利要求1至10中任一项所述的胰岛素缀合物、或根据权利要求11所述的胰岛素类似物，其用作用于治疗选自由妊娠糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病和高血糖组成的组的疾病和/或用于降低血糖水平的药物。
15.根据权利要求1至10中任一项所述的胰岛素缀合物，其用作用于治疗2型糖尿病的药物。
