本公开涉及治疗免疫性疾病的方法。
背景技术：
1、免疫系统由两部分组成：先天性(一般性)免疫系统和适应性(特异性)免疫系统。先天性和适应性免疫系统归纳为3种主要类型的细胞介导的效应免疫，这些免疫系统被分为1型、2型和3型。1型免疫由产生t-bet+ifn-g的第1组ilc(ilc1和自然杀伤细胞)、cd8+细胞毒性t细胞(tc1)和cd4+th1细胞组成，这种免疫通过单核吞噬细胞的活化来对抗细胞内微生物。2型免疫由gata-3+ilc2、tc2细胞和产生il-4、il-5、il-13等的th2细胞组成，这种免疫诱导肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞活化以及ige抗体产生，从而防止寄生虫、毒液并修复组织损伤。3型免疫由视黄酸相关孤儿受体γδ+ilc3、tc17细胞和产生il-17、il-22等的th17细胞介导，这种免疫募集嗜中性粒细胞并诱导上皮抗微生物应答，从而防止胞外细菌和真菌(annunziato f，romagnani c，romagnani s.，the 3 major types of innateand adaptive cell-mediated effector immunity，journal of allergy&clinicalimmunology，2015年，第135卷第3期：第626-635页)。1型和3型免疫的失调介导自身免疫性疾病。2型应答的失调可引起过敏性疾病。
2、炎性肠病(ibd)通常分为克罗恩病(cd)和溃疡性结肠炎(uc)，是一种慢性虚弱病症，其特征在于胃肠道(gi)炎症的复发和缓解。cd从直肠开始以连续性方式影响浅表粘膜，并且局限于结肠。uc的特征在于透壁性炎症，该炎症可影响从口到肛门的胃肠道的任何部分。急性dss结肠炎主要由上皮细胞的破坏以及巨噬细胞和嗜中性粒细胞的活化引起，该结肠炎可以在缺乏适应性免疫的情况下被诱导，因此其主要被识别为先天性免疫诱导的模型。对小鼠进行直肠内急性tnbs施用以诱导透壁性结肠炎，该透壁性结肠炎主要由1型免疫应答驱动，并且特征在于固有层被cd4+ t细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞浸润。将供体小鼠的初始cd4+t细胞(cd4+cd45rb高t细胞)过继转移到同系免疫缺陷(淋巴细胞减少)scid或rag1-/-受体小鼠中，引起在处理后5周至10周发展的消耗性疾病和主要结肠炎症。尽管在这种过继性t转移ibd模型中，th1和th17应答均会导致细胞产生ifn-γ，但3型(th17)免疫应答似乎是占优势的。(kieslerp，fuss ij，strober w.，experimental models ofinflammatory bowel diseases.，cell mol gastroenterol hepatol.，2015年，第1卷第2期：第154-170页)。
3、特应性皮炎(ad)是一种慢性和复发性炎性皮肤疾病，其发病率日益增加，尤其是在工业化国家，并且是一种由免疫功能障碍引起的疾病。ad严重损害了患者的生活质量，其中严重的瘙痒是损害睡眠并导致严重心理障碍的主要问题。
4、哮喘是一种慢性炎性疾病，其特征在于气道狭窄，影响着全世界数百万人，并且受影响的个体的数量持续增加。
5、ova诱导的哮喘和oxa诱导的特应性皮炎(ad)是2型免疫应答的典型模型。增加的肺嗜酸性粒细胞和血清免疫球蛋白e(ige)是这些2型炎症疾病的两个关键原因(akdis ca，arkwiright pd，br ü ggen mc，busse w，gadina m，guttman-yassky e，kabashima k，mitamura y，vian l，wu j，palomares o，type 2 immunity in the skin and lungs.，allergy.，2020年，第75卷第7期：第1582-1605页)。
6、银屑病是一种慢性皮肤病，其特征在于被白色鳞屑覆盖的边界清晰的红斑。对于银屑病没有永久性的治愈方法，并且治疗的目的在于减轻症状(诸如疼痛、炎症和脱皮)。il-23-th17轴在imq银屑病模型中的参与证实了该模型是由3型免疫应答驱动的。il-23促进th17细胞的发育并导致细胞因子(诸如il-17a、il-17f和il-22)的产生，所有这些th17细胞和细胞因子都参与了介导银屑病样的变化。(li b，huang l，lv p，li x，liu g，chen y，wang z，qian x，shen y，li y，fang w.，the role of th17 cells in psoriasis.，immunol res.，2020年，第68卷第5期：第296-309页)。
7、lps吸入体内可诱导肺中嗜中性粒细胞的过度浸润，并且嗜中性粒细胞在肺中的失调浸润是一系列肺部炎症相关疾病(诸如慢性阻塞性肺病、哮喘等)的关键致病因素(korsgren m，linden m，entwile n等人，inhalation of lps induces inflammatoryairway responses mimicking characteristics of chronic obstructive pulmonarydisease.，clin physiol funct imaging.，2012年；第32卷第1期：第71-79页)。
8、过敏性反应是响应于抗原或过敏原而发生的过度或不适当的免疫应答。iv型过敏性反应，称为延迟性过敏(dth)反应，是由t细胞介导的，该t细胞引起针对外源或内源抗原的炎症反应。延迟性过敏(dth)是评估1型免疫应答的有效方法(allen ic.，delayed-typehypersensitivity models in mice.，methods mol biol.，2013年，第1031卷：第101-7页)。
9、对于开发针对炎性疾病的新型治疗方案，仍有大量未满足的需求。
技术实现思路
1、在一方面，本公开提供了一种预防和/或抑制受试者的自身免疫应答或过度活跃的免疫应答的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的治疗剂，其中该治疗剂是式i、x或xi的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
2、
3、
4、其中，在式i中，
5、a为
6、x1、x2和x3各自独立地选自-cr8＝和-n＝；
7、r8选自氢和卤素；
8、r2选自-no2、-so2ch3和-so2cf3；
9、r2a选自氢和卤素；
10、r3选自氢、-cn、-c≡ch和-n(r4a)(r4b)；
11、r4a选自任选取代的c1-6烷基、任选取代的c3-6环烷基、杂环基、杂烷基、(环烷基)烷基和(杂环基)烷基；
12、r4b选自氢和c1-4烷基；并且
13、y选自-ch2-和-o-。
14、在另一方面，本公开提供了上述治疗剂在制备用于预防和/或抑制受试者的自身免疫应答或过度活跃的免疫应答的药物中的用途。
15、在另一方面，本公开提供了一种预防和/或抑制自身免疫应答或过度活跃的免疫应答的药物组合物，该药物组合物包含上述治疗剂和药学上可接受的赋形剂。
16、在一些实施方案中，该自身免疫应答或过度活跃的免疫应答的特征在于以下特征a)、b)、c)、d)或它们的组合：
17、a)增加的嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和/或自然杀伤细胞；
18、b)增加的活化的th1细胞和/或效应细胞(例如单核细胞、巨噬细胞和nk细胞)；
19、c)增加的嗜酸性粒细胞和/或ige产生；
20、d)增加的活化的th17细胞和/或嗜中性粒细胞。
21、在一些实施方案中，该自身免疫应答或过度活跃的免疫应答的特征在于以下特征a)、b)、c)、d)或它们的组合：
22、a)淋巴结中增加的嗜中性粒细胞、巨噬细胞和/或自然杀伤细胞，和/或增加的血液嗜中性粒细胞和/或血液单核细胞，和/或肺中增加的嗜中性粒细胞；
23、b)淋巴结中增加的活化的th1细胞和/或增加的效应细胞(例如巨噬细胞和nk细胞)；
24、c)增加的肺嗜酸性粒细胞和/或血清ige产生；
25、d)淋巴结中增加的活化的th17细胞和/或增加的嗜中性粒细胞，和/或血液中增加的嗜中性粒细胞。
26、在一些实施方案中，具有自身免疫应答或过度活跃的免疫应答的受试者患有免疫性疾病，其中该免疫性疾病是自身免疫性疾病、过敏性疾病或免疫介导的炎性疾病。
27、在另一方面，本公开提供了一种预防和/或治疗受试者的免疫性疾病的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的上述治疗剂，其中该免疫性疾病是自身免疫性疾病、过敏性疾病或免疫介导的炎性疾病。
28、在另一方面，本公开提供了上述治疗剂在制备用于预防和/或治疗免疫性疾病的药物中的用途，其中该免疫性疾病是自身免疫性疾病、过敏性疾病或免疫介导的炎性疾病。
29、在另一方面，本公开提供了一种预防和/或治疗免疫性疾病的药物组合物，该药物组合物包含上述治疗剂和药学上可接受的赋形剂，其中该免疫性疾病是自身免疫性疾病、过敏性疾病或免疫介导的炎性疾病。
30、在一些实施方案中，该免疫性疾病是自身免疫性疾病。
31、在一些实施方案中，该免疫性疾病是过敏性疾病。
32、在一些实施方案中，该免疫性疾病是免疫介导的炎性疾病。
33、在一些实施方案中，该免疫性疾病不包括多发性硬化症(ms)和系统性红斑狼疮(sle)。
34、在一些实施方案中，该免疫性疾病选自急性播散性脑脊髓炎(adem)、艾迪生病、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征(apgs)、再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血(aiha)、自身免疫性肝炎(aih)、自身免疫性甲状旁腺功能减退、自身免疫性垂体炎、自身免疫性心肌炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性血小板减少性紫癜(aitp)、白塞病、大疱性类天疱疮、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、churg-strauss综合征、克罗恩病、皮肌炎、家族性自主神经功能异常、大疱性表皮松解症、妊娠期类天疱疮、巨细胞动脉炎、古德帕斯丘综合征(goodpasture syndrome)、伴有多血管炎的肉芽肿病、格雷夫斯病、格林-巴利综合征、桥本病、免疫球蛋白a(iga)神经系统疾病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、间质性膀胱炎(ic)、川崎病、兰伯特-伊顿肌无力综合症(lems)、慢性莱姆病、蚕食性角膜溃疡、硬斑病、重症肌无力、神经性肌强直、斜视性阵挛综合征、视神经炎、ord甲状腺炎、天疱疮、恶性贫血、多发性动脉炎、多发性关节炎、多腺性自身免疫性综合征、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、莱特氏综合征、结节病、风湿性关节炎、干燥综合症、僵人综合征、大动脉炎、原田氏病(vogt-kovangai-harada diseas)、哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎、食物过敏、急性荨麻疹和接触性皮炎。
35、在一些实施方案中，该免疫性疾病是炎性肠病、特应性皮炎、哮喘、银屑病或iv型过敏性疾病。
36、在一些实施方案中，该免疫性疾病是炎性肠病。在一些实施方案中，该炎性肠病是克罗恩病或溃疡性结肠炎。
37、在一些实施方案中，该免疫性疾病是特应性皮炎。
38、在一些实施方案中，该免疫性疾病是哮喘。
39、在一些实施方案中，该免疫性疾病是银屑病。
40、在一些实施方案中，该免疫性疾病与肺中嗜中性粒细胞的过度浸润有关，诸如慢性阻塞性肺病。
41、在一些实施方案中，该免疫性疾病是iv型过敏性疾病。
42、在一些实施方案中，该治疗剂可以通过预防和/或抑制特征a)、b)、c)、d)或它们的组合来预防和/或治疗该免疫性疾病：
43、a)增加的嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和/或自然杀伤细胞；
44、b)增加的活化的th1细胞和/或效应细胞(例如单核细胞、巨噬细胞和nk细胞)；
45、c)增加的嗜酸性粒细胞和/或ige产生；
46、d)增加的活化的th17细胞和/或嗜中性粒细胞。
47、在一些实施方案中，该治疗剂可以通过预防和/或抑制以下特征a)、b)、c)、d)或它们的组合来预防和/或治疗该免疫性疾病：
48、a)淋巴结中增加的嗜中性粒细胞、巨噬细胞和/或自然杀伤细胞，和/或增加的血液嗜中性粒细胞和/或血液单核细胞，和/或肺中增加的嗜中性粒细胞；
49、b)淋巴结中增加的活化的th1细胞和/或增加的效应细胞(例如巨噬细胞和nk细胞)；
50、c)增加的肺嗜酸性粒细胞和/或血清ige产生；
51、d)淋巴结中增加的活化的th17细胞和/或增加的嗜中性粒细胞，和/或血液中增加的嗜中性粒细胞。
1.一种预防和/或治疗受试者的免疫性疾病的方法，所述方法向包括所述受试者施用有效量的治疗剂，其中所述免疫性疾病是自身免疫性疾病、过敏性疾病或免疫介导的炎性疾病，并且所述治疗剂是式i、x或xi的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
2.根据权利要求1所定义的方法，其中所述免疫性疾病是自身免疫性疾病。
3.根据权利要求1所定义的方法，其中所述免疫性疾病是过敏性疾病。
4.根据权利要求1所定义的方法，其中所述免疫性疾病是免疫介导的炎性疾病。
5.根据权利要求1所定义的方法，其中所述免疫性疾病选自急性播散性脑脊髓炎(adem)、艾迪生病、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征(apgs)、再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血(aiha)、自身免疫性肝炎(aih)、自身免疫性甲状旁腺功能减退、自身免疫性垂体炎、自身免疫性心肌炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性血小板减少性紫癜(aitp)、白塞病、大疱性类天疱疮、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、churg-strauss综合征、克罗恩病、皮肌炎、家族性自主神经功能异常、大疱性表皮松解症、妊娠期类天疱疮、巨细胞动脉炎、古德帕斯丘综合征(goodpasture syndrome)、伴有多血管炎的肉芽肿病、格雷夫斯病、格林-巴利综合征、桥本病、免疫球蛋白a(iga)神经系统疾病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、间质性膀胱炎(ic)、川崎病、兰伯特-伊顿肌无力综合症(lems)、慢性莱姆病、蚕食性角膜溃疡、硬斑病、重症肌无力、神经性肌强直、斜视性阵挛综合征、视神经炎、ord甲状腺炎、天疱疮、恶性贫血、多发性动脉炎、多发性关节炎、多腺性自身免疫性综合征、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、莱特氏综合征、结节病、风湿性关节炎、干燥综合症、僵人综合征、大动脉炎、原田氏病(vogt-kovangai-harada diseas)、哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎、食物过敏、急性荨麻疹和接触性皮炎、慢性阻塞性肺病。
6.根据权利要求1所定义的方法，其中所述免疫性疾病是克罗恩病。
7.根据权利要求1所定义的方法，其中所述免疫性疾病是溃疡性结肠炎。
8.根据权利要求1所定义的方法，其中所述免疫性疾病是特应性皮炎。
9.根据权利要求1所定义的方法，其中所述免疫性疾病是哮喘。
10.根据权利要求1所定义的方法，其中所述免疫性疾病是银屑病。
11.根据权利要求1所定义的方法，其中所述免疫性疾病是慢性阻塞性肺病。
12.根据权利要求1所定义的方法，其中所述免疫性疾病是iv型过敏性疾病。
13.一种预防和/或抑制受试者的自身免疫应答或过度活跃的免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的治疗剂，其中所述治疗剂是式i、x或xi的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
14.根据权利要求13所定义的方法，其中所述自身免疫应答或过度活跃的免疫应答的特征在于以下特征a)、b)、c)、d)或它们的组合：
15.根据权利要求1至14中任一项所定义的方法，其中所述治疗剂是式i的所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
16.根据权利要求1至15中任一项所定义的方法，其中，在所述式i中，
17.根据权利要求1至16中任一项所定义的方法，其中所述式i是式ii：
18.根据权利要求1至17中任一项所定义的方法，其中r4a选自：
19.根据权利要求1至6和18中任一项所定义的方法，其中所述式i是式iii：
20.根据权利要求1至16和18中任一项所定义的方法，其中所述式i是式iv：
21.根据权利要求1至15中任一项所定义的方法，其中式i的所述化合物选自表1中的化合物中的一者或多者。
22.根据权利要求1至15中任一项所定义的方法，其中式i的所述化合物选自以下项中的一者或多者：
23.根据权利要求1至15中任一项所定义的方法，其中式i的所述化合物是
24.根据权利要求1至14中任一项所定义的方法，其中所述治疗剂是式x的所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
25.根据权利要求1至14中任一项所定义的方法，其中所述治疗剂是式xi的所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
26.根据权利要求1至25中任一项所定义的方法，其中所述治疗剂是口服施用的。
27.根据权利要求1至25中任一项所定义的方法，其中所述治疗剂通过注射施用的。
