本发明涉及具有少突胶质细胞分化诱导促进作用、且对例如多发性硬化症、多系统萎缩症、阿尔茨海默型痴呆、脑梗塞(脑梗死)等的预防或治疗有效的维生素d衍生物的晶体或其溶剂合物的晶体。
背景技术：
1、少突胶质细胞在神经细胞的轴突上形成髓鞘(myelin，髓磷脂)，其主要作用在于提高跳跃传导的诱导所产生的传导速度。而且，它还与神经细胞的代谢有关。
2、在几种炎性脱髓鞘疾病、神经变性疾病和精神疾病中，报道了脱髓鞘或髓鞘的形成不全。脱髓鞘是指髓鞘被破坏而消失的状态，由于髓鞘消失而引起各种神经症状。作为引起脱髓鞘的神经免疫疾病，多发性硬化症很有名，此外，视神经脊髓炎、进行性多灶性白质脑病、多系统萎缩症、急性播散性脑脊髓炎、特应性脊髓炎、htlv-1相关脊髓病、hiv相关白质脑病、克拉伯病(krabbe disease)等也作为引起脱髓鞘的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病而已知。另外，作为末梢神经系统脱髓鞘疾病，已知有格林-巴利综合征(guillain barresyndrome，吉兰巴雷综合征)、fisher综合征(费舍尔综合征)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、charcot-marie-tooth病(腓骨肌萎缩症)等。而且，在缺血性脑卒中(缺血性中风)中，也常伴有脱髓鞘，脱髓鞘会引起后续的功能下降。另外，据报道，即使在作为神经变性疾病的阿尔茨海默型痴呆中，通过脱髓鞘也使髓鞘的可塑性变化被抑制，导致认知功能的下降。
3、而且，已在精神分裂症、双相情感障碍(bipolardisorder)、重度抑郁症、自闭症谱系障碍(asd，autism-spectrum disorder)、注意力缺陷多动障碍(attention-deficithyperactivity disorder)、强迫性障碍、心理创伤后应激障碍(ptsd)、药物依赖症导致的抑郁(药源性抑郁症)等各种精神疾病患者的脑内确认到髓鞘的形成不全，且被指出与疾病的相关性。
4、根据以上所述，使脱髓鞘或髓鞘形成不全的状态恢复正常对于中枢神经系统或末梢神经系统的治疗较为重要。
5、近年来，有人报道了：1α,25-二羟基维生素d3具有促进由少突胶质细胞前体细胞或神经干细胞分化诱导成少突胶质细胞的作用(非专利文献1和2)。1α,25-二羟基维生素d3及其衍生物的作用已知有两个路径(非专利文献3)。一个是与作为核内受体之一的维生素d受体(vdr)结合，调控基因表达的作用(基因组作用)。另一个作用是与蛋白二硫化物异构酶a3(pdia3)结合，引起信号传递的作用(非基因组作用)。目前，非专利文献1和2中报道的1α,25-二羟基维生素d3的少突胶质细胞分化诱导作用是基于基因组作用和非基因组作用中的哪一种作用还完全不清楚。另一方面，作为1α,25-二羟基维生素d3及其衍生物的主要作用，可列举：钙-磷代谢作用。通常以转录亢进活性值表示的基因组作用强的衍生物，其钙代谢作用也强，有可能使血钙浓度上升而引起高钙血症。因此，给药量受限，有时还无法引起所期待的药理作用。
6、而且，还报道了1α,25-二羟基维生素d3的中枢转移性非常低(非专利文献4和5)。根据这些文献，意味着为了使1α,25-二羟基维生素d3在脑内达到足够的浓度而需要非常高的给药量。然而，1α,25-二羟基维生素d3的高剂量给药会引起血钙浓度上升，因此较为困难。
7、因此，迫切希望有一种可在脑内发挥效果的中枢转移性优异的维生素d衍生物、以及不会使髓磷脂再生促进作用与血钙上升作用背离的维生素d衍生物，但这样的衍生物迄今为止未见报道。
8、现有技术文献
9、非专利文献
10、非专利文献1：a.g.de la fuente等人,journal ofcell biology,2015,211(5),975-985；
11、非专利文献2：h.a.shirazi等人,experimental and molecular pathology,2015,98(2),240-245；
12、非专利文献3：m.a.zmijewski等人,experimental dermatology,2020,29,876-884；
13、非专利文献4：m.r.durk等人,the journal ofneuroscience,2014,34(21),7091-7101；
14、非专利文献5：e.c.y.chow等人,the american journal ofphysiology：endocrinology andmetabolism,2013,304(9),e977-989。
技术实现思路
1、发明所要解决的课题
2、本发明的目的在于：提供具有优异的少突胶质细胞分化诱导促进作用的新型维生素d衍生物的晶体或其溶剂合物的晶体。
3、用于解决课题的手段
4、本发明人为了上述目的进行了深入研究，结果发现了：特定结构的维生素d衍生物具有特别优异的少突胶质细胞分化诱导促进作用。
5、而且，本发明人在一部分上述化合物中发现了化学稳定、且适合作为医药原料药的结构的晶体。
6、即，本发明为式(1)所表示的维生素d衍生物的晶体或其溶剂合物的晶体：
7、式(1)：
8、[化学式1]
9、
10、式中，r表示下述式中的ra、rb、rc、rd、re或rf的任一种结构：
11、[化学式2]
12、
13、发明效果
14、根据本发明，提供具有优异的少突胶质细胞分化诱导促进作用、且对例如多发性硬化症、多系统萎缩症、阿尔茨海默型痴呆、脑梗塞等的预防或治疗有效的维生素d衍生物的晶体或其溶剂合物的晶体。
15、本发明的晶体可用作药品制造用原料。
1.下述式(1)所表示的维生素d衍生物的晶体、或式(1)所表示的维生素d衍生物的溶剂合物的晶体：
2.权利要求1所述的晶体，其为(1r,3r)-5-(2-((1r,3as,7ar,e)-1-((s)-1-((s)-3-(二氟甲基)吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-7a-甲基八氢-4h-茚-亚基)亚乙基)环己烷-1,3-二醇的晶体。
3.权利要求2所述的晶体，其特征在于：在粉末x射线衍射图谱中，具有衍射角(2θ±0.2°)＝14.2°、16.3°、17.9°和18.5°的峰。
4.权利要求2所述的晶体，其特征在于：在粉末x射线衍射图谱中，具有衍射角(2θ±0.2°)＝8.9°、14.2°、16.3°、17.9°和18.5°的峰。
5.权利要求2所述的晶体，其中，粉末x射线衍射图谱具有图1所示的图案。
6.权利要求2所述的晶体，其特征在于：在固体nmr图谱(13c)中，具有化学位移(±0.5ppm)＝13.6ppm、19.2ppm、117.2ppm、121.8ppm、133.6ppm和138.5ppm的峰。
7.权利要求2所述的晶体，其中，固体nmr图谱(13c)具有图7所示的图案。
8.权利要求2所述的晶体，其中，差示热分析中的吸热峰的外推起始点温度为171±5℃。
9.权利要求1所述的晶体，其为(1r,3r)-5-(2-((1r,3as,7ar,e)-1-((s)-1-((r)-3-(二氟甲基)吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-7a-甲基八氢-4h-茚-亚基)亚乙基)环己烷-1,3-二醇的晶体。
10.权利要求9所述的晶体，其特征在于：在粉末x射线衍射图谱中，具有衍射角(2θ±0.2°)＝14.2°、16.2°、17.9°、18.5°和24.3°的峰。
11.权利要求9所述的晶体，其特征在于：在粉末x射线衍射图谱中，具有衍射角(2θ±0.2°)＝8.9°、14.2°、16.2°、17.9°、18.5°、24.3°和30.4°的峰。
12.权利要求9所述的晶体，其中，粉末x射线衍射图谱具有图2所示的图案。
13.权利要求9所述的晶体，其特征在于：在固体nmr图谱(13c)中，具有化学位移(±0.5ppm)＝13.1ppm、19.7ppm、117.1ppm、123.2ppm、132.6ppm和139.2ppm的峰。
14.权利要求9所述的晶体，其中，固体nmr图谱(13c)具有图8所示的图案。
15.权利要求9所述的晶体，其中，差示热分析中的吸热峰的外推起始点温度为187±5℃。
16.权利要求1所述的晶体，其为(1r,3r)-5-(2-((1r,3as,7ar,e)-1-((s)-1-((r)-3-(1,1-二氟乙基)吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-7a-甲基八氢-4h-茚-亚基)亚乙基)环己烷-1,3-二醇的晶体。
17.权利要求16所述的晶体，其特征在于：在粉末x射线衍射图谱中，具有衍射角(2θ±0.2°)＝14.1°、15.2°、15.8°、16.6°和18.8°的峰。
18.权利要求16所述的晶体，其特征在于：在粉末x射线衍射图谱中，具有衍射角(2θ±0.2°)＝14.1°、15.2°、15.8°、16.6°、17.2°、18.8°、21.3°和22.6°的峰。
19.权利要求16所述的晶体，其中，粉末x射线衍射图谱具有图3所示的图案。
20.权利要求16所述的晶体，其特征在于：在固体nmr图谱(13c)中，具有化学位移(±0.5ppm)＝16.6ppm、18.0ppm、118.1ppm、120.4ppm、137.2ppm和138.8ppm的峰。
21.权利要求16所述的晶体，其中，固体nmr图谱(13c)具有图9所示的图案。
22.权利要求16所述的晶体，其中，差示热分析中的吸热峰的外推起始点温度为159±5℃。
23.权利要求1所述的晶体，其为(1r,3r)-5-(2-((1r,3as,7ar,e)-1-((s)-1-((s)-3-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-7a-甲基八氢-4h-茚-4-亚基)亚乙基)环己烷-1,3-二醇的晶体。
24.权利要求23所述的晶体，其特征在于：在粉末x射线衍射图谱中，具有衍射角(2θ±0.2°)＝14.6°、16.2°、16.5°和18.3°的峰。
25.权利要求23所述的晶体，其特征在于：在粉末x射线衍射图谱中，具有衍射角(2θ±0.2°)＝12.4°、14.6°、16.2°、16.5°和18.3°的峰。
26.权利要求23所述的晶体，其中，粉末x射线衍射图谱具有图4所示的图案。
27.权利要求23所述的晶体，其特征在于：在固体nmr图谱(13c)中，具有化学位移(±0.5ppm)＝13.0ppm、18.6ppm、116.6ppm、123.6ppm、132.5ppm和141.1ppm的峰。
28.权利要求23所述的晶体，其中，固体nmr图谱(13c)具有图10所示的图案。
29.权利要求23所述的晶体，其中，差示热分析中的吸热峰的外推起始点温度为171±5℃。
30.权利要求1所述的晶体，其为(1r,3r)-5-(2-((1r,3as,7ar,e)-7a-甲基-1-((r)-4-吗啉代丁烷-2-基)八氢-4h-茚-4-亚基)亚乙基)环己烷-1,3-二醇的晶体。
31.权利要求30所述的晶体，其特征在于：在粉末x射线衍射图谱中，具有衍射角(2θ±0.2°)＝13.5°、16.4°、18.1°和20.3°的峰。
32.权利要求30所述的晶体，其特征在于：在粉末x射线衍射图谱中，具有衍射角(2θ±0.2°)＝13.5°、16.4°、16.7°、18.1°和20.3°的峰。
33.权利要求30所述的晶体，其中，粉末x射线衍射图谱具有图5所示的图案。
34.权利要求30所述的晶体，其特征在于：在固体nmr图谱(13c)中，具有化学位移(±0.5ppm)＝14.3ppm、19.4ppm、117.4ppm、122.2ppm、133.2ppm和139.6ppm的峰。
35.权利要求30所述的晶体，其中，固体nmr图谱(13c)具有图11所示的图案。
36.权利要求30所述的晶体，其中，差示热分析中的吸热峰的外推起始点温度为194±5℃。
37.权利要求1所述的晶体，其为(1r,3r)-5-(2-((1r,3as,7ar,e)-1-((s)-1-(3,3-二甲基吗啉代)丙烷-2-基)-7a-甲基八氢-4h-茚-4-亚基)亚乙基)环己烷-1,3-二醇的晶体。
38.权利要求37所述的晶体，其特征在于：在粉末x射线衍射图谱中，具有衍射角(2θ±0.2°)＝16.1°、16.4°和17.3°的峰。
39.权利要求37所述的晶体，其特征在于：在粉末x射线衍射图谱中，具有衍射角(2θ±0.2°)＝13.7°、15.3°、16.1°、16.4°、17.3°、19.1°和19.6°的峰。
40.权利要求37所述的晶体，其中，粉末x射线衍射图谱具有图6所示的图案。
41.权利要求37所述的晶体，其特征在于：在固体nmr图谱(13c)中，具有化学位移(±0.5ppm)＝13.4ppm、14.2ppm、18.3ppm、117.4ppm、123.0ppm、132.6ppm和140.0ppm的峰。
42.权利要求37所述的晶体，其中，固体nmr图谱(13c)具有图12所示的图案。
43.权利要求37所述的晶体，其中，差示热分析中的吸热峰的外推起始点温度为218±5℃。
44.药物组合物，其包含权利要求1～43中任一项所述的晶体和药学上可接受的载体。
45.用于促进由少突胶质细胞前体细胞分化诱导成少突胶质细胞的药物组合物，其含有权利要求1～43中任一项所述的晶体作为有效成分。
46.再髓鞘化促进剂，其含有权利要求1～43中任一项所述的晶体作为有效成分。
47.选自下述的一种以上的疾病的治疗剂，其含有权利要求1～43中任一项所述的晶体作为有效成分：多发性硬化症、视神经脊髓炎、进行性多灶性白质脑病、多系统萎缩症、急性播散性脑脊髓炎、特应性脊髓炎、htlv-1相关脊髓病、hiv相关白质脑病、克拉伯病、格林-巴利综合征、fisher综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、charcot-marie-tooth病、帕金森病、精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁症、自闭症谱系障碍、注意力缺陷多动障碍、强迫性障碍、心理创伤后应激障碍、药物依赖症导致的抑郁、自闭症、阿尔茨海默型痴呆和缺血性脑卒中。
