本发明属于药物，涉及一种基于复合材料的包衣型富马酸丙酚替诺福韦植入剂及其制备方法。
背景技术：
1、hiv的预防和治疗多依靠每天坚持口服药物，但是患者无法长期坚持口服抗逆转录病毒药物仍然是预防和长期治疗策略无法取得成功的主要原因。提高患者依从性的需要促使我们急需开发一种能实现长期给药的药物递送系统，该系统能够实现每半年一次或更长时间的给药方案。植入剂在体内释放过程中，常常伴随着药物释放迟滞现象、突释效应、以及释药速度的变化，上述原因影响植入剂中药物疗效的正常发挥，同时增加药物的毒副作用。为了获得释药速度均一，且释药完全的植入剂，需要药物制剂研究人员对植入剂的机构单元、辅料种类、处方组成和工艺条件等进行深入的研究工作。
2、聚己内酯(pcl)是一种合成型聚酯，生物相容性良好并且自然降解时间长，目前已获得fda批准用于皮下植入剂材料。聚己内酯含有大量疏水性的亚甲基基团，降低水分子扩散速度，导致药物释放出现停滞。将水性聚合物聚乙二醇(peg)添加至聚己内酯基质内部，peg快速溶解后在聚己内酯基质内形成孔隙，药物可以通过孔隙扩散释放，能够缩短聚己内酯植入剂中药物释放的迟滞期。riya patel等(journal ofdrug delivery science andtechnology 2023.84.104552)采用熔融法制备聚己内酯植入剂，聚己内酯基质中加入50％peg 4000制备的植入剂可以消除药物的迟滞，但释药速率过快，15天药物累计释放可达45％，消除药物迟滞的同时，植入剂失去了长期释放特征。在本专利研究过程中发现，当植入剂中peg比例超过30％时，药物释放度加快，植入剂在30天内释放完全，未达到缓释的效果。当peg比例低于5％时，体外药物释放实验发现，10天后植入剂中药物释放几乎停滞。综上说述，聚乙二醇在聚己内酯中的比例过低会导致释放速率缓慢，过高会导致植入剂释药过程中的突释，因此聚己内酯植入剂中peg的比例需要在合适的比例范围内才能实现植入剂药物长期稳定释放。虽然通过挤出物中聚己内酯和聚乙二醇的比例可以调节药物释放速率，但是挤出物药物释放前期经常出现突释或延迟释放的现象，影响其在临床中的使用。
3、针对植入剂的突释，在植入剂表面添加一层包衣薄膜，植入剂依靠药物扩散与膜控释的双重作用机制释放，既能延长药物的释药周期，同时减少植入剂的突释量，稳定植入剂的释药速率。然而当包衣膜中聚己内酯比例过高时，包衣结构紧密，植入剂中药物的渗透性减弱，导致药物难以释放。包衣中聚己内酯比例过低，包衣膜孔隙增加，药物渗透性高，植入剂可能仍存在一定的突释风险，不能达到缓释的目的。此外，包衣厚度对药物的扩散速率影也具有一定的影响，当包衣厚度增加时，药物扩散路径延长，制剂具有长效缓释特征，但伴随着药物无法完全释放；而包衣较薄时，膜容易破裂，药物的渗透率高不能满足延长药物释放的效果。
4、为了达到长期给药的目的，植入剂的载药量需要达到临床给药的需求，植入剂载药量的增加会改变植入剂中不溶性聚合物、可溶性聚合物和药物的比例，导致植入剂药物释放模式的突变。专利(cn 106692031b)将阿霉素植入剂的载药量由10％增加值30％时，突释现象明显，药物释放仅持续10天，无法达到长效缓释的效果，难以满足长效制剂的设计要求。在载药量变化的情况下，满足临床需求的植入剂其药物释放规律应该没有显著的变化。
5、为了制备至少持续6个月释放、释药速率稳定的包衣型植入制剂，需要组合多种药物释放调节机制，并对复合材料的种类、处方配比、包衣厚度等进行深入研究。研究过程中发现，聚己内酯(pcl)与聚乙二醇(peg)需按照特定的比例挤出和包衣，既能满足减少植入剂的迟滞现象，又能避免药物突释的发生，实现植入剂长期、稳定和可控的药物释放。通过本发明制备的包衣植入剂制备过程符合产业化要求，植入剂可以在180天内实现了稳定的释放，处方组成和释放速率具有高度的可调节性，能够满足临床治疗的需求。
6、综上所述，本发明了公开了一种基于热熔挤出与聚合物包衣相结合的包衣型植入剂，以聚己内酯(pcl)与聚乙二醇(peg)作为核芯和包衣材料，在权利要求的处方配比条件下制备，载药量高，具有稳定的药物的释放速率和较长的释药周期，满足临床治疗需求。
7、hiv暴露前预防(pre-exposure prophylaxis，prep)是一种新兴医学生物手段，已被用于预防hiv并有效减少其在高危人群中的传播。富马酸丙酚替诺福韦(tenofoviralafenamide fumarate，taf)是一种有效抵抗hiv病毒的前药，相比替诺福韦酯(tenofovirdisoproxil fumarate，tdf)，患者每日所需的有效剂量较低。将taf设计成长效制剂一方面能够减少长期口服引起的耐药性，同时可以为hiv的暴露前预防提供一种新的治疗手段，具有较强的临床意义。
技术实现思路
1、本申请旨在提供一种制备工艺简单且能够实现长期稳定释放富马酸丙酚替诺福韦的植入剂。
2、本发明的第一个目的是将热熔挤出技术与溶剂包衣法将结合，制备一种既能达到长期释放又能减少突释的包衣型植入剂，实现植入剂中药物的长效平稳释放。
3、本发明的另一个目的是提供一种基于复合材料的长效给药系统，通过聚合物复合比例、包衣厚度和包衣组成的变化实现药物释药速率的高度可控性，根据药物释放需求选择合适的配比。
4、本发明中所述包衣型富马酸丙酚替诺福韦植入剂，首先通过热熔挤出技术制备载药挤出物，将载药挤出物表面进行包衣，得到包衣型富马酸丙酚替诺福韦植入剂，该包衣型植入制剂具有药物稳定的长效释放特征。
5、所述的基质材料与包衣材料中聚己内酯(pcl)分子量为50000和80000，优选分子量50000。
6、所述的基质材料中与包衣材料中聚乙二醇分子量分别为1500、4000，6000，优选分子量为4000。
7、基于上述技术方案，本发明具有以下的效果:
8、(1)本发明在热熔挤出的基础上，在挤出物表面添加包衣，有效减少了植入剂表面药物的溶解，降低植入剂的突释量，在保持药物缓释的同时，实现药物稳定释放。
9、(2)本发明选用疏水材料聚己内酯与亲水材料聚乙二醇按照特定的比例复合，通过处方组成与工艺条件的变化实现对药物释放速率的调控，以满足不同的临床治疗需求。
10、(3)本发明制备具有临床应用价值的包衣型富马酸丙酚替诺福韦植入剂，具有长效、稳定、可控的释药速率，为富马酸丙酚替诺福韦的药物输送提供一定参考。
1.一种包衣型富马酸丙酚替诺福韦植入剂及其制备方法其特征在于：以重量百分比计，包衣型植入剂包含如下成分：10％～40％富马酸丙酚替诺福韦、50％～80％聚己内酯和5％～20％聚乙二醇，总量为100％。具体的制备过程为，将上述材料粉碎后，混合均匀，通过加热熔融、挤出牵引成型、冷却、切割得到载药挤出物作为包衣型植入剂的核芯。将载药挤出物包覆一层或多层由聚己内酯和聚乙二醇组成的包衣膜，得到包衣型富马酸丙酚替诺福韦植入剂，其中聚合物包衣占整个包衣型植入剂的重量比为10％～40％。
2.根据权利要求1中所述的一种包衣型富马酸丙酚替诺福韦植入剂，其特征在于：植入剂中至少含有一种不溶于水的可生物降解聚合物，含量在50％～80％，该聚合物可以是聚己内酯，所述聚己内酯分子量50000～80000，优选分子量为50000。
3.根据权利要求1中所述的一种包衣型富马酸丙酚替诺福韦植入剂，其特征在于：植入剂中至少含有一种水溶性聚合物，含量在5％～20％，该聚合物可以是聚乙二醇，聚乙二醇分子量为400～10000，优选分子量为1500和4000。
4.根据权利要求1中所述的包衣型富马酸丙酚替诺福韦植入剂的制备方法，其特征在于所述包衣膜中聚己内酯分子量50000～80000，优选分子量50000；聚乙二醇分子量为400～10000，优选分子量为1500和4000。
5.根据权利要求1中所述的包衣型富马酸丙酚替诺福韦植入剂的制备方法，其特征在于所述包衣型植入剂的基质核芯部分中聚己内酯与聚乙二醇的比例为17:1～3:1，优选5:1。
6.根据权利要求1中所述的包衣型富马酸丙酚替诺福韦植入剂的制备方法，其特征在于所述包衣膜中聚己内酯与聚乙二醇的比例为9:1～2:1，优选4:1，包衣膜厚度为0.1～0.7mm，包衣膜占整个植入剂的重量比为10％～40％。
7.根据权利要求1中所述的包衣型富马酸丙酚替诺福韦植入剂的制备方法，所述方法包括：(1)将聚己内酯、聚乙二醇与富马酸丙酚替诺福韦分别粉碎后，按照处方比例称重，然后共同熔融挤出、冷却、切割后得到棒状挤出物。(2)将聚己内酯、聚乙二醇溶于二氯甲烷、或乙酸乙酯等有机溶剂内，配置适宜浓度的包衣液，包衣液浓度优选为0.03g/ml～0.09g/ml。(3)采用适宜的方式在将热熔挤出物表面包裹一层或多层包衣，65℃以下干燥至溶剂完全挥发得到。
8.根据权利要求1中所述的包衣型富马酸丙酚替诺福韦植入剂的制备方法，其特征在于所述热熔温度设定范围在50～100℃，优选60℃～80℃。
9.根据权利要求1中所述的包衣型富马酸丙酚替诺福韦植入剂的制备方法，其特征在于所述口模直径为2±0.5mm。
10.根据权利要求1中所述的包衣型富马酸丙酚替诺福韦植入剂的制备方法，其特征在植入剂的包衣厚度在0.1～0.7mm。
11.根据权利要求1中所述的包衣型富马酸丙酚替诺福韦植入剂，其特征在于植入剂呈圆柱状，直径为1.5～4.0mm，长度为9.0～11.0mm。
