本发明涉及成纤维细胞激活蛋白(fap)的配体，用于在疾病部位主动递送各种有效载荷(例如细胞毒性药物、放射性核素、荧光团、蛋白质和免疫调节剂)。特别地，本发明涉及用于靶向应用，特别是与疾病或病症(例如癌症、炎症或以fap过表达为特征的另一种疾病)有关的诊断方法和/或治疗或手术方法的fap配体的开发。
背景技术：
1、化疗仍然广泛应用于癌症患者和其他疾病的治疗。常规抗癌化疗剂作用于细胞存活的基本机制而无法区分健康细胞和恶性细胞。此外，这些药物在全身施用后不能有效地蓄积到疾病部位。非特异性作用机制和在肿瘤部位的低效定位是常规化疗不可持续性副作用和较差疗效的原因。
2、非常需要开发能够在全身施用后选择性地定位于疾病部位的靶向药物。产生此类药物的策略表现为治疗有效载荷(如细胞毒性药物或放射性核素)与疾病标志物特异性配体的化学缀合。疾病特异性单克隆抗体、肽和小配体已被认为是开发靶向药物产品的可选配体。与较大分子(如肽和抗体)相比，小配体用于靶向应用具有几个优势：更快速且有效的肿瘤穿透、更低免疫原性和更低生产成本。
3、前列腺特异性膜抗原特异的小有机配体、叶酸受体和碳酸酐酶ix在癌症的临床前模型和患者中显示出优异的生物分布特征。这些配体已与细胞毒性药物和放射性核素缀合以产生用于治疗癌症的小分子药物缀合物和小分子放射性缀合物产品(smdc和smrc)。177-镥-psma-617表示晚期smrc的实例，目前正在一项iii期试验中研究其用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)患者(vision试验)。
4、成纤维细胞激活蛋白(fap)是膜结合明胶酶，其促进肿瘤生长和进展并在癌症相关成纤维细胞中过表达。由于fap在正常器官中低表达，所以它代表开发靶向smdc和smrc的理想靶标。
5、wo2019154886和wo2019154859描述了杂环化合物作为成纤维细胞激活蛋白-α抑制剂，用于治疗不同癌症类型。wo2019118932描述了取代的含n环状化合物作为成纤维细胞激活蛋白α抑制剂，用于治疗不同的病理状况。wo2019083990描述了成像和放射治疗靶向成纤维细胞激活蛋白-α(fap-α)化合物作为fap-α抑制剂，用于成像与fap-α相关的疾病和治疗增殖性疾病，并指出其中描述的4-异喹啉酰基和8-喹啉酰基衍生物的特征在于极低的fap亲和力。wo2013107820描述了用于治疗增殖性病症(例如癌症)和由组织重塑或慢性炎症(例如骨关节炎)指示的疾病的取代的吡咯烷衍生物。wo2005087235描述了吡咯烷衍生物作为二肽基肽酶iv抑制剂用于治疗ii型糖尿病。wo2018111989描述了包含成纤维细胞激活蛋白(fap)抑制剂、二价接头和例如近红外(nir)染料的缀合物，可用于去除癌症相关的成纤维细胞、体外细胞群成像和治疗癌症。
6、tsutsumi等人(药物化学杂志(j med chem)1994)描述了一系列α-酮杂环化合物的制备和体外脯氨酰内肽酶(pep)抑制活性。hu等人(生物有机化学与医药化学通讯(bioorg med chem lett)2005)描述了各种n-烷基gly-boro-pro衍生物对fap和其他两种二肽基肽酶的结构-活性关系。edosada等人(生物化学杂志(j biol chem)2006)描述了fap的二肽底物特异性和ac-gly-boropro fap选择性抑制剂的开发。gilmore等人(生物化学与生物物理学研究通讯(biochem biophys res commun)2006)描述了一系列二肽脯氨酸二苯基膦酸盐对dpp-iv和fap的设计、合成和动力学测试。tran等人(生物有机化学与医药化学通讯(bioorg med chem lett)2007)描述了各种n-酰基-gly-、n-酰基-sar-和n-blocked-boropro衍生物对抗fap的构效关系。tsai等人(药物化学杂志(j med chem)2010)描述了构效关系研究，这些研究获得许多对dpp-iv、dpp-ii、dpp8和dpp9具有出色的选择性的fap抑制剂。ryabtsova等人(生物有机化学与医药化学通讯(bioorg med chem lett)2012)描述了一系列n-酰化甘氨酰-(2-氰基)吡咯烷的fap抑制特性的合成和评价。poplawski等人(药物化学杂志(j med chem)2013)描述了n-(吡啶-4-羰基)-d-ala-boropro作为有效的选择性fap抑制剂。jansen等人(美国化学会药物化学通讯(acs med chem lett)2013)描述了基于n-(4-喹啉酰基)-gly-(2-氰基吡咯烷)支架的fap抑制剂。jansen等人(医学化学通讯(med chem commun)2014)基于利格列汀支架的fap抑制剂的构效关系。jansen等人(医学化学通讯(med chem commun))描述了具有低微摩尔效力的基于黄嘌呤的fap抑制剂。jansen等人(药物化学杂志(j med chem)2014)描述了基于n-4-喹啉酰基-gly-(2s)-cyanopro支架的fap抑制剂的构效关系。jackson等人(肿瘤形成(neoplasia)2015)描述了fap假肽抑制剂的开发。meletta等人(分子(molecules)2015)描述了使用基于硼酸的fap抑制剂作为动脉粥样硬化斑块的非侵入性成像示踪剂。等人(药物化学杂志(j med chem)2017)描述了用于靶向应用的含有fap特异性抑制剂的聚合物缀合物的制备。loktev等人(核医学杂志(j nucl med)2018)描述了基于fap特异性酶抑制剂的碘化和dota偶联放射性示踪剂的开发。lindner等人(核医学杂志(j nucl med)2018)描述了fap抑制剂用作治疗诊断示踪剂的修饰和优化。giesel等人(核医学杂志(j nucl med)2019)描述了作为fap抑制剂的基于喹啉的pet示踪剂的临床成像性能。
7、本发明待解决的问题
8、本发明的目的在于提供适用于靶向应用的改进的成纤维细胞激活蛋白(fap)结合物(配体)。该结合物应适合于抑制fap和/或将有效载荷(例如治疗剂或诊断剂)靶向递送至以fap过表达为特征的受疾病或病症折磨或有患该疾病或病症风险的部位。优选地，结合物应该与fap形成稳定的复合物，表现出增加的亲和力、增加的抑制活性、从复合物中解离的速度较慢和/或在疾病部位的停留时间延长。
技术实现思路
1、本发明人已发现适用于靶向应用的成纤维细胞激活蛋白(fap)的新型有机配体。根据本发明的化合物(也称为配体或结合物)包含具有以下结构的小结合部分a：
2、
3、根据本发明的化合物可以由以下通式i表示，
4、
5、其单独的非对映异构体、其水合物、其溶剂化物、其晶型、其单独的互变异构体或其药学上可接受的盐，其中a是结合部分；b是共价键或包含共价附接部分a和c的原子链的部分；并且c是有效载荷部分。
6、本发明进一步提供了一种药物组合物，其包含所述化合物和药学上可接受的赋形剂。
7、本发明进一步提供了所述化合物或药物组合物用于通过手术或疗法治疗人体或动物体的方法或对人体或动物体实施的诊断方法；以及通过手术或疗法治疗人体或动物体的方法或对人体或动物体实施的诊断方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗或诊断有效量的所述化合物或药物组合物。
8、本发明进一步提供了所述化合物或药物组合物用于治疗或预防患有或具有患疾病或病症风险的受试者的方法；以及用于治疗或预防疾病或病症的方法，该方法包括向患有或具有患所述疾病或病症风险的受试者施用治疗或诊断有效量的所述化合物或药物组合物。
9、本发明进一步提供了所述化合物或药物组合物用于对患有或具有患疾病或病症风险的受试者实施的引导手术的方法；以及用于引导手术的方法，该方法包括向患有或具有患疾病或病症风险的受试者施用治疗或诊断有效量的所述化合物或药物组合物。
10、本发明进一步提供了所述化合物或药物组合物用于诊断疾病或病症的方法，该方法对人体或动物体实施并且涉及核医学成像技术，例如正电子发射断层扫描(pet)；以及用于诊断疾病或病症的方法，该方法对人体或动物体实施并且涉及核医学成像技术，例如正电子发射断层扫描(pet)，并且包括向有需要的受试者施用治疗或诊断有效量的所述化合物或药物组合物。
11、本发明进一步提供了所述化合物或药物组合物用于将治疗剂或诊断剂靶向递送至患有或具有患疾病或病症风险的受试者的方法；以及用于将治疗或诊断有效量的所述化合物或药物组合物靶向递送至患有或具有患疾病或病症风险的受试者的方法。
12、优选地，上述疾病或病症以fap的过表达为特征并且独立地选自癌症、炎症、动脉粥样硬化、纤维化、组织重塑和瘢痕疙瘩病症，优选地其中癌症选自由以下组成的组：乳腺癌、胰腺癌、小肠癌、结肠癌、耐多药结肠癌、直肠癌、结直肠癌、转移性结直肠癌、肺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、卵巢癌、肝细胞癌、食道癌、下咽癌、鼻咽癌、喉癌、骨髓瘤细胞、膀胱癌、胆管癌、肾透明细胞癌、神经内分泌肿瘤、致癌性骨软化症、肉瘤、cup(原发灶不明癌)、胸腺癌、硬纤维瘤、胶质瘤、星形细胞瘤、宫颈癌、皮肤癌、肾癌和前列腺癌。更优选地，疾病或病症选自黑色素瘤和肾细胞癌。
1.一种化合物、其单独的非对映异构体、其水合物、其溶剂化物、其晶型、其单独的互变异构体或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由下式i表示：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
3.根据权利要求1所述的化合物，其中b具有以下结构：
4.根据权利要求1所述的化合物，其具有由下式中的一个表示的结构：
5.根据权利要求1所述的化合物，其中b由式iv或式v表示：
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中：
7.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-6中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
8.根据权利要求1-6中任一项的化合物或根据权利要求7的药物组合物在制备下述应用的药物中的用途：
9.一种化合物、其单独的非对映异构体、其水合物、其溶剂化物、其晶型、其单独的互变异构体或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由下式vi表示：
10.根据权利要求9所述的化合物，其中l在反应时能够形成酰胺、酯、氨基甲酸酯、腙、噻唑烷，亚甲基烷氧基氨基甲酸酯、二硫化物、亚烷基、环亚烷基、芳基亚烷基、杂芳基亚烷基、杂亚烷基、杂环亚烷基、亚烯基、环亚烯基、芳基亚烯基、杂芳基亚烯基、杂亚烯基、杂环亚烷基、亚炔基、杂亚炔基、亚芳基、杂亚芳基、氨基酰基、氧化烯、氨基亚烷基、二酸酯、二烷基硅氧烷、酰胺、硫代酰胺、硫醚、硫酯、酯、氨基甲酸酯、腙、噻唑烷、亚甲基烷氧基氨基甲酸酯、二硫化物、亚乙烯基、亚胺、酰亚胺酰胺、磷酰胺、糖类、磷酸酯、磷酰胺、氨基甲酸酯、二肽、三肽或四肽连接基团，
11.一种制备如权利要求1至6中任一项要求保护的化合物的方法，所述方法包括将根据权利要求9或10中任一项的化合物与包含如权利要求1至6中任一项要求保护的式i化合物所定义的部分c的缀合配偶体缀合的步骤，其中优选：
