本发明总体上涉及用于治疗丝状病毒科(filoviridae)病毒感染的方法和化合物，特别是用于治疗埃博拉病毒、马尔堡病毒和弯曲病毒的方法和核苷。
背景技术：
1、丝状病毒(例如埃博拉病毒(ebov)和马尔堡病毒(marv))是最致命和最具破坏性的病毒之一。它们在人类和非人灵长类动物(例如猴、大猩猩和黑猩猩)中引起严重的、通常是致命的病毒性出血热。由于可以作为气溶胶传播和武器化，因此丝状病毒作为可能的生化武器而受到特别的关注。
2、丝状病毒感染的潜伏期为2至21天。疾病的开始是突发的，其特征在于高烧、头痛、关节和肌肉酸痛、喉咙痛、疲劳、腹泻、呕吐和胃痛。一些患者可能会看到皮疹、红眼、打嗝和内外出血。在感染病毒的一周内，大多数患者经历胸痛和多器官衰竭，进入休克并死亡。有些患者在死亡前也会出现盲症和大量出血。
3、丝状病毒科是一种rna病毒家族。已鉴定了两个丝状病毒科家族成员：ebov和marv。已鉴定两个关键的致病型丝状病毒家族：埃博拉病毒和marv。存在一个确定的marv变种和五个已鉴定的埃博拉病毒的种：扎伊尔(即埃博拉病毒，ebov)、苏丹、塔伊森林、邦地布优和雷斯顿。丝状病毒科的确切来源，位置和自然栖息地是未知的。然而，根据现有的证据和类似病毒的性质，推测丝状病毒科是人畜共患(即动物传播)的，通常保持在非洲大陆本土的动物宿主中。
4、30多年来，埃博拉病毒与在中非洲地区出现的定期爆发的导致感染患者严重疾病的出血热关联起来。爆发时的死亡率从埃博拉病毒苏丹种(sebov)的50％至高达埃博拉病毒扎伊尔种(ebov，zebov)的90％不等(sanchez et al.,filoviridae:marburg and ebolaviruses,in fields virology(eds.knipe,d.m.&howley,p.m.)1409-1448(lippincottwilliams&wilkins,philadelphia))。2007年晚些时候由明显新的埃博拉病毒物种在乌干达引起的疫情导致约25％的死亡率(towner et al.,plos pathog.,4:e1000212(2008))。zebov也在非洲同一地区成批杀死了野生大猩猩(walsh et al.,nature,422:611-614(2003))。
5、丝状病毒、包括埃博拉病毒(即ebov)感染的预防和治疗遇到了许多挑战。事实上，目前还没有用于预防或控制ebov感染的疫苗或暴露后治疗形式。患者转而接受支持性疗法，即电解质和液体平衡，氧气、血压维持和对任何二次感染的治疗。
6、考虑到治疗丝状病毒感染的新疗法的重要性，需要新的有效的制备核糖核苷、核糖核苷的磷酸盐和前药。
技术实现思路
1、在一些实施方案中，本发明提供了一种制备式v化合物的方法：
2、
3、制备式v化合物的方法包括在适于制备式v化合物的条件下形成含有偶联剂、卤代硅烷、式vi化合物和式vii化合物的反应混合物：
4、
5、其中各pg独立地为羟基保护基，或者在相邻碳原子上的两个pg基团可以一起形成-c(r19)2-基团，r10为h或甲硅烷基，并且r19为h、c1-c8烷基、苯基或取代的苯基。
6、在一些实施方案中，本发明提供了制备式v-a或式v-b化合物的方法：
7、
8、制备式v-a或式v-b化合物的方法包括在适于制备式v-a或式v-b化合物的条件下形成含有去质子化试剂、甲硅烷基化试剂、偶联剂、添加剂、式vi-a化合物和式vii化合物的反应混合物：
9、
10、
11、其中各rb独立地为羟基保护基，或者相邻碳原子上的两个rb基团可以一起形成–c(r19)2-基团，r10为h或甲硅烷基，并且r19为h、c1-c8烷基、苯基或取代的苯基。
12、在一些实施方案中，本发明提供了制备式xi化合物的方法：
13、
14、其中rc为h或羟基保护基，或者在相邻碳原子上的两个rc可以一起形成-c(r19)2-基团，并且r19为h或c1-c8烷基。
15、在一些实施方案中，本发明提供了制备式xi-a化合物的方法：
16、
17、其中该方法包括在适合于制备式xi化合物的条件下，形成含有氰化试剂、路易斯酸、布朗斯台德酸、溶剂和式v-a或v-b化合物的反应混合物：
18、
19、
20、其中rb独立地为羟基保护基，或者相邻碳原子上的两个rb基团一起形成
21、–c(r19)2-基团，r10为h或甲硅烷基，并且r19为h、c1-c8烷基、苯基或取代的苯基。
22、在一些实施方案中，本发明提供了制备式xi-b化合物的方法：
23、
24、其中该方法包括在适合制备式xi-b化合物的条件下形成含有路易斯酸、碱、溶剂、过滤试剂、以及式xi-a化合物的反应混合物：
25、
26、在一些实施方案中，本发明提供了制备式xi-c化合物的方法：
27、
28、其中该方法包括在适于制备式xi-c化合物的条件下形成含有溶剂、反应剂和式xi-b化合物的反应混合物：
29、
30、在一些实施方案中，本发明提供了制备式viii化合物的方法：
31、
32、其中该方法包括在适于形成式viii化合物的条件下形成含有偶联剂、非亲核性碱、式ix化合物和式x化合物的反应混合物：
33、
34、其中各ra为h或pg，各pg基团为羟基保护基，或者两个pg基团一起形成-c(r19)2-，re1和re2各自独立地为h、c1-c6烷基或苄基，rf为h、c1-c8烷基、苄基、c3-c6环烷基或–ch2-c3-c6环烷基，r19为h、c1-c8烷基、苯基或取代的苯基，以及lg为离去基团。
35、在一些实施方案中，本发明提供了制备式viii化合物的方法：
36、
37、其中该方法包括在适于形成式viii化合物的条件下形成含有偶联剂、非亲核性碱、式ix-a化合物和式x化合物的反应混合物：
38、
39、其中ra独立地为h或羟基保护基，或者相邻碳原子上的两个ra可以一起形成-c(r19)2-基团，r35独立地为h或羟基保护基，或者相邻碳原子上的两个r35可以一起形成-c(r19)2-基团，r19为h或c1-c8烷基，re1和re2各自独立地为h、c1-c6烷基或苄基，rf为h、c1-c8烷基、苄基、c3-c6环烷基、或–ch2-c3-c6环烷基，r19为h、c1-c8烷基、苯基或取代的苯基，并且lg为离去基团。
40、在一个实施方案中，提供了一种通过对(2s)-2-(((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸2-乙基丁基酯(式x-a)进行结晶诱导的动态解析以提供(式x-b)的方法：
41、
1.一种制备式v化合物的方法：
2.权利要求1的方法，其中
3.权利要求1的方法,其中
4.权利要求1的方法，用于制备式v化合物：
5.制备式v-a或式v-b化合物的方法：
6.权利要求5的方法，其中所述去质子化试剂为锂偶联剂或镁偶联剂；所述甲硅烷基化试剂为氯硅烷；所述偶联剂为镁基偶联剂；以及添加剂为lacl3-2licl、ycl3、cecl3、ndcl3或lacl3。
7.权利要求5的方法，其中
8.权利要求5的制备式v-a或式v-b化合物的方法，
9.权利要求5的方法，用于制备式v-a化合物
10.制备式xi-a化合物的方法，
11.权利要求10的方法，其中
12.权利要求10的制备式xi-a化合物的方法：
13.制备式xi-a2化合物的方法，
14.权利要求13的方法，其中
15.权利要求13的的方法，用于制备式xi-a2化合物：
16.制备式xi-b化合物的方法：
17.权利要求16的方法，其中
18.权利要求16的制备式xi-b化合物的方法：
19.制备式xi-c化合物的方法，
20.权利要求19的方法，其中
21.权利要求19的制备式xi-c化合物的方法：
22.制备式viii化合物的方法：
23.权利要求22的方法，其中
24.权利要求22的方法，其中
25.权利要求22的方法，其中式viii化合物为
26.权利要求22的方法，其中式viii化合物为：
27.权利要求22的方法，其中式viii化合物为：
28.权利要求22的方法，其中所述方法包括：在适于形成式viii化合物的条件下，
29.权利要求22的方法，还包括：
30.制备式viii化合物的方法：
31.权利要求30的方法，其中
32.权利要求30的方法，其中
33.权利要求30的方法，其中式viii化合物为
34.权利要求30的方法，其中式viii化合物为
35.权利要求30的方法，其中式viii化合物为：
36.权利要求30的方法，其中式viii化合物为：
37.权利要求30的方法，其中该方法包括：
38.权利要求30的方法，其中所述方法包括：
39.权利要求30的方法，还包括：
40.制备式x-b化合物的方法：
41.权利要求40的方法，其中
42.下式的化合物：
