本发明属于医药化工领域，尤其涉及一种芬布芬杂质ii的制备方法。
背景技术：
1、芬布芬(fenbufen)化学名为 3-(4-联苯基羰基)丙酸，白色或类白色针状结晶，是一种长效非甾体抗炎镇痛药。其作用机理是抑制前列腺素合成，用于类风湿 性关节炎、骨关节炎、关节强直性脊椎炎和痛风等症。
2、芬布芬杂质 ii(式ii)，化学名为 4,4'-([1,1'-联苯]-4,4'-基)双(4-氧代丁酸)，是芬布芬制备合成过程中难以避免的双酰基化副产物，也是中国药典(cp) 中规定的杂质(含量<0.5%)，对该杂质的制备和研究对芬布芬原料药和制剂工艺研究及质量控制有着非常重要的意义。
3、芬布芬和杂质ii的结构式如下：
4、。
5、芬布芬的主流合成工艺是以三氯化铝做催化剂，利用联苯与丁二酸酐经 f-c酰基化反应制备得到芬布芬原料药，反应过程中不可避免的会产生少量双酰基化杂质ii。当前杂质ii的获取方案大多是对芬布芬制备过程中的微量副产物进行纯化分离，耗时耗力且效率低下。目前尚未检索到杂质ii的有效制备方案。由此可见，现在亟需设计高效的、经济的、专一化的合成芬布芬杂质ii的方法，进而满足芬布芬杂质的工艺研究。
技术实现思路
1、针对现有技术不足，本发明的目的在于提供一种芬布芬杂质ii的制备方法，旨在解决现有技术中芬布芬杂质ii纯度低、副产物较多，分离耗时耗力的问题。
2、本发明的目的通过以下技术方案实现：
3、一种芬布芬杂质ii的制备方法，包括如下步骤：
4、（1）将1，2-二氯乙烷和三氯化铝搅拌混合均匀后，再在30℃以下加入联苯与丁二酰氯组成的混合物，于40~60℃下进行保温反应，反应完毕后得到反应液；
5、（2）将反应液加入到盐酸溶液中，加热蒸馏至95~100℃后过滤，过滤得到的滤饼用水打浆洗涤后，减压干燥，即制备得到芬布芬杂质ii。
6、优选的，步骤（1）中，联苯与 1，2-二氯乙烷的质量比为1:10~30。
7、优选的，步骤（1）中，联苯、丁二酰氯和三氯化铝的物质的量比为1：2~3：2~3，更优选的为1：2.5：2.5。
8、优选的，步骤（1）中，保温反应的时间为5~8h。
9、优选的，步骤（1）中，保温反应的温度为50℃，保温反应的时间为6h。
10、优选的，步骤（1）中，联苯与丁二酰氯组成的混合物按照如下方法配制得到：先称量丁二酰氯，置于 20~25℃下缓慢熔化，再称取联苯加入其中，搅拌均匀备用。此处使用的丁二酰氯熔点仅有17℃，将其完全熔化后，再与联苯混合，既做到了投料前物料混合均匀，也方便了投料。
11、优选的，步骤（2）中，盐酸溶液的浓度为8~15%，更优选的为10%。盐酸溶液使用前降温至30℃以下。
12、优选的，步骤（2）中，盐酸溶液与步骤（1）中，联苯的质量比为20~30：1。
13、优选的，步骤（2）中，滤饼用水打浆洗涤的方式为：采用70℃的水打浆洗涤滤饼2~3次。
14、优选的，步骤（2）中，减压干燥的温度为70℃，减压干燥的时间为8h。
15、优选的，步骤（2）中，减压干燥后还包括提纯处理，提纯处理的步骤为：先采用硅胶柱进行柱层析，在减压浓缩后干燥，柱层析的流动相为体积比为1：3的乙酸乙酯和石油醚组成的混合物。提纯处理后得到的芬布芬杂质的纯度更高，能作为杂质对照品使用。
16、本发明的发明构思为：在本发明中，主原料为联苯和丁二酰氯，联苯作为亲核试剂，丁二酰氯作为亲电试剂，三氯化铝作为催化剂，1，2-二氯乙烷作为反应溶剂，发生了f-c酰基化反应。本发明所涉及的化学反应式如下：
17、。
18、与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
19、本发明原料廉价易得、操作简单、制备周期短、产率高；制备得到的芬布芬杂质ii纯度较高，符合杂质对照品的要求，可作为芬布芬杂质ii标准品，用于芬布芬杂质ii的定性、定量研究和检测，对芬布芬原料药及其相关制剂的质量控制具有极大意义，弥补了现有技术的不足，设计合理，操作方便。
1.一种芬布芬杂质ii的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2. 根据权利要求1所述芬布芬杂质ii的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述联苯与1，2-二氯乙烷的质量比为1:10~30；
3.根据权利要求2所述芬布芬杂质ii的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述联苯、丁二酰氯和三氯化铝的物质的量比为1：2.5：2.5。
4.根据权利要求1所述芬布芬杂质ii的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述保温反应的时间为5~8h。
5.根据权利要求4所述芬布芬杂质ii的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述保温反应的温度为50℃，保温反应的时间为6h。
6.根据权利要求1所述芬布芬杂质ii的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述盐酸溶液的浓度为8~15%。
7.根据权利要求1所述芬布芬杂质ii的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述盐酸溶液与步骤（1）所述联苯的质量比为20~30：1。
8.根据权利要求1所述芬布芬杂质ii的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述滤饼用水打浆洗涤的方式为：采用70℃的水打浆洗涤滤饼2~3次。
9.根据权利要求1所述芬布芬杂质ii的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述减压干燥的温度为70℃，减压干燥的时间为8h。
10.根据权利要求1所述芬布芬杂质ii的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述减压干燥后还包括提纯处理，所述提纯处理的步骤为：先采用硅胶柱进行柱层析，在减压浓缩后干燥，所述柱层析的流动相为体积比1：3的乙酸乙酯和石油醚组成的混合物。
